子宫内膜癌发病微环境及分子机制研究中华医学会.docx
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子宫内膜癌发病微环境及分子机制研究中华医学会
中华医学科技奖形式审查结果公布
年份
2018
推荐奖种
医学科学技术奖
项目名称
子宫内膜癌发病微环境及分子机制研究
推荐单位
推荐单位：
中华医学会北京分会
推荐意见：
该课题组由三家单位（北京大学、天津医科大学和上海交通大学）联合，对子宫内膜癌经典途径（雌激素-雌激素核受体途径）之外的激素相关发病机制、子宫内膜癌肿瘤微环境发病机制、基因特征谱及其临床应用等方面展开系统深入研究。
改变了传统子宫内膜癌发病雌激素作用机制的观点，明确了肿瘤微环境失衡对子宫内膜癌发生发展的影响，丰富了子宫内膜癌的发病机制学说。
定制子宫内膜癌基因芯片，研究子宫内膜基因特征谱，为子宫内膜癌患者的早期内分泌治疗和个体化精准治疗提供了科学依据，并进行了初步临床应用。
该研究居国际领先水平。
该系列研究被国际同行多次引用，被引总次数为367次，单篇文章最高SCI引用90次。
研究成果被编入教材、指南和专著。
本研究获得北京医学会2017年度北京医学科技奖一等奖，特此推荐申报中华医学科技奖一等奖。
项目简介
子宫内膜癌发病率呈逐年升高且年轻化趋势，在欧美国家和我国北京、上海已高居妇科恶性肿瘤首位。
关于子宫内膜癌发病机制，一般认为雌激素通过雌激素核受体途径刺激子宫内膜增生，导致子宫内膜癌发生。
但这种机制无法解释雌激素受体阴性患者和体内雌激素水平较低的绝经后患者的发病。
流行病研究还发现子宫内膜癌与糖尿病、肥胖和高血压等密切相关，但分子机制不明。
针对以上问题，北京大学与天津医科大学、上海交通大学组成联合研究组，在国家自然基金等资助下，从细胞、组织、动物及临床多个层面，对子宫内膜癌经典途径（雌激素-雌激素核受体途径）之外的激素相关发病机制、肿瘤微环境、基因特征谱进行深入系统研究，并将研究成果初步临床转化。
本研究发现点如下：
1.研究了相关激素及其受体在子宫内膜癌中作用的分子机制：
①国际上率先提出子宫内膜癌雌激素作用的“双受体双效应学说”:
研究发现雌激素不仅通过核受体发挥基因转录效应，还可通过膜受体，激活钙离子通道和MEK/ERK信号通路，参与非基因转录效应，提出雌激素通过双受体（核受体和膜受体），经双效应（基因转录和非基因转录）发挥生物学作用的新观念。
②发现雌激素以外的激素和相关受体在子宫内膜癌的作用机制：
研究发现雌激素受体ER-α36、相关受体ERR-γ和雄激素及其受体AR参与子宫内膜癌发病，雄激素受体介导雌激素刺激子宫内膜增生，雄激素受体与FOXA1结合，激活Notch通路，刺激子宫内膜增生,促进子宫内膜癌发生。
该系列研究丰富了子宫内膜癌发病的性激素受体学说
2.明确肿瘤微环境（代谢微环境、炎症微环境、免疫微环境）参与子宫内膜癌发病及分子机制：
研究糖、脂代谢相关因子通过P13K/Akt和MAPK/ERK两条信号转导途径交叉协同作用促进子宫内膜癌细胞增殖、抑制凋亡并促进侵袭转移和肿瘤血管形成，其中胰岛素受体（IR）A和杂合受体IR/IGF-1R起重要作用。
发现非感染性炎症因子IL-6、SDF-1、前列腺素E等可促进子宫内膜癌细胞生长；S100+、CD1a+树突状细胞浸润可以抑制子宫内膜癌进展。
在国内外率先明确了肿瘤微环境与子宫内膜癌的关系。
3.筛选并初步明确子宫内膜癌基因特征谱：
选择492个肿瘤相关基因定制低密度芯片，筛选出21个与子宫内膜癌患者预后密切相关基因，从分子水平区分子宫内膜癌样腺癌与子宫内膜浆乳癌；率先发现SHARP1可作为子宫内膜癌患者淋巴结转移的新靶点；REGγ是P53突变子宫内膜癌的治疗靶点；DUSP1是独立的预后标志物，为靶向治疗和分子分型奠定坚实基础。
4.研究成果初步临床转化前景广阔：
①将性激素与子宫内膜癌研究结果用于指导子宫内膜癌治疗，率先提出子宫内膜癌孕激素治疗的适应症及疗程问题，提出内分泌治疗1年以上才可显著改善患者预后。
②将代谢微环境研究结果用于合并糖代谢异常的保留生育能力的年轻子宫内膜癌患者的治疗，应用孕激素联合二甲双胍方案，完全缓解率达84.4%，显著高于国际水平。
③根据筛选21个基因谱，建立了子宫内膜癌预后预警模型，预测准确率达86%。
④研究结果为子宫内膜癌预防、靶向治疗奠定坚实基础。
综上所述：
该研究国际上率先发现子宫内膜癌雌激素作用的非基因转录效应，完善了子宫内膜癌雌激素作用的双受体、双效应学说；初步明确了子宫内膜癌发病微环境机制，肯定了肿瘤微环境在子宫内膜癌发病中的作用；初步明确子宫内膜癌基因特征谱；并将以上成果初步临床转化。
研究成果具有重要的理论意义和广阔的临床应用前景。
该系列研究被SCI引用总次数为367次，单篇引用最高90次，研究成果被编入教材、指南和专著。
知识产权证明目录
序号
类别
国别
授权号
授权
时间
知识产权具体名称
发明人
无
代表性论文目录
序号
论文名称
刊名
年,卷（期）及页码
影响
因子
通讯作者（含共同）
SCI
他引次数
他引总次数
通讯作者单位是否含国外单位
1
NongenomicEffectofEstrogenontheMAPKSignalingPathwayandCalciumInfluxinEndometrialCarcinomaCells
JournalofCellularBiochemistry
2009,106（4）:
553-562
2.935
王建六
23
23
否
2
EstrogenicGprotein-coupledreceptor30signalingisinvolvedinregulationofendometrialcarcinomabypromotingproliferation,invasionpotential,andinterleukin-6secretionviatheMEK/ERKmitogen-activatedproteinkinasepathway
CancerScience
2009,100（6）:
1051-1061
3.771
万小平
82
82
否
3
Ca+channelsubunitα1Dpromotesproliferationandmigrationofendometrialcancercellsmediatedby17β-estradiolviatheGprotein-coupledestrogenreceptor
FASEBJournal
2015,29（7）:
2883--2893
5.299
王建六
16
16
否
4
miR-205promotestumorproliferationandinvasionthroughtargetingESRRG（雌激素相关受体）inendometrialcarcinoma
OncologyReports
2013,29（6）:
2297-2302
2.191
万小平
28
28
否
5
ExpressionofER-36a,aNovelVariantofEstrogenReceptorinEndometrialCarcinomaandItsClinicalSignificance
GynecolObstetInves
2013,75
（1）:
68-72
1.251
王建六
7
7
否
6
FOXA1promotestumorcellproliferationthroughARinvolvingtheNotchpathwayinendometrialcancer
BMCCancer
2014,14:
78
3.362
万小平
19
19
否
7
Insulinpromotesproliferation,survival,andinvasioninendometrialcarcinomabyactivatingtheMEK/ERKpathway
CancerLetters
2012,322
（2）:
223-231
4.258
薛凤霞
13
13
否
8
OverexpressionoftheInsulinReceptorIsoformAPromotesEndometrialCarcinomaCellGrowth
PlosOne
2013,8（8）10
3.534
魏丽惠
4
4
否
9
Theexpressionandroleofhybridinsulin/insulin-likegrowthfactorreceptortype1inendometrialcarcinomacells
CancerGenetCytogenet
2010,200
（2）:
140-148
1.551
魏丽惠
10
10
否
10
Acrp30inhibitsleptin-inducedmetastasisbydownregulatingtheJAK/STAT3pathwayviaAMPKactivationinaggressiveSPEC-2endometrialcancercells
ONCOLOGYREPORTS
2012,27（5）:
1488-1496
2.297
万小平
21
27
否
11
VisfatinstimulatesendometrialcancercellproliferationviaactivationofPI3K/AktandMAPK/ERK1/2signallingpathways
GynecologicOncology
2016,143
（1）:
168–178
4.959
薛凤霞
9
9
否
12
ProstaglandinE2（PGE2）promotesproliferationandinvasionbyenhancingSUMO-1activityviaEP4receptorinendometrialcancer
TumorBiol
2016,37（9）:
12203–12211
3.65
万小平
6
6
否
13
ActivationofapositivefeedbackloopinvolvingIL-6andaromatasepromotesintratumoral17b-estradiolbiosynthesisinendometrial
InternationalJournalofCancer
2014,135
（2）:
282–294
5.085
万小平
21
21
否
14
Cancer-associatedfibroblastspromotetheprogressionofendometrialcancerviatheSDF-1/CXCR4axis
JournalofHematology＆Oncology
2016,9:
8
6.35
薛凤霞
22
22
否
15
Tumor-InfiltratingDendriticCellsMayBeUsedasClinicopathologicPrognosticFactorsinEndometrialCarcinoma
IntJGynecolCancer
2012,22（5）:
836-841
1.941
魏丽惠
14
14
否
16
cDNAmicroarrayanalysisandimmunohistochemistryrevealadistinctmolecularphenotypeinserousendometrialcancercomparedtoendometrioidendometrialcancer
ExperimentalandMolecularPathology
2011,91
（1）:
373-384
2.425
王建六
4
4
否
17
Suppressionoftheepithelial-mesenchymaltransitionbySHARP1islinkedtotheNOTCH1signalingpathwayinmetastasisofendometrialcancer
BMCCancer
2014,14:
487
3.362
万小平
9
9
否
18
Mutantp53（p53-R248Q）functionsasanoncogeneinpromotingendometrialcancerbyup-regulatingREGγ
CancerLetters
2015,360
（2）:
269–279
5.992
万小平
12
12
否
19
Analysisofadjuvantendocrinetherapyontheprognosisofendometrialcarcinomaconfinedtotheuterus.[J]
InternationalJournalofGynaecology＆Obstetrics
2007,98
（2）:
162-273
1.144
王建六
2
2
否
20
Prognosticfactorsofoncologicalandreproductiveoutcomesinfertility-sparingtreatmentofcomplexatypicalhyperplasiaandlow-gradeendometrialcancerusingoralprogestininChinesepatients
GynecologicOncology
2015,139（3）:
424--428
4.198
王建六
6
6
否
主要完成人和主要完成单位情况
主要完成人情况
1.姓名：
王建六
排名：
1
职称：
教授,主任医师
行政职务：
副院长，科主任
工作单位：
北京大学人民医院
对本项目的贡献：
本完成人带领课题组致力于子宫内膜癌发病机制的研究，进行了子宫内膜癌雌激素非基因转录效应、代谢相关因子胰岛素及胰岛素样生长及其相关受体、免疫微环境、基因特征谱的研究，并初步临床应用研究，主持多项基金见附件8-1,5，SCI文章见附件4-1,3,5,16,19,20，对全部发现点有贡献。
2.姓名：
魏丽惠
排名：
2
职称：
教授,主任医师
行政职务：
无
工作单位：
北京大学人民医院
对本项目的贡献：
本完成人带领课题组进行了代谢相关因子胰岛素及胰岛素样生长及其相关受体、免疫微环境、基因特征谱的研究，并初步临床应用研究。
SCI文章见附件4-8，4-9，4-15，文章引用报告见5-1，对全部发现点有贡献。
3.姓名：
薛凤霞
排名：
3
职称：
教授,主任医师
行政职务：
科主任
工作单位：
天津医科大学总医院
对本项目的贡献：
近几年本完成人进行了代谢相关因子在子宫内膜癌细胞中生长及转移中作用机制的研究，结果发现胰岛素受体α（IRα）、IRβ及胰岛素受体底物-1（IRS-1）在子宫内膜癌中组织表达中表达存在差异，且与内膜癌期别有关；胰岛素通过P13K/Akt和MAPK/ERK两条信号转导途径交叉协同作用促进子宫内膜癌细胞增殖、抑制凋亡并促进侵袭转移和肿瘤血管形成。
主持国家自然科学基金，见附加8-3；发表SCI文章见附件4-7,11,14，对发现点二有贡献。
4.姓名：
万小平
排名：
4
职称：
教授,主任医师
行政职务：
院长
工作单位：
上海市第一妇婴保健院
对本项目的贡献：
本完成人带领课题组进行了雌激素相关受体，雄激素受体在子宫内膜癌发生中作用及分子机制的研究，进行了脂代谢相关因子脂联素（Acrp30）及瘦素、非感染性炎症因子IL-6、前列腺素E等于子宫内膜癌作用的分子机制研究。
基因特征谱的研究，主持国家自然科学基金基金见附件8-2，发表SCI文章见附件4-2,6,10,12,13,17,18，对发现点一、二、三有贡献。
5.姓名：
李小平
排名：
5
职称：
研究员
行政职务：
无
工作单位：
北京大学人民医院
对本项目的贡献：
本完成人对子宫内膜癌中的糖代谢相关因子胰岛素及其受体亚型、杂合受体进行了研究、基因特征谱进行了研究，主持国家自然科学基金，见附件4-1,3,5,8,9,15,16，对全部发现点贡献。
6.姓名：
王颖梅
排名：
6
职称：
副教授
行政职务：
无
工作单位：
天津医科大学总医院
对本项目的贡献：
本完成人研究了代谢相关因子胰岛素及其受体在子宫内膜癌生长和转移中的作用，结果发现胰岛素通过MEK/ERK和PI3K/Akt信号通路,促进子宫内膜癌细胞增殖和侵袭性，抑制凋亡。
胰岛素受体InsR，IRS-1及Akt活化与子宫内膜癌侵袭性相关，发表SCI文章见附件4-7，对发现点二有贡献。
7.姓名：
贺银燕
排名：
7
职称：
副主任医师
行政职务：
无
工作单位：
上海市第一人民医院
对本项目的贡献：
本完成人对非细菌性炎症因子IL-6在子宫内膜癌中的作用进行了研究，发现IL-6可以促进子宫内膜癌生长和转移，且与E2分泌形成正反馈，共同促进肿瘤细胞的生长和转移。
发表SCI文章见附件4-2,13,对发现点三，四有贡献。
8.姓名：
王志启
排名：
8
职称：
主任医师
行政职务：
无
工作单位：
北京大学人民医院
对本项目的贡献：
针对内分泌治疗对早期内膜癌术后患者的意义存在争议，复习文献发现不同研究中对于用药时长差别很大，对病例进行随访分层分析，提示内分泌治疗12个月以上可以改善生存（OR=0.93，P=0.095），得出孕激素可以作为辅助治疗手段改善I期和II期患者的无瘤生存。
在国内率先提出子宫内膜癌内分泌治疗的疗程问题，并在国际上首先提出对于肿瘤局限在子宫的子宫内膜癌患者内分泌治疗可以改善预后的时限为用药12个月以上。
发表SCI文章见4-19,20，对发现点一、四有贡献。
9.姓名：
赵丽君
排名：
9
职称：
副研究员
行政职务：
无
工作单位：
北京大学人民医院
对本项目的贡献：
本完成人研究了IRA和杂合受体在子宫内膜癌中作用及分子机制，研究了树突状细胞在子宫内膜癌中的作用。
研究了子宫内膜癌基因特征谱。
发表SCI文章见附件4-1,8,9,15,16，对发现点一、二、三有贡献。
10.姓名：
周蓉
排名：
10
职称：
主任医师
行政职务：
无
工作单位：
北京大学人民医院
对本项目的贡献：
参与发现子宫内膜癌非基因转录效应中Ca2+离子通道CAV1.3快速激活ERK1/2/CREB通路，促进子宫内膜癌增殖和迁移的研究；参与孕激素内分泌治疗联合二甲双胍可以提高患者的完全缓解率，辅助生殖是内膜癌治疗后妊娠的重要辅助手段的临床研究，发表SCI文章见附件4-20，对发现点一、四项有贡献。
11.姓名：
周静怡
排名：
11
职称：
助理研究员
行政职务：
无
工作单位：
北京大学人民医院
对本项目的贡献：
参与发现子宫内膜癌非基因转录效应中Ca2+离子通道CAV1.3快速激活ERK1/2/CREB通路，促进子宫内膜癌增殖和迁移的研究；参与孕激素内分泌治疗联合二甲双胍可以提高患者的完全缓解率，辅助生殖是内膜癌治疗后妊娠的重要辅助手段的临床研究，发表文章见附件10-5，对发现点一、四项有贡献。
12.姓名：
郝娟
排名：
12
职称：
医师
行政职务：
无
工作单位：
北京大学人民医院
对本项目的贡献：
雌激素（E2）除了通过经典的核受体（nER）发挥"基因转录"效应外，还可通过膜受体（mER）、G蛋白偶联受体（GPR30）激活ERK信号通路和Ca2+的内流。
对1.2雌激素介导的子宫内膜癌"非基因"转录效应有贡献，发表SCI文章见附件4-3，对发现点一有贡献。
13.姓名：
张果
排名：
13
职称：
助理研究员
行政职务：
无
工作单位：
北京大学人民医院
对本项目的贡献：
研究发现子宫内膜癌HEC-1-A和Ishikawa细胞均表达Hybrid-R，且HEC-1-A中Hybrid-R表达水平显著高于Ishikawa细胞；Hybrid-R可介导IGF-I、IGF-II和胰岛素诱导的细胞生长和抗凋亡中作用，IGF-1、insulin通过与杂合受体结合，刺激子宫内膜细胞中MAPK/ERK信号通路激活发挥作用。
发表SCI文章见附件4-1,8,9，对发现点二有贡献。
14.姓名：
李双弟
排名：
14
职称：
副主任医师
行政职务：
无
工作单位：
上海市第一人民医院
对本项目的贡献：
本完成人对妇科良恶性肿瘤诊断治疗及病理生理学有一定的见解，参与研究了脂联素Acrp30，GPR30以及IL-6和芳香化酶等微环境因子在子宫内膜癌细胞生长和转移的影响，以及这些因子的调控因素，发现脂联素Acrp30在侵袭性子宫内膜癌细胞SPEC-2中有效逆转瘦素诱导子宫内膜癌的远处转移。
发表文章见附件10-5，对发现点二有贡献。
15.姓名：
田文艳
排名：
15
职称：
讲师
行政职务：
无
工作单位：
天津医科大学总医院
对本项目的贡献：
本完成人研究发现胰岛素通过P13K/Akt和MAPK/ERK两条信号转导途径交叉协同作用促进子宫内膜癌细胞增殖、抑制凋亡并促进侵袭转移和肿瘤血管形成。
PCOS患者子宫内膜中胰岛素PDK／Akt信号通路过度活化与子宫内膜增生及癌变相关，胰岛素抵抗、肥胖可能是该信号通路过度活化的独立风险因素。
发表文章见附件4-7,11,14，对发现点二有贡献。
主要完成单位情况
1.单位名称：
北京大学人民医院
排名：
1
对本项目的贡献：
本单位为本课题的研究提供了充足的科研场地，优越的实验设备以及SPF级的动物实验室等硬件条件，对课题进行财务管理，保障课题正常运行。
在本单位人财物的保障下，本课题组创新性的发现：
（1）国际上首先进行雌激素膜受体及雌激素的非基因转录效应研究，对子宫内膜癌细胞生长及转移具有调控作用。
发现ER-a36是子宫内膜癌预后，新的标志物；
（2）研究了代谢相关因子胰岛素及胰岛素样生长（IGF-1、IGF-2）、胰岛素受体亚型A（IR-A）及其杂交受体在子宫内膜癌中作用的分子机制‘’（3）国内首先揭示树突状细胞等免疫微环境因素对子宫内膜癌的发生发展发挥作用。
（4）国内首先进行了内膜癌孕激素治疗的疗效分析。
该课题对揭示肿瘤微环境在子宫内膜癌发病中的分子机制、精确治疗及内分泌治疗具有重要理论及临床指导价值。
2.单位名称：
天津医科大学总医院
排名：
2
对本项目的贡献：
天津医科大学总医院重点学科联合中心实验室条件优良，有完备的放免检测条件以及化学发光检测、细胞培养、分子生物学实验室及所需各项设备，包括CO2培养箱、液氮罐、超净工作台、倒置显微镜、高速低温离心机、PCR仪、DNA合成仪、电泳设备，并具有夜闪计数仪、实验室图像分析系统、彩色病理图像分析系统登全套病理设备。
设有国家SPF级别的动物实验室，具备动物饲养的相关设备。
为本课题的研究提供了所需的实验设备和研究条件，在此基础上，本研究首次对胰岛素在子宫内膜癌发生、发展中的作用进行研究
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