第五章 新药的临床研究与设计ch 2.docx

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第五章新药的临床研究与设计ch2

第五章新药的临床研究与设计

第一节新药临床研究的概念和意义

㈠新药的概念：

按《中华人民共和国药品管理法实施条例》规定：

新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。

已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的，按照新药申请管理。

㈡药物研究与开发的基本过程：

●药物的发现（drugdiscovery）

●药物的药学研究（pharmaceuticalstudy）

●药物的临床前研究（preclinicalstudy）

药理学评价（pharmacologicalevaluation）

毒理学评价（toxicologicalevaluation）

●药物的临床研究（clinicalstudy）：

Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期临床试验

㈢新药的临床研究：

是新药研发后期的临床药理学研究（新药临床药理评价），目的是评价新药用于人体的安全性和有效性。

包括新药临床试验和人体生物等效性试验。

申请新药注册，应当进行临床试验。

我国《药品注册管理办法》规定申请新药注册，应当进行临床试验。

㈣开展新药临床研究的前提条件：

⏹新药已经过系统药学研究；

⏹新药已经过严格的药理学及毒理学研究；

⏹获得SDA审批新药临床研究批件及合格药检报告

⏹合格的临床研究机构及合格的研究人员

⏹熟悉并遵循GCP（知情同意书、伦理委员会批件）

第二节新药临床试验与设计：

新药临床试验分为I、II、III、IV期，各类新药按我国《药品注册管理办法》的注册分类及申报资料要求进行临床试验。

如按化学药品注册分类及申报资料要求，

化学药品分为6类

①未在国内外上市销售的药品。

②改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。

③已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品。

④改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。

⑤改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。

⑥已有国家药品标准的原料药或者制剂。

规定：

1、属注册分类1和2的新药，应当进行临床试验。

（I、II、III、IV期）。

2、属注册分类3和4的新药，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。

3、属注册分类5的新药，临床试验按照下列原则进行：

（1）口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至24例；

（2）难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对；

（3）缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床试验，临床试验的病例数至少为100对；

（4）同一活性成份制成的小水针、粉针剂、大输液之间互相改变的药品注册申请，给药途径和方法、剂量等与原剂型药物一致的，可以免予进行临床试验。

4、对于注册分类6中的口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18至24例。

5、需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。

㈠Ⅰ期临床试验：

⒈内容：

⏹人体耐受性试验（tolerancetrial）

⏹人体药代动力学试验（pharmacokineticstrial）

⒉人体耐受性试验（tolerancetrial）技术规范：

⑴药物：

（化学药品）注册分类1和2的新药；（中药、天然药）注册分类1-3的新药及注册分类5-7中：

国内外均未上市，经提取，含毒性药味。

⑵研究背景和目的：

背景：

药学，药理学，毒理学，同类药有效性与安全性文献，SFDA的新药临床试验批件。

目的：

本质上属安全性试验，观察人体对新药的耐受程度（如不良反应的发生情况，剂量与不良反应的关系，实验室指标异常与剂量的关系），得到能够较好耐受的剂量范围，为Ⅱ期临床试验提供参考的剂量范围。

⑶内容：

单次耐受性试验，连续给药耐受性试验

⑷试验程序：

●研究方案设计，记录表编制，SOP（标准操作规程）制定

●伦理委员会审定临床研究方案和知情同意书

●研究人员培训，I期病房的准备

●体检初选自愿受试者，合格者入选

●合格入选的受试者签署知情同意书

●单次耐受性试验

●累积性耐受性试验

●数据录入与统计分析

●总结报告

⑸受试者的纳入标准、排除标准，终止试验标准，受试者退出标准及剔除标准。

纳入标准：

⏹健康志愿者（必要时为轻型患者）

⏹年龄在18～50岁，男女各半（男科和妇科用药除外）

⏹体重在标准体重的±10%范围[标准体重（kg）＝0.7×（身高cm－80）]

⏹心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围

⏹根据GCP规定，获取知情同意，志愿受试

排除标准：

⏹妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定）

⏹有重要的原发性疾病

⏹精神或躯体上的残疾患者

⏹怀疑或确有酒精、药物滥用病史

⏹具有较低入组可能性情况（如体弱等）

⏹过敏体质（两种以上药物、食物、花粉）

⏹患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验）

⏹研究者认为不能入组的其他受试者

终止试验标准：

在剂量递增过程中出现了不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。

在达到最大剂量时，虽无不良反应亦应终止试验。

⏹剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等）

⏹半数受试者（如3/6，4/8）出现轻度不良反应

⏹抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应

⏹在达到最大剂量时，虽未出现不良反应，亦应终止试验

受试者退出标准：

⏹受试者依从性差，不能按时按量用药

⏹使用其他影响耐受性判断的药物或食物

⏹受试者不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出退出者

⏹失访

剔除标准

⏹不符合纳入标准者

⏹符合排除标准者

⏹未药用者

⏹无任何记录者

⑹单次给药耐受性试验设计：

⏹总数20-40人，每人每天只用1个剂量

⏹确定起始剂量和最大剂量

⏹在起始和最大剂量范围内，预设6-8个剂量组

⏹试验从低剂量组开始，用2-4人，接近预计的治疗量后，每组6-8人

⏹第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验

⏹有时单次给药量可在1日内分次给予（如滴鼻液无法大量用药，服药体积过大等）

①单次给药试验起始剂量估计：

⏹有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2作为起始剂量

⏹有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量

⏹同类药临床有效量的1/10

⏹无参考时，根据临床前动物试验结果，推算起始量

即：

由临床前资料估算单次给药起始剂量：

Blachwell法：

敏感动物LD50的1/600或最低有毒量的1/60

改良Blachwell法（考虑安全性）：

两种动物急毒试验LD50的1/600及两种动物长毒的有毒量的1/60，以其中最低者为起始剂量

Dollry法（考虑有效性）：

最敏感动物最小有效量的1/50-1/100

改良Fibonacci法（起始量较大，用于抗癌药）：

小鼠急毒LD10的1/100或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30。

②单次给药最大剂量的估计：

⏹同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量

⏹动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10

⏹动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2

⏹最大剂量范围内应包括预期的有效剂量

⏹注意可操作性

③单次给药试验递增方案（爬坡试验）：

如：

费氏递增法（改良Fibonacci法）:

开始递增快,以后按+1/3递增,即+100%,+67%,+50%,+30%～+35%,……以后均按+1/3递增（即x、2x、3.3x、5x、7x）。

④不良反应程度的划分标准：

⏹轻度不良反应：

略有不适，可耐受，不影响日常活动，不必处理。

如恶心，思睡等。

⏹中度不良反应：

有不适，较难耐受，影响日常活动，需对应处理。

如呕吐，哮喘等。

⏹重度不良反应：

严重不适，难耐受，应停药并进行及时处理或抢救。

按照《药品注册管理办法》的规定，Ⅰ期临床试验最低病例数要求20-30例，而例数的确定在Ⅰ期临床试验具体实施过程中有较大的灵活性。

在低剂量组，可用2-3例，随着剂量的增加，则受试者数量逐渐递增，递增的目的是在最少的受试者中尽快的发现不良反应。

如在某个剂量组中，如果4个人中有1个发生不良反应，那么建议同剂量组再增加2个人进行试验，如果这2个人都出现不良反应，那么6人中则有3人出现不良反应，达到半数，试验终止；如果这2人没有或只有1人出现不良反应，那么建议进行下一个剂量组，很可能下一个剂量组的受试者就会出现半数出现不良反应，那么试验按照方案的预先设计就可以中止。

⑺多次给药耐受性试验设计：

⏹预做2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半

⏹按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行

⏹如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验

⏹如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行一组试验

⏹每天单次，体积过大可多次用药

⏹用药时间：

原则同预期疗程；健康志愿者5-10天，4-6周。

观察指标：

⏹人口学特征：

性别，年龄，民族，身高，体重，职业

⏹重要生命体征：

试验前后不同时间点心率、心律、呼吸、血压、体温，EKG。

⏹实验室检查：

观察试验前后三大常规，肝肾功能，出凝血试验

⏹其他检查：

观察试验前乙肝全项、胸透、B超（肝、胆、脾、胰）

⏹依从性：

按时按量用药，未服其他药物或食物

⏹不良反应：

注意心理作用，防止暗示受试者

⏹观察时间：

至少用药后24h，有不良反应观察至消失

⑻Ⅰ期耐受性试验总结：

⏹Ⅰ期临床试验的安全剂量

⏹推荐Ⅱ期临床研究的剂量和理由

⏹未发生不良反应的剂量

⏹发生不良反应的剂量

⏹发生中度不良反应的剂量

⏹不良反应分析：

列出详表，逐一分析。

受试人数较少，个例的结果应结合专业分析

⒊人体药代动力学试验（pharmacokineticstrial）技术规范：

⑴研究目的：

考察药物在人体吸收、分布、代谢、排泄特点，求出主要药动学参数（Cmax、Tmax、t1/2、Vd、Cls、AUC等），为Ⅱ期临床试验提供给药方案。

⑵受试对象：

8～12人健康志愿受试者，选择标准同耐受性试验。

⑶单次给药药代动力学试验：

⏹给药剂量（高、中、低三个剂量组）

⏹方案设计（3X3拉丁方）

⏹样本采集（吸收相、分布相、消除相）

⏹检测方法（专属性、灵敏性、精密性、准确性）

⏹数据分析与处理（求出主要药动学参数及其剂量与Cmax、AUC间线性关系）

⑷多次给药药代动力学试验：

⏹给药剂量（选用一个临床常用剂量）

⏹给药次数（至少连续7次，血药浓度达到稳态）

⏹数据处理（求出主要药动学参数并与单次给药进行比较，观察有无蓄积现象）

㈡Ⅱ期临床试验：

⒈目的：

（治疗作用初步评价阶段）初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。

此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。

⒉受试对象：

⏹除仅用于儿童药物外，一般应以成年（18～65岁）患者为限，妊娠妇女一般不作为受试对象。

⏹受试例数≥100对

⒊受试者入选标准、排除标准及剔除标准

入选标准：

⏹疾病诊断标准

⏹相关病史、病程和治疗情况要求

⏹年龄、性别

⏹签署知情同意书

排除标准：

⏹影响药物疗效和安全性评估的情况，如重要脏器功能异常者，特定病情或病史，怀孕或哺乳，正在接受新药试验或特定药物过敏。

⏹容易造成失访的情况，如受试者工作环境变动等。

剔除标准：

⏹误诊

⏹未按试验方案用药

⏹无检测记录

⏹未完成试验

4．Ⅱ期临床试验设计原则：

代表性（Representabtibveness）、随机性时性（Randomization）、重复性（Replication）、合理性（Rationallity）。

5Ⅱ期临床试验设计要点：

实行随机分组、合理设置对照、重视盲法设计

⑴随机分组：

⏹单纯随机（掷币法、随机数字表法）

⏹区组随机（区组随机表）

⏹分层分段均衡随机：

⑵设置对照：

①目的：

判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其它因素如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所引起。

但两组病人其它条件必须一致。

②对照类型：

●安慰剂对照（placebocontrol）：

对治疗慢性、功能性疾患药物可以设置安慰剂对照，对疗效不确切、作用较弱药物也有必要设置安慰剂对照，但存在伦理问题，易延误病情。

●阳性对照（positivecontrol）：

对急重病人及作用很强药物比较适用，符合伦理性，但容易引入偏倚，难于检出两药之间的差异。

③对照方式：

●平行对照（paralleldesign）：

每位受试者只接受一种处理，试验周期短，但所需病例较多，可同时进行多种药物。

●交叉对照（crossoverdesign）：

每位受试者必须在两个或多个试验阶段接受两种或多种处理，试验周期长，但可减少病例数，必须注意洗脱期遗留的延滞效应。

⑶盲法设计：

①设盲目的（克服偏倚）：

⏹当一个临床试验，反映疗效和安全性的主要变量是一个受主观因素影响较大的变量时，如神经精神科中的各种量表（神经功能缺损量表、生活能力量表等），或在某些情况下需用全局评价指标评价疗效和安全性，这时必须使用双盲试验。

⏹即使一个主要变量为客观指标（生化指标、血压测量等），为科学客观评价其疗效和安全性，也应使用双盲设计。

⏹对于某些疾病在病程中需要定期或严格监护病人，其疗效指标是根据客观的数据时（如感染性疾病），可选用单盲法。

②盲法类型：

●单盲法（singleblindtechnique）：

受试者不知道治疗分配程序（治疗组别）

●双盲法（doubleblindtechnique）：

受试者、研究者、参与疗效和安全性评价医务人员、监视员、数据管理人员与统计分析人员都不知道治疗分配程序。

③实施盲法：

⏹盲底产生：

用随机化方法写出的受试者所接受处理（试验组或对照组）的随机安排，称为处理编码（treatmentcode），药品按处理编码进行分配包装以后，处理编码又称为盲底。

⏹处理编码的产生采用分层分段随机法，使用统计软件包在计算机上产生，而且必须有重新产生的能力，即重现性。

⏹一般情况下，处理编码是按受试者号排列的编码（入组号），分配至各个中心由小到大依次使用各个药物编号。

3准备应急信件：

●每个受试者准备一个应急信件，供紧急揭盲用。

●应急信件随试验药物一起发往各试验中心，非必要时切勿拆阅，试验结束时随CRF表一起收回。

●应急信件一经打开，就不可以恢复而造成紧急揭盲，该受试者视为脱落病例（dropout）。

4盲底保存：

●全部处理编码所形成的盲底连同采用的随机数的初值，区组的长度，制作成一式两份，分别密封后交由申办者和主要研究者所在的国家药品临床研究机构分两处保存。

●每个盲底中有三个信封：

①药物编号盲底②第一次揭盲盲底③第二次揭盲盲底

5揭盲规定：

●CRF表数据双份输入----盲态审核（blindingreview）----数据锁定（datalocked）----第一次揭盲（如分成A组与B组）----统计分析----第二次揭盲（A、B分别为何药）----撰写总结报告。

●当双盲试验设计不是1：

1时，这时只有第一次揭盲。

●全部盲底一旦泄露或应急信件拆阅率超过20%时，意味着该双盲试验失效，需重新安排另一个新的临床试验。

㈢Ⅲ期临床试验：

⒈目的：

（治疗作用确证阶段）目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。

试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。

⒉受试对象：

同Ⅱ期临床试验，试验组病例数必须≥300例。

多中心进行（≥3个），每中心完成病例数不少于20例。

㈣Ⅳ期临床试验：

（新药上市后由申请人进行的应用研究阶段）。

⑴上市前药品临床研究结论的局限性：

●上市前药品临床试验病例数相对较少，难发现低频度药物不良反应；

●临床试验观察期短，难发现长时间用药反应和药物的滞后效应；

●临床试验在控制条件下进行，病例情况较单一，缺少特殊人群的用药信息；

●观察指标受试验设计的限制，可能疏漏尚未预见的特殊用药反应；

●部份临床研究、可能因药效指标设计不合理，或治疗条件的控制不当，导致评价结论错误。

●有些临床试验，可能因管理不善，盲法不严，主观偏因的干扰，致使药品有效性安全性评价失实。

因此，“药品生产上市”，不是该药临床评价的结束，而是药品进行社会性考察的开始。

我国《药品管理法》就此作出明文规定：

“对已经生产的药品进行再评价”；“对已经批准生产或进口的药品，应当组织调查；对疗效不确、不良反应大或者其它原因危害人民健康的药品，应当撤消其批准文号或者进口药品注册证书”。

⑵Ⅳ期临床试验目的：

是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。

又称上市后药物监察（post-marketingsurveillance），着重于药物不良反应的监察（ADRS），特别是罕见的严重不良反应。

⑶Ⅳ期临床试验研究内容：

●扩大临床试验（针对主要适应症）

●特殊对象临床试验

●补充临床试验（按新药审批时提出要求补充）

●不良反应监察

⑷受试对象：

受试对象包括小儿、孕妇、哺乳妇女、老年人及肝肾功能不全患者，例数≥2000例。

且SDA已批准药品试生产，试验药不免费。

可不设对照，不需盲法，不限定单一用药品。

第三节新药的生物等效性试验

是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。

生物利用度（BioavailabilityBA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。

鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性。

⒈生物等效性的概念：

是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。

⒉生物等效性（BioequivalenceBE）的研究方法：

（按方法的优先考虑程度从高到低排列）

●药代动力学研究方法：

即采用人体生物利用度比较研究的方法。

通过测量不同时间点的生物样本（如全血、血浆、血清或尿液）中药物浓度，获得药物浓度-时间曲线（Concentration-Timecurve,C-T）来反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程。

并经过适当的数据，得出与吸收程度和速度有关的药代动力学参数如曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）等，通过统计学比较以上参数，判断两制剂是否生物等效。

●药效动力学研究方法：

在无可行的药代动力学研究方法建立生物等效性研究时（如无灵敏的血药浓度检测方法、浓度和效应之间不存在线性相关），可以考虑用明确的可分级定量的人体药效学指标通过效应-时间曲线（Effect-Timecurve）与参比制剂比较来确定生物等效性。

●临床比较试验方法：

当无适宜的药物浓度检测方法，也缺乏明确的药效学指标时，也可以通过以参比制剂为对照的临床比较试验，以综合的疗效终点指标来验证两制剂的等效性。

●体外研究方法：

一般不提倡用体外的方法来确定生物等效性

注：

以药代动力学参数为终点指标的研究方法是目前普遍采用的生物等效性研究方法。

⒊生物等效性试验设计：

㈠单剂量给药的人体生物利用度试验：

⒈生物样本分析方法的建立和确证

⑴实验设计与操作：

①交叉设计：

（清洗期一般﹥7个消除半衰期）

●2种制剂比较：

（2×2交叉），即双处理、双周期，两序列的交叉设计

●3个制剂（受试制剂2个和参比制剂1个）时，宜采用3制剂3周期二重3×3拉丁方试验设计。

②受试者的选择：

18～40周岁，男性健康受试者，标准体重范围内，体检身体健康，无心、肝、肾、消化道、神经系统、精神异常及代谢异常等病史；体格检查示血压、心率、心电图、呼吸状况、肝、肾功能和血象无异常，无烟、酒嗜好等。

③受试者例数：

18-24例（试验在I期临床试验观察室进行）

④分组：

随机分组，各组间应具有可比性。

⑤受试制剂和参比制剂（TestProductandReferenceProduct,TandR）

受试制剂：

符合临床应用质量标准的中试/生产规模的产品。

参比制剂：

原创药或上市主导产品。

⑥同临床单次用药剂量（不得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的安全剂量）。

6取样：

兼顾吸收相（2-3个点）、平衡相（峰浓度）（﹥3个点）和消除相（3-5个点），采样持续到受试药原形或其活性代谢物3～5个半衰期。

7药代动力学参数计算：

非房室模型分析方法，Cmax和Tmax均为实测值，AUC0→t以梯形法计算。

8等效判断标准：

●提供所有受试者服用受试制剂和参比制剂的AUC0→t，AUC0→∞、Cmax、Tmax、t1/2、CL、Vd、F等参数及其平均值和标准差。

●F＝AUCT／AUCR×100％

●经对数转换后的受试制剂的AUC0→t在参比制剂的80％-125％范围，受试制剂的Cmax在参比制剂的70％-143％范围。

根据双单侧检验的统计量，同时求得（1－2α）%置信区间，如在规定范围内，即可有1－2α的概率判断两药生物等效。

㈡多次给药的人体生物利用度试验：

有些情况下可能需要考虑进行多次给药研究，

●受试药单次服用后原形药或活性代谢物浓度很低，难以用相应分析方法精密测定血药浓度时；

●受试药的生物利用度有较大个体差异；

●药物吸收程度相差不大，但吸收速度有较大差异；

●缓控释制剂。

（要求应在单次给药和多次给药达稳态两种条件下进行生物等效性研究）

按临床推荐的给药方案连续服药的时间达7个消除半衰期后，通过连续测定至少3次谷浓度（谷浓度采样时间应安排在不同日的同一时间内），以证实受试者血药浓度已达稳态。

达稳态后参照单次给药采样时间点设计，测定末次给药完整血药浓度-时间曲线。

根据稳态过程中任何一个给药间隔内，药时曲线下面积相等的原理，计算F值比较制剂的生物等效性。

F＝AUCssT／AUCssR×100％（式中AUCssT和AUCssR分别为T和R稳态条件下的AUC）

提供的药动力学参数：

●各受试者缓、（控）释受试制剂与参比制剂不同时间点的血药浓度数据以及均数和标准差；

●各受试者末次给药前至少连续3次测定的谷浓度（Cmin）；

●各受试者在血药浓度达稳态后末次给药的血药浓度-时间曲线。

稳态峰浓度（Css-max）、达峰时间（Tmax）及谷浓度（Css-min）的实测值。

并计算末次剂量服药前与达τ时间点实测Css-min的平均值；

●各受试者的稳态药时曲线下面积（AUCss）、平均稳态血药浓度（Cav）。

Cav＝AUCss／τ，式中AUCss系稳态条件下用药间隔期0－τ时间的AUC，τ是用药间隔时间；

●各受试者血药浓度波动度（DFss）。

DF＝（Cmax-Cmin）/Cav×100％

《完