中草药中HIV1三大酶类抑制剂研究进展.docx

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中草药中HIV1三大酶类抑制剂研究进展

中草药中HIV-1三大酶类抑制剂研究进展

（作者:

___________单位:

___________邮编:

___________）

作者：

王晓艳,刘兆梅,王小利,马洪涛,杨怡姝,温瑞兴

【关键词】HIV-1；逆转录酶；整合酶；蛋白酶；抑制剂；中草药；综述

艾滋病,即获得性免疫缺陷综合征（AIDS）,是由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所导致的人体防御机能的缺陷（尤其是细胞介导的免疫机能缺陷）,患者易于发生机会性感染以及肿瘤的各种临床综合征。

当前,艾滋病的治疗以高效抗逆转录病毒疗法（HighActiveAnti-RetroviralTherapy,HAART）为主,但其毒副作用强,耐药性不断发生,价格昂贵,且不能彻底清除人体内的HIV,因而在一定程度上限制了其应用。

中草药由于其结构的多样性、有效的作用、较低的毒副作用以及广泛的来源等特点,越来越为国内外学者所重视。

HIV-1的复制周期大致可分为吸附、融合、脱衣壳、逆转录、整合、转录、翻译、组装、成熟和释放这几大部分,从其生命周期可以知道,在HIV-1感染其他细胞时不能缺少3种酶,即逆转录酶（reversetranscriptase,RT）、整合酶（integrase,IN）和蛋白酶（Protease,PR）。

笔者主要综述了对这3种酶具有抑制作用的中草药及其有效成分的研究进展。

　　1中草药中HIV-1逆转录酶抑制剂

　　1.1黄酮类

　　PengsuparpT等[1]研究发现,从抱茎獐牙菜（Swertiafranchetiana）中分离得到的抱茎獐牙菜苷（Swertifrancheside）对HIV-1RT具有抑制作用,IC50值为43μmol/L,其抑制模式为对模板引物的竞争性抑制和对底物的混合型抑制。

LinYM等[2]从漆树科植物野漆（Rhussuccedanea）和藤黄科植物木竹子（Garciniamultiflora）中分离得到黄酮类化合物,其中7个对HIV-1RT具有抑制活性,粗贝壳杉黄酮（robustaflavone）、扁柏双黄酮（hinokiflavone）具有相似的活性,IC50均为65μmol/L,穗花杉双黄酮（amentoflavone）、贝壳杉黄酮（agathisflavone）、藤黄双黄酮（morelloflavone）、GB-1a、GB-2a的IC50分别为119、100、116、236、170μmol/L。

赵氏等[3]从唇形科植物黄芩（ScutellariabaicalensisGeorgi）中分离得到的黄芩苷及黄芩苷元均有抑制HIV-1RT作用,如黄芩苷及黄芩苷元的6位羟基被遮蔽则丧失抑制HIV-1RT活性,说明6位羟基为抑制HIV-1RT活性所必需。

张氏等[4]从槐花中分离得到黄酮类化合物K3,在300μmol/L时对HIV-1重组RT的抑制率为80%。

另据报道,从菊花中得到的金合欢素-7-o-β-D-吡喃半乳糖苷、阿曼托黄酮、万寿菊黄素、杨梅黄素等也能抑制HIV-1RT的活性。

　　1.2生物碱类

　　米歇尔胺（Michellamines）是从钩枝藤科植物AncistrocladuskorupensisLiana中提取的系列化合物,具有抑制HIV-1RT的作用,IC50为10μmol/L[5]。

McCormickJL等[6]从芸香科植物提取物中分离得到2种已知的喹啉类生物碱及其同分异构体3-（3-甲基-2-丁烯基）-[4-氧化-（3-甲基-2-丁烯基）]-2（1-氢）-喹啉酮{3-（3-methyl-2-butenyl）-4-[（3-methyl-2-butenyl）oxy]-2（1H）-Quinolinone},均具有抑制HIV-1RT的活性,IC50值分别为12、8μmol/L。

　　1.3萜类

　　从我国南方五味子科植物满山香（五味子）[SchisandrasphaerandraStapf.（Schisandraceae）]茎的石油醚提取物中分离得到的nigranoicacid（3,4-secocycloarta-4,24-（Z）-diene-3,26-dioicacid）为三萜类化合物,体外试验表明能抑制HIV-1RT活性,在200μg/mL时对HIV-1RT的抑制率达99.4%,IC50为74.1μg/mL[7]。

PengsuparpT等[1]研究发现,从大戟科植物Maprouneaafricana的根部分离得到的三萜类化合物1-beta-hydroxyaleuritolicacid3-p-hydroxybenzoate对HIV-1RT具有强烈的抑制活性,其IC50为3.7μmol/L。

从贪婪倔海绵（Dysideaavara）中分离出的avarol和avarone是一类新型倍半萜氢醌化合物,avarone是avarol的衍生物,当avarol浓度为1mg/L时,对HIV-1RT活性抑制率为63%,而avarone可抑制86%[8]。

　　1.4香豆素类

　　KashmanY等[9]从藤黄科植物绵毛胡桐（Calophyllumlanigerum）中提取得到的（＋）-calanolideA为吡喃香豆素类化合物,是一种非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）,体外抑制重组HIV-1RT活性的EC50为0.07μmol/L。

PatilAD等[10]在藤黄科植物海棠果（CalophylluminophyllumLinn.）中发现海棠果素（Inophyllum）B和P等11种香豆素类化合物,其中InophyllumB和P抑制HIV-1RT的IC50分别为38、130nmol/L。

PengsuparpT等[11]从藤黄科植物Calophyllumteysmannii橡浆中分离到的香豆素类化合物Soulattrolide对HIV-1RT具有较强抑制作用,IC50为0.34μmol/L,且具有高度专一性。

　　1.5鞣质及酚酸类

　　YoshidaT等[12]从胡颓子科植物银水牛果（Shepherdiaargentea）叶中提取到的鞣质化合物水牛果素（shephagenin）A和B具有显著的抑制HIV-1RT活性,IC50分别为49、74nmol/L。

Arda等[13]研究发现,植物SaniculaeuropaeaL的50%乙醇提取物对HIV-1RT有较强的抑制活性,200μg/mL对HIV-1RT的抑制率达99.5%,IC50为39μg/mL,其主要的活性成分可能为迷迭香酸（rosmarinicacid）。

MinBS等[14]研究发现,鳞毛蕨科植物绵马贯众（Dryopteriscrassirhizoma）根茎的甲醇提取物抑制HIV-1RT活性作用较强（IC50为4.0μg/mL）,从其中分离出4种山柰酚苷（Crassirhizomosides1、2、3、4）和山柰酚5,其中1、3、4、5抑制DDDP和RDDP的IC50分别为25、28、23、75μmol/L和215、240、405、110μmol/L,而山柰酚苷2未显示抑制作用。

El-MekkawyS等[15]报道,从余甘子（PhyllanthusemblicaL.）甲醇提取物中分得的鞣质化合物核果木素（PutranjivainA）抗HIV-1RT的活性强,其IC50为3.9μmol/L。

　　1.6蛋白质和木质素类

　　Lyophyllin是从蘑菇Lyophyllumshimeji孢子体中提取的20kDa的RIP,具有抗HIV-1RT的活性,IC50为7.9μmol/L,LAP（Lyophyllumantifungalprotein）是从Lyophyllumshimeji中提取的一种14kDa蛋白,其抑制HIV-1RT活性的IC50为5.2μmol/L[16]。

ChangCW等[17]从大戟科植物锡兰叶下珠（Phyllanthusmyrtifolius）中分离得到2种木质素,phyllamycinB和retrojusticidinB,对HIV-1RT具有强烈抑制作用,IC50分别为3.5、5.5μmol/L,对人类DNA多聚酶-α（HDNAP-α）的IC50分别为289、989μmol/L,即具有高选择性的细胞毒性,抑制模式为对模板引物和底物的非竞争性抑制。

　　1.7其它

　　OhtaK等[18]从海洋红藻Gigartinatenella中分离到一种硫脂KM043,是HIV-1RT的有效抑制剂,且呈剂量依赖性,在30μmol/L时可完全抑制（抑制率超过90%）HIV-1RT的活性。

El-Mekkawy等[15]报道,英国栎（Quercuspedunculata）、酸模属植物Rumexcyprius、毛诃子（Terminaliabellerica）,诃子（Terminaliachebula）的甲醇和水提取物以及刺毛榄仁树（TerminaliahorridaMurb）的甲醇提取物对HIV-1RT有明显的抑制作用,IC50为2～49μg/mL。

MinBS等[19]研究发现,龙芽草（Agrimoniapilosa）、四照花（Cornuskousa）、Limoniumtetragonumand、野梧桐（Mallotusjaponicus）的甲醇提取物具有显著的抑制HIV-1RT的作用,IC50分别为8.9、6.3、7.5、11.9μg/mL。

AliH等[20]发现,苏丹草药C.hartmannianum叶子的提取物在66μg/mL时能够完全抑制HIV-1RT的活性。

　　2中草药中HIV-1整合酶抑制剂

　　2.1蛋白质类

　　MAP30（momordicaanti-HIVproteinof30×103）和GAP31（geloniumanti-HIVproteinof31×103）分别是从中国的苦瓜和喜马拉雅山的GeloniumMultiflorum中提取出来的蛋白质,具有体外抑制HIV-1IN的活性,IC50均为1μmol/L。

从丝瓜（LuffacylinaricaL.）种子中获得的丝瓜素（luffin）及石竹科植物肥皂草（SaponariaofficinalisL）提到的皂草素（saporin）对HIV-1IN均具有强抑制作用,IC50分别为0.53、0.25μmol/L,进一步的研究发现它们抑制HIV-1IN链转移的IC50分别为30～60、60～130nmol/L[21]。

　　2.2生物碱类

　　从海洋天然产物筛选得到的lamellarinα-20-sulfate生物碱具有抗HIV-1IN的活性,其抑制“3′加工”和“链转移”的IC50分别为16、22μmol/L[22]。

ZhangCF等[23]发现,樟科植物鼎湖山胡椒（Linderachunii）根的化学成分中,莲叶桐宁（hernandonine）、新木姜子碱（laurolistine）、7-oxohernangerine、lindechunineA,具有显著抗HIV-1IN的活性,IC50分别为16.3、7.7、18.2、21.1μmol/L。

　　2.3黄酮类

　　LeeJS等[24]从菊花（Chrysanthemummorifolium）中分出芹菜苷元7-O-β-D-（4′-咖啡酰）-葡糖醛酸苷（apigenin7-O-beta-D-（4”-caffeoyl）-glucuronide）,其抑制HIV-1IN的IC50为（7.2±3.4）μg/mL。

AhnMJ等[25]从大戟科植物京大戟（E