细胞凋亡与免疫.docx
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细胞凋亡与免疫
生命科学系
生物科学2班
张彪
号0912********
细胞凋亡与免疫
细胞凋亡是细胞死亡的一种形式，但不同于细胞坏死。
细胞坏死是细胞对外部有害因子的无序反应，是一种被动性死亡；而细胞凋亡是程序化的，并受多种基因调控的，是一种主动性死亡。
人体免疫系统具有对自身抗原产生应答的能力，可以协助清除衰老细胞并维持内环境的稳定，但是当这种应答超过一定限度时，则会对自身组织和机体造成损伤，形成自身免疫病。
自身免疫病常常伴有自身反应性淋巴细胞和自身抗体的产生，其发病机制十分复杂，但是大量实验证明，自身免疫病与细胞凋亡密切相关。
细胞凋亡的概念
细胞凋亡又称程序性细胞死亡（PCD），指的是细胞将自身裂解为许多膜小泡的一种精确调节的细胞死亡过程。
细胞凋亡是不同于坏死的一个主动的自我破坏过程。
细胞凋亡是免疫应答和免疫调控的重要形式之一，免疫细胞的增殖与分化过程是与免疫细胞的正常死亡相统一的，免疫应答的效应过程也是与靶细胞的死亡相伴随的。
对免疫学来说，细胞凋亡有特殊的意义，免疫系统识别外来异物和自身组织的形成，必须依靠对自身起反应的淋巴细胞的删除，而这种删除主要是通过细胞凋亡来完成的。
淋巴细胞对靶细胞的杀伤过程部分也是通过靶细胞凋亡来实现的。
细胞凋亡如果出现紊乱，机体可能出现严重的病理状态，如肿瘤、白血病、自身免疫性疾病（类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等）、免疫缺陷等。
基本机制
多细胞动物体内的细胞具有一套相似的酶系统，激活后可以启动细胞凋亡。
线虫Caenorhabditiselegans是研究细胞死亡机制的一种很好的生物模型。
C.elegans的三种基因产物：
CED-3，CED-4和CED-9对凋亡而言是十分重要的，CED-3和CED-4促使凋亡，CED-9抑制凋亡。
CED-3是一种caspase,即一种半胱氨酸蛋白酶，它在天门冬氨酸存在的部位之后切断蛋白。
CED-3是一种酶原，通过自身切割而活化。
CED-4与CED-3结合并激活CED-3，CED-9与CED-4结合从而阻断CED-4激活CED-3。
通常，CED-9与CED-4和CED-3形成复合物是CED-3保持无活性状态。
当引起细胞凋亡的刺激发生时，CED-9会分解从而活化CED-3，继而导致细胞死亡。
脊椎动物已进化出一整套基因族，类似于C.elegans的死亡基因。
哺乳动物的caspase类似于CED-3。
Apaf-1是目前唯一已知的哺乳动物体内CED-4类似物。
哺乳动物Bcl-2基因族产物与CED-9有关，但包括两个蛋白亚群，一个亚群抑制凋亡，一个亚群促进凋亡。
死亡受体直接介导凋亡机制
从细胞生存环境发出的生存信号和内部感受器对细胞完整性的感知使细胞的凋亡机制随时处于戒备状态。
一旦细胞失去与外界的联系或内部发生难以修复的损伤则启动凋亡。
细胞同时受到加快分裂周期和减慢分裂周期的信号时，也会促发凋亡。
哺乳动物已经进化出一套机制使生物体能自主性的指导其个体细胞自我毁灭。
这类有益的凋亡对免疫系统尤为重要。
死亡受体——细胞表面传导由特定“死亡配体”引起的凋亡信号的受体——在这类凋亡中发挥了核心作用。
这些受体可以在与配体结合的数秒内激活死亡caspase，并在数小时内引起细胞凋亡。
细胞凋亡的信号传导途径
近年的工作表明，在不同的系统中，许多信号传导调节了细胞的死亡过程，他们包括:
细胞浆中的Ca2+浓度上升、cAMP累积、蛋白酶C的激活、酪氨酸蛋白激酶的活化和神经酰氨的产生。
这些充分说明，细胞凋亡是一个调节性很强的过程，象细胞的增殖和分化一样，它也是由激素和受体介导的。
Ca2+的调节或流人激活了细胞内的核酸内切酶，在胸腺和免疫细胞中引起细胞凋亡。
有实验表明Ca2+浓度的高低调节了细胞凋亡。
胞外或胞内Ca2+螯合剂、通道阻塞剂和钙调蛋白拮抗剂能够延迟或阻止细胞凋亡。
刺激腺苷酸环化酶或引起cAMP上升的试剂使胸腺细胞和淋巴细胞凋亡。
关于依赖cAMP的蛋白激酶和磷酸酶的影响还不很清楚，转录因子能够介导cAMP的效应；cAMP通过磷酸化抑制成纤维细胞的Ras通路。
生理活性因子能抑制细胞凋亡，都是通过酪氨酸蛋白激酶活性的受体来介导的。
和其它的一些信号分子一样，酪氨酸蛋白激酶活性调节凋亡过程也有两面性，B细胞的凋亡可以是由电离辐射刺激的PTK活性所引起。
T细胞表面抗原CD4或CD8所启动的T细胞受体介导的凋亡过程也是由同一机制所引起。
神经酰氨是一种新型的第二信使。
它激活胞质内的丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶（CAPP），CAPP参与了对凋亡的调节。
信号传导十分复杂，增殖、分化和凋亡是一个紧密连接的整体，有时是同一分子机制在起作用。
可以认为细胞凋亡是由不均衡的信号传导引起的。
与凋亡受阻相关的紊乱
与凋亡受阻相关的紊乱可导致包括肿瘤、自身免疫缺陷性疾病如系统性红斑狼疮，以及病毒感染性疾病如腺病毒的感染。
与细胞过量死亡相关的紊乱可导致病毒诱发的淋巴死亡如AIDS。
还可导致神经变性紊乱因而导致一些神经性疾病如肌萎缩性侧索硬化病以及一些由血细胞紊乱导致的疾病。
常见自身免疫病与细胞凋亡
自身免疫病一般分为系统性自身免疫病和器官特异性自身免疫病。
系统性自身免疫病常表现为B淋巴细胞刺激引起的自身抗体形成，并且自身免疫复合物引起全身性的损伤，如自身免疫淋巴增生综合症等；器官特异性自身免疫病则表现为T细胞对器官特定细胞的攻击并引起机体致病。
如胰岛素依赖性糖尿病、多发性硬化等。
在自身免疫病的发病机制中细胞凋亡起重要作用，当细胞凋亡的功能失衡，不管是过度旺盛还是不足，都会诱发自身免疫病。
细胞凋亡和免疫控制
细胞凋亡和免疫控制免疫系统中某些细胞程序性死亡的控制对防止身体进攻自己的组织是重要的，一项有关细胞死亡是如何被调节的新研究也许能帮助治疗自身免疫疾病。
这些由MinChen和同事做的研究对一个假设提出了挑战，该假设认为要防止自身免疫，必须被严格地调节血液、淋巴、或淋巴组织中的细胞死亡。
这些研究人员用小鼠演示，正确地调节一个中心免疫细胞--树突状细胞-也是维持免疫控制所必需的。
他们改变了小鼠的树突状细胞使其表达一个抑制细胞死亡的基因，导致这些细胞集结。
这使淋巴细胞变得比正常情况下更活跃，有可能导致自身免疫疾病。
这个结果是自身免疫的危险信号，自身免疫是身体的免疫系统攻击自己的组织。
所以树突状细胞程序性死亡的关键调节，以及淋巴细胞的调节，看来在防止自身免疫上起重要作用。
细胞凋亡与疾病治疗：
细胞的稳态平衡，是细胞生与死的总体平衡。
一旦失衡则造成细胞的堆积或丢失，细胞凋亡受阻或增加，都有可能导致疾病。
细胞死亡的调节的治疗前景：
既然这些疾病是由于凋亡失控的结果，要治疗这些疾病就必须把它们反调过来使之成为正常的状态，即反其道而行之。
对第一类疾病（与凋亡受阻相关），有如下治疗措施：
（1）诱发细胞凋亡的试剂：
化学治疗试剂，放射线。
（2）生长因子、细胞因子、视黄酸等。
（3）Bcl-2mRNA的反义寡核苷酸可以抑制Bcl-2的表达。
（4）小分子药物试剂参与蛋白—蛋白和蛋白—核酸的相互作用，从而调节Bcl-2基因的表达。
（5）自体免疫疾病可用与疾病有关的自体抗原来治疗。
对第二类疾病（与细胞过量死亡相关）可有如下治疗措施：
（1）增加Bcl-2的表达量。
（2）对局部贫血，可用调节钙代谢的试剂。
（3）调节刺激信号，抑制细胞表面与凋亡有关的效应器。
（4）半胱氨酸蛋白酶抑制剂的加入。
细胞凋亡是机体维持自身平衡稳定的重要生理调节功能，是由基因控制的程序化生理调节过程，它在胚胎发生、变态反应、器官退化、肿瘤发生、器官移植和自身免疫性疾病等具有重要作用。
细胞凋亡的过度旺盛，可导致机体组织损伤，而细胞凋亡的不足或缺陷则使得不能有效的清除自身反应性淋巴细胞，引起自身免疫。
而凋亡细胞表面往往可以表达自身抗原，若其不能被快速清除，则也可诱发自身免疫。
免疫活性T细胞和B细胞在发育和成熟阶段都要发生凋亡，只有免疫活性细胞发生凋亡保持相对平衡状态，才能正常发挥细胞免疫和体液免疫，否则引起疾病的发生。
细胞凋亡的研究的深入，不仅可以进一步阐明凋亡的作用机理，而且有望对免疫缺陷性疾病以及其它一些恶性疾病的治疗提供理想的途径，具有重要的理论和实践意义。
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