医疗药品管控中药注射液提取生产工艺验证.docx

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医疗药品管控中药注射液提取生产工艺验证

（医疗药品管理）中药注射液提取生产工艺验证

***********中药注射液提取生产工艺

验证方案及方案

文件编号：

文件类别：

验证

************药业XX公司

验证立项申请表……………………………………………………………………

验证方案批准………………………………………………………………………

验证小组人员名单…………………………………………………………………

1.目的………………………………………………………………………………

2.职责……………………………………………………………………………

3.适用范围………………………………………………………………………

4.验证背景………………………………………………………………………

5.验证所需文件…………………………………………………………………

6.工艺风险分析…………………………………………………………………

7.验证程序…………………………………………………………………………

7.1***********中药注射液提取处方………………………………………

7.2工艺流程……………………………………………………………………

7.3生产操作……………………………………………………………………

8.工艺过程风险评估…………………………………………………………

9.工艺验证过程…………………………………………………………………

9.1提取效果的确认……………………………………………………………

9.265%含醇量冷沉时间的确认………………………………………………

9.375%含醇量冷沉时间的确认……………………………………………

9.4收膏质量和数量的确认…………………………………………………

10.再验证周期…………………………………………………………………

11.验证中偏差/变更处理………………………………………………………

12.培训……………………………………………………………………………

***********药业XX公司

验证立项申请表

验证立项题目

***********中药注射液

提取工艺验证

立项编号

06VP12001-0

验证原因

工艺首次验证

验证形式

验证

立项部门

生产部

申请日期

2012年05月02日

验证对象

***********中药注射液提取工艺规程

验证目的

及验证内容

通过***********中药注射液提取生产工艺的验证，确立生产工艺规程；证明该工艺规程的稳定性和各项工艺参数的可行性，证明现行的工艺的可控性、重现性，确保生产出符合预定用途和注册要求的产品。

主管部门

审核意见

同意对***********中药注射液提取工艺进行验证。

签字：

年月日

验证方案

的编制及

实施要求

验证方案编制通过工艺关键性分析，识别出验证过程中需要注意的高风险区域。

经科学，合理、切实可行的编制，实施必须按照方案进行。

验证负

责人批准

经审核同意对***********中药注射液提取工艺进行验证。

签字：

年月日

验证方案批准

方案起草

签名

日期

生产部

方案审核

签名

日期

质量部

方案批准

签名

日期

验证领导小组负责人

验证小组人员名单

组长

姓名

职务/职称

签字人

签字日期

副组长

姓名

职务/职称

签字人

签字日期

成员

姓名

职务/职称

签字人

签字日期

***********中药注射液提取工艺验证方案

1.目的：

通过***********中药注射液提取生产工艺的验证，确立生产工艺规程，证明该工艺规程的稳定性和各项工艺参数的可行性，证明现行工艺的可控性、重现性，确保生产出符合预定用途和注册要求的产品。

2.职责：

生产部负责验证方案的起草，验证工作小组、生产部、质量部、设备部负责验证方案的执行，验证领导小组和质量部负责验证结果的评估。

车间操作人员负责按照工艺验证方案的要求执行验证，验证中观察到的实际工艺参数和变量记录于批记录中。

QC负责完成验证中规定的检验项，同时将检验过程和结果记录于相应的检验记录和工艺验证方案的记录表中。

QA负责验证现场执行的监控。

3.适用范围：

适用于***********中药注射液提取生产工艺的验证。

4.验证背景：

4.1厂房设施、空调净化系统、纯化水、压缩空气、设备等系统、检验仪器的验证、计量器具的校验已完成了全面的验证，操作人员已得到培训，且培训考核合格。

4.2本次工艺验证采用和设备性能确认同步验证方法；

4.3利用风险评估工具失效模式和影响分析，采用前瞻方式，对***********中药注射液工艺过程中的质量风险进行评估。

根据评估出的风险大小，决定是否进行验证，通过验证证明，风险是否达到可接受水平。

5.验证所需文件：

序号

文件名称

存放地点

是否有效

备注

01

***********中药注射液提取工艺规程

生产部

是□否□

02

生产管理文件

生产部

是□否□

03

提取车间岗位作业指导书

生产部

是□否□

04

验证管理文件

生产部

是□否□

05

质量标准

生产部

是□否□

06

提取车间设备标准操作、维护保养、清洁作业指导书

生产部

是□否□

6.工艺风险分析：

质量风险发生地

风险识别

验证活动

风险分析

S

P

D

起始RPN

风险水平

风险控制/降低的措施

可接受水平

可能的后果

评估可能性的程度

前处理

拣选

无

杂质未拣净检查不合格。

可能性较小

1

2

1

2

低

严格执行工艺规程、QA现场监控

可接受

清洗

无

清洗不彻底

可能性较小

1

1

1

1

低

加大水量、适量投料

可接受

切制

无

片形不规整

可能性较小

1

2

1

2

低

调整刀距

烘干

无

水分超出标准限度

可能性较小

1

2

1

2

低

严格执行工艺规程、QA现场监控

可接受

称量配料

计量器具未校正

无

计量不准确

可能性较小

2

1

1

2

低

加强独立复核工作

可接受

无人复核

无

称量容易出错

可能性较小

2

1

1

2

低

加强人员培训

实行双人独立复核

可接受

提取、

浓缩

加水量、温度、

时间

提取效果确认

影响有效成分的提取

可能性较大

3

2

2

12

中

严格执行工艺规程各参数

加强QA现场监控

可接受

真空度

无

影响浓缩时间

可能性较小

1

2

1

2

低

严格执行工艺规程加强QA现场监控

可接受

蒸汽压力

无

影响浓缩时间

可能性较小

1

2

1

2

低

严格执行工艺规程加强QA现场监控

可接受

6.1注射剂提取工艺过程质量风险评估汇总表

质量风险发生地

风险识别

验证活动

风险分析

S

P

D

起始RPN

风险水平

风险控制/降低的措施

可接受水平

可能的后果

评估可能性的程度

65%醇沉

乙醇浓度、用量、

静置时间、温度

醇沉效果的确认

影响药液澄明度

可能性较大

3

2

2

12

中

严格执行醇沉工艺

可接受

搅拌速度

无

影响沉淀效果

可能性较小

2

1

2

4

低

加强设备巡查

可接受

收醇、减压浓缩

蒸汽压力

无

影响收醇量

可能性较小

2

1

2

4

低

严格控制工艺参数

可接受

真空度

无

影响浓缩时间

可能性较小

1

1

2

2

低

严格控制工艺参数

可接受

75%醇沉

乙醇浓度、用量、

静置时间、温度

醇沉效果的确认

影响药液澄明度

可能性较大

3

2

2

12

中

严格执行醇沉工艺

可接受

收醇、

收膏

蒸汽压力

无

影响收醇量

可能性较小

1

1

2

2

低

严格控制工艺参数

可接受

出膏环境

微生物

数量、质量

浸膏的质量和数量的确认

影响药品质量

可能性较大

3

2

2

12

中

加强洁净区的管理

加强生产过程控制

可接受

7.验证程序

7.1***********中药注射液提取处方：

批量：

相当于制剂40万支

品名

物料代码

质量标准

每批用量

当归

00-008-1

中国药典（2010）壹部

40.0kg

槲寄生

01-001-1

中国药典（2010）壹部

40.0kg

7.2工艺流程：

水提

水提

65%

75%

7.3生产操作：

7.3.1提取浓缩：

于QA监控下，将药材净料加入多能提取罐中，分别加10倍量、8倍量纯化水，提取2次，每次开启蒸汽加热，沸腾后计时提取,第壹次1.5小时，第二次1小时。

整个过程保持微沸状态，将提取液经滤过放入浓缩器中，将俩次提取液合且浓缩；打开浓缩器的循环冷却水，开启真空泵，开启蒸汽，减压浓缩。

使真空控制于0.06MPa，蒸汽压力于0.1MPa以内，温度于80℃左右，将药液浓缩至相对密度1.08～1.12（80。

C测）,放料、称重。

7.3.2醇沉：

开启气动隔膜泵，将料液打入已通乙二醇冷却剂的醇沉罐内，于搅拌状态下加入85℅的乙醇，使含醇量为65℅，冷沉48小时；真空抽料过滤，将滤液抽入单效浓缩器。

7.3.3收醇、浓缩：

将滤液抽入单效浓缩器，开启蒸发器冷却水系统，打开蒸汽加热阀，控制蒸汽压力于0.09MPa以内，回收乙醇至尽。

开启真空系统，且继续浓缩至相对密度1.10±0.02（80。

C测）；

7.3.4二次醇沉：

浓缩液打入已开启乙二醇冷却剂的醇沉罐中，于搅拌状态下加入95℅的乙醇，使含醇量为75℅，冷沉48小时；真空抽料过滤，将滤液抽入单效浓缩器；

7.3.5收醇：

将醇液抽入单效浓缩器，开启蒸发器冷却水系统，打开蒸汽加热阀，控制蒸汽压力于0.09MPa以内，回收乙醇至尽。

7.3.6三次醇沉：

浓缩液打入已开启乙二醇冷却剂的醇沉罐中，于搅拌状态下加入95℅的乙醇，使含醇量为80℅，冷沉48小时；真空抽料过滤，将滤液抽入单效浓缩器；

7.3.7收醇：

将醇液抽入单效浓缩器，开启蒸发器冷却水系统，打开蒸汽加热阀，控制蒸汽压力于0.09MPa以内，回收乙醇至尽。

7.3.8收膏：

开启真空系统，继续收膏至相对密度于1.06～1.08（80。

C测），料液用不锈钢快开式密封桶储存，称重，应于72±5kg范围内。

8.工艺过程风险评估：

9.工艺验证过程：

9.1提取效果的确认：

工艺步骤

主要设备

批记录对应步骤

提取浓缩

DNJ多能提取浓缩机组

提取浓缩工序

目的和关键参数

目的：

根据工艺确定的加水量、提取温度、提取时间、提取次数不发生变化，提取浓缩完毕后，检测其对药材的提取效果、药液质量的确认。

关键参数：

加水量8倍、6倍；提取时间1.5小时、1小时；提取次数2次

取样计划

取样时间：

提取完毕；浓缩完毕

取样位置：

药渣上、中、下部；浸膏

取样量：

药渣适量；浸膏100g

测试方法：

A.将净药材投入提取罐中，按照工艺规程要求分别加入8倍量、6倍量的纯化水提取俩次，时间分别为沸腾后1.5h、1.0h，抽尽提取液后，将药渣放出，分别从上、中、下各部取药渣适量目测；

B.用取样器，从桶中取100g浸膏，用高效液相色谱仪测定阿魏酸（C10H10O4）的含量，计算出总含量。

可接受标准

A.目测提取后的残渣应无干心，应软化或形状发生变化，纤维性明显；

B.每批***********中药注射液浸膏中阿魏酸（C10H10O4）的总含量不低于30000mg。

结果记录

监控事先确定的制造工艺参数及变量且将观察结果、建议和测试结果记录于验证方案中。

9.265%含醇量冷沉时间的确认：

工艺步骤

主要设备

批记录对应步骤

醇沉

2m3醇沉罐

醇沉工序

目的和关键参数

目的：

根据试验确定最佳冷沉时间，保证冷沉效果最佳，证明工艺中65%含醇量冷沉48小时的合理性和有效性。

关键参数

冷沉液温度4-8℃、含醇量65%

取样计划

取样时间：

冷沉24h、36h、40h、44h、48h

取样量：

每次30ml

测试方法

从不同的冷沉时间段取样，每次30ml，共取样6次；

A.目测观察沉淀效果。

B.将10ml的离心管恒重，分别取10ml样品，置于离心机，3000转离心5分钟，倾出上清液；再加入纯化水10ml，3000转离心5分钟，倾出水液，重复3次，105℃干燥至恒重，计算，即得。

每批按上法取样检测，共试验3个批次，共18个样品。

可接受标准

A.固液明显分层，俩相之间无悬浮物存于，醇液澄清。

B.含固量不得超过1.5mg/10ml。

结果记录

监控事先确定的制造工艺参数及变量且将观察结果、建议和测试结果记录于验证方案中。

9.375%含醇量冷沉时间的确认：

工艺步骤

主要设备

批记录对应步骤

醇沉

2M3醇沉罐

醇沉工序

目的和关键参数

目的：

根据试验确定最佳冷沉时间，保证冷沉效果最佳，证明工艺中75%含醇量冷沉48小时的合理性和有效性。

关键参数

冷沉液温度4-8℃、含醇量75%

取样计划

取样时间：

冷沉24h、36h、40h、44h、48h

取样量：

每次30ml

测试方法

从不同的冷沉时间段取样，每次30ml，共取样6次；

A.目测观察沉淀效果。

B.将10ml的离心管恒重，分别取10ml样品，置于离心机，3000转离心5分钟，倾出上清液；再加入纯化水10ml，3000转离心5分钟，倾出水液，重复3次，105℃干燥至恒重，计算，即得。

每批按上法取样检测，共试验3个批次，共18个样品。

可接受标准

A.固液明显分层，俩相之间无悬浮物存于，醇液澄清。

B.含固量不得超过1.0mg/10ml。

结果记录

监控事先确定的制造工艺参数及变量且将观察结果、建议和测试结果记录于验证方案中。

9.480%含醇量冷沉时间的确认：

工艺步骤

主要设备

批记录对应步骤

醇沉

2M3醇沉罐

醇沉工序

目的和关键参数

目的：

根据试验确定最佳冷沉时间，保证冷沉效果最佳，证明工艺中80%含醇量冷沉48小时的合理性和有效性。

关键参数

冷沉液温度4-8℃、含醇量80%

取样计划

取样时间：

冷沉24h、36h、40h、44h、48h

取样量：

每次30ml

测试方法

从不同的冷沉时间段取样，每次30ml，共取样6次；

A.目测观察沉淀效果。

B.将10ml的离心管恒重，分别取10ml样品，置于离心机，3000转离心5分钟，倾出上清液；再加入纯化水10ml，3000转离心5分钟，倾出水液，重复3次，105℃干燥至恒重，计算，即得。

每批按上法取样检测，共试验3个批次，共18个样品。

可接受标准

A.固液明显分层，俩相之间无悬浮物存于，醇液澄清。

B.含固量不得超过0.5mg/10ml。

结果记录

监控事先确定的制造工艺参数及变量且将观察结果、建议和测试结果记录于验证方案中。

9.5提取、醇沉的收率、收膏质量和数量的确认：

工艺步骤

主要设备

批记录对应步骤

收膏

1500型单效浓缩器

收膏工序

目的和关键参数

目的：

确定提取、醇沉、收取膏液的数量于稳定的范围内，质量符合内控标准

关键参数：

相对密度应于1.06-1.08（80℃）

取样计划

取样时间：

洁净室收膏后

取样位置：

不锈钢快开式密封桶

取样量：

100g/批

测试方法：

A.称量提取浓缩收膏的数量，计算收率。

B.称量壹次醇沉收膏的数量，计算收率。

C.称量二次醇沉收膏的数量，计算收率。

D.称量三次醇沉收膏的数量，计算收率。

E.料液浓缩到最后阶段，用量筒量取浓缩液适量，用波镁计测定相对密度，80℃测定,达到公司制定的内控相对密度指标后，收膏，称重,计算总出膏率。

F.填写中间产品请验单，QA取样送化验室检测成分指标（按质量部制定的质量标准及检测方法进行）；之上方法每批取样壹次。

可接受标准

A.提取浓缩收率135-155%；壹次醇沉收率65%-75%；二次醇沉70%-82%；三次醇沉105%-120%。

B.相对密度应于1.06-1.08（80℃测定）之间，收膏量应于72±5kg之间。

C.阿魏酸：

每1g浸膏中含阿魏酸（C10H10O4），应不得低于0.1mg/g。

D.重金属：

应不得过百万分之十。

E.砷盐：

应不得过百万分之壹。

结果记录

监控事先确定的制造工艺参数及变量且将观察结果、建议和测试结果记录于验证方案中。

10.再验证周期：

10.1正常情况下3年。

10.2生产设备、工艺发生变化随时验证。

10.3主要原辅材料发生变更时随时验证。

11.验证中偏差/变更处理：

验证过程中如果出现偏差和变更，应立即通知质量部，启动偏差、变更程序，且对偏差和变更进行详细记录，分析偏差产生的根本原因、进行分析且提出纠正和预防措施。

所有偏差和变更得到有效处理后，且且已被质量部批准和关闭，验证方可进入下壹步骤。

原始的偏差处理单和变更处理单经过批准后必须附于最终的验证方案中。

12.培训：

验证草案起草人于验证方案批准后对本次验证关联人员进行培训，该培训记录连同于验证中完成的其他关联培训记录壹起附于最终的验证方案中。

***********中药注射液提取生产工艺

验证方案

文件编号：

06VP12001-0

文件类别：

验证

***********药业XX公司

验证证书………………………………………………………………………

验证方案批准…………………………………………………………………………

验证结论及评价方案…………………………………………………………………

1.目的…………………………………………………………………………………

2.验证所需文件………………………………………………………………………

3.范围…………………………………………………………………………………

4.结果总结……………………………………………………………………………

4.1提取效果的确认…………………………………………………………………

4.265%含醇量冷沉效果的确认…………………………………………………

4.375%含醇量冷沉效果的确认……………………………………………………

4.480%含醇量冷沉效果的确认……………………………………………………

45收膏数量和质量的确认…………………………………………………………

5.结论…………………………………………………………………………………

6.偏差和变更情况……………………………………………………………………

7.附件…………………………………………………………………………………

***********中药药业XX公司

验证证书

验证文件名称

***********中药注射液提取工艺的验证

验证文件编号

验证对象

***********中药注射液提取工艺规程

验证结论

合格

证书编号

验证文件

审核

验证

方案

已按规定程序立项、审批，验证项目及标准的制定科学、合理，验证方法切实可行。

实施

记录

记录内容真实、全面、完整，严格按验证方案要求进行，已按期完成。

验证

方案

总结内容简洁、全面、准确，评价客观合理，记录结果和结论相符。

该验证方案及方案已经审核，且归档保存。

通过生产工艺的验证，该工艺规程能够作为正式文件使用，该系统能够投入正常运行，特发此证。

本证书有效期为3年，到期应进行再验证，如有特殊情况应按要求进行再验证。

质量部/日期：

验证负责人/日期：

验证方案批准

方案起草

签名

日期

生产部

方案审核

签名

日期

质量部

方案批准

签名

日期

验证领导小组负责人

验证结论及评价方案

验证项目名称

***********中药注射液提取生产工艺验证

起止日期

质量风险评价方案

通过对***********中药注射液提取生产工艺过程的质量风险评估，对其存于的质量风险得到了提前预知，且对工艺过程的高风险点，进行了验证，通过验证数据的分析，证明了工艺过程的所有高风险点，经采取有效的控制措施，把质量风险降到了可接受水平。

通过验证，用数据证明了***********中药注射液的提取生产工艺，具有稳定性、可控性和重现性。

方案人：

年月日

验证结论

验证小组负责人：

年月日

验证小组

成员会签

备注

工艺验证方案内容：

1.目的：

***********中药注射液通过风险评估，确立了提取工艺验证点，经过验证，用书面证据来证明按工艺正确运行操作，每壹步均能达到可接受标准。

证明生产工艺的可行性、稳定性和质量可控性，确保用此工艺能生产出符合预定用途和注册要求的产品。

2.验证实施情况：

本验证小组按照已批准的验证方案****年****月****日至*****月****日对注射剂***********中药注射液生产工艺进行了验证。

2.验证所需文件：

序号

文件名称

存放地点

是否有效

备注

01

***********中药注射液提取工艺规程

生产部

是□否□

02

生产管理文件

生产部

是□否□

03

提取车间岗位作业指导书

生产部

是□否□

04

验证管理文件

生产部

是□否□

05

质量标准

生产部

是□否□

06

提取车间设备标准操作、维护保养、清洁作业指导书

生产部

是□否□

3.范围：

No

工艺步骤

简述

验证活动

1

前处理

按原药材处理方法整理、处理、称重。

无

2

称量配料

称量配料

无

3

提取浓缩

加入热回流提取机组提取罐中，加入8倍纯化水；开启蒸汽加热，沸腾后记时提取1.5h，整个过程控制蒸汽压力使提取罐保持微沸状态。

将提取液放入外循环浓缩器；于提取罐中加入6倍量纯化水，按上法提取1.0h，将提取液放入外循环浓缩器和第壹次提取液合且；关闭提取罐出料阀门，开启外循环蒸汽加热阀门，开启冷却循环水阀门，打开真空泵，控制真空于0.08Mpa左右，浓缩温度于80℃左右，待浓缩至相对密度为1.10时（80℃），

提取效果的确认

4

醇沉

开启气动隔膜泵，将料液打入已通乙二醇冷却剂的醇沉罐内，于搅拌状态下加入85℅的乙醇，使含醇量为65℅，冷沉48小时；

醇沉效果的确认

5

浓缩

真空抽料过滤，将滤液抽入单效浓缩器。

将滤液抽入单效浓缩器，开启蒸发器冷却水系统，打开蒸汽加热阀，控制蒸汽压力于0.09MPa左右，回收乙醇至尽，且继