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专利实施强制许可

“教书先生”恐怕是市井百姓最为熟悉的一种称呼，从最初的门馆、私塾到晚清的学堂，“教书先生”那一行当怎么说也算是让国人景仰甚或敬畏的一种社会职业。

只是更早的“先生”概念并非源于教书，最初出现的“先生”一词也并非有传授知识那般的含义。

《孟子》中的“先生何为出此言也？

”；《论语》中的“有酒食，先生馔”；《国策》中的“先生坐，何至于此？

”等等，均指“先生”为父兄或有学问、有德行的长辈。

其实《国策》中本身就有“先生长者，有德之称”的说法。

可见“先生”之原意非真正的“教师”之意，倒是与当今“先生”的称呼更接近。

看来，“先生”之本源含义在于礼貌和尊称，并非具学问者的专称。

称“老师”为“先生”的记载，首见于《礼记?

曲礼》，有“从于先生，不越礼而与人言”，其中之“先生”意为“年长、资深之传授知识者”，与教师、老师之意基本一致。

根据《专利实施强制许可办法》的相关规定，对专利实施强制许可的相关规定及实务操作作如下整理：

单靠“死”记还不行,还得“活”用,姑且称之为“先死后活”吧。

让学生把一周看到或听到的新鲜事记下来,摒弃那些假话套话空话,写出自己的真情实感,篇幅可长可短,并要求运用积累的成语、名言警句等,定期检查点评,选择优秀篇目在班里朗读或展出。

这样,即巩固了所学的材料,又锻炼了学生的写作能力,同时还培养了学生的观察能力、思维能力等等,达到“一石多鸟”的效果。

一、实施强制许可的条件和程序

我国古代的读书人,从上学之日起,就日诵不辍,一般在几年内就能识记几千个汉字,熟记几百篇文章,写出的诗文也是字斟句酌,琅琅上口,成为满腹经纶的文人。

为什么在现代化教学的今天,我们念了十几年书的高中毕业生甚至大学生,竟提起作文就头疼,写不出像样的文章呢?

吕叔湘先生早在1978年就尖锐地提出:

“中小学语文教学效果差,中学语文毕业生语文水平低,……十几年上课总时数是9160课时,语文是2749课时,恰好是30%,十年的时间,二千七百多课时,用来学本国语文,却是大多数不过关,岂非咄咄怪事!

”寻根究底,其主要原因就是腹中无物。

特别是写议论文,初中水平以上的学生都知道议论文的“三要素”是论点、论据、论证,也通晓议论文的基本结构:

提出问题――分析问题――解决问题,但真正动起笔来就犯难了。

知道“是这样”,就是讲不出“为什么”。

根本原因还是无“米”下“锅”。

于是便翻开作文集锦之类的书大段抄起来,抄人家的名言警句,抄人家的事例,不参考作文书就很难写出像样的文章。

所以,词汇贫乏、内容空洞、千篇一律便成了中学生作文的通病。

要解决这个问题,不能单在布局谋篇等写作技方面下功夫,必须认识到“死记硬背”的重要性,让学生积累足够的“米”。

　　《专利实施强制许可办法》第二章强制许可请求的提出与受理

第五条专利权人自专利权被授予之日起满3年，且自提出专利申请之日起满4年，无正当理由未实施或者未充分实施其专利的，具备实施条件的单位或者个人可以根据专利法第四十八条第一项的规定，请求给予强制许可。

〔注意：

除了需要满足期限的要求外，申请人还需满足相应条件，例如比如资金、技术、设备、厂房、技术人员等。

〕

专利权人行使专利权的行为被依法认定为垄断行为的，为消除或者减少该行为对竞争产生的不利影响，具备实施条件的单位或者个人可以根据专利法第四十八条第二项的规定，请求给予强制许可。

第六条在国家出现紧急状态或者非常情况时，或者为了公共利益的目的，国务院有关主管部门可以根据专利法第四十九条的规定，建议国家知识产权局给予其指定的具备实施条件的单位强制许可。

第七条为了公共健康目的，具备实施条件的单位可以根据专利法第五十条的规定，请求给予制造取得专利权的药品并将其出口到下列国家或者地区的强制许可：

（一）最不发达国家或者地区；

（二）依照有关国际条约通知世界贸易组织表明希望作为进口方的该组织的发达成员或者发展中成员。

第八条一项取得专利权的发明或者实用新型比前已经取得专利权的发明或者实用新型具有显著经济意义的重大技术进步，其实施又有赖于前一发明或者实用新型的实施的，该专利权人可以根据专利法第五十一条的规定请求给予实施前一专利的强制许可。

国家知识产权局给予实施前一专利的强制许可的，前一专利权人也可以请求给予实施后一专利的强制许可。

第九条请求给予强制许可的，应当提交强制许可请求书，写明下列各项：

（一）请求人的姓名或者名称、地址、邮政编码、联系人及电话；

（二）请求人的国籍或者注册的国家或者地区；

（三）请求给予强制许可的发明专利或者实用新型专利的名称、专利号、申请日、授权公告日，以及专利权人的姓名或者名称；

（四）请求给予强制许可的理由和事实、期限；

（五）请求人委托专利代理机构的，受托机构的名称、机构代码以及该机构指定的代理人的姓名、执业证号码、联系电话；

（六）请求人的签字或者盖章；委托专利代理机构的，还应当有该机构的盖章；

（七）附加文件清单；

（八）其他需要注明的事项。

请求书及其附加文件应当一式两份。

第十一条根据专利法第四十八条第一项或者第五十一条的规定请求给予强制许可的，请求人应当提供证据，证明其以合理的条件请求专利权人许可其实施专利，但未能在合理的时间内获得许可。

根据专利法第四十八条第二项的规定请求给予强制许可的，请求人应当提交已经生效的司法机关或者反垄断执法机构依法将专利权人行使专利权的行为认定为垄断行为的判决或者决定。

第十二条国务院有关主管部门根据专利法第四十九条建议给予强制许可的，应当指明下列各项：

（一）国家出现紧急状态或者非常情况，或者为了公共利益目的需要给予强制许可；

（二）建议给予强制许可的发明专利或者实用新型专利的名称、专利号、申请日、授权公告日，以及专利权人的姓名或者名称；

（三）建议给予强制许可的期限；

（四）指定的具备实施条件的单位名称、地址、邮政编码、联系人及电话；

（五）其他需要注明的事项。

第十三条根据专利法第五十条的规定请求给予强制许可的，请求人应当提供进口方及其所需药品和给予强制许可的有关信息。

第十四条强制许可请求有下列情形之一的，不予受理并通知请求人：

（一）请求给予强制许可的发明专利或者实用新型专利的专利号不明确或者难以确定；

（二）请求文件未使用中文；

（三）明显不具备请求强制许可的理由；

（四）请求给予强制许可的专利权已经终止或者被宣告无效。

第十五条请求文件不符合本办法第四条、第九条、第十条规定的，请求人应当自收到通知之日起15日内进行补正。

期满未补正的，该请求视为未提出。

第十六条国家知识产权局受理强制许可请求的，应当及时将请求书副本送交专利权人。

除另有指定的外，专利权人应当自收到通知之日起15日内陈述意见；期满未答复的，不影响国家知识产权局作出决定。

二、实务中有关专利实施强制许可的情况介绍

有说法称，专利实施强制许可制度自设立以来，还未有过强制许可的案例出现。

通过现有途径很难查证到相关案例，某种程度上也证实了该种说法。

能查证到的个案是禽流感时期媒体要求罗氏公司的“达菲”抗流感的药物实施专利强制许可，后来也是不了了之。

因此，能够得到的初步结论是，专利实施强制许可制度在专利局层面审查非常严格，一般情况下，难以得到批准。

附：

《达菲－非常情况下专利实施的强制许可》

背景资料：

据人民网-《人民日报》2019年10月26日报道：

研究人员发现“达菲”在动物实验中显示出抑制H5N1型禽流感的效力，因此“达菲”被认为能在特效药或疫苗问世前作为应急药物。

由于担心禽流感在人群中暴发，世界各国正在加紧储备“达菲”等抗流感药物，“达菲”的供应已经出现短缺迹象。

罗氏公司则以生产工艺既复杂又耗时、药品质量要求高等理由，拒绝放弃专利权。

从《参考消息》2019年11月19日“‘达菲’背后暗藏利益角逐”这篇报道中，我们可以对罗氏公司以及吉利德科技公司（GileadSciences）的利益分割窥见一斑。

罗氏公司指出，导致“达菲”不能大量生产的原因是莽草酸的提取成本比较高昂。

莽草酸来自于中国调味料八角茴香，提取过程非常复杂。

目前，90％的八角茴香都被罗氏公司占据。

神经氨酸苷酶抗化剂由美国的纳斯达克挂牌企业吉利德科技公司（GileadSciences）研制开发，并于1996年获得专利。

该公司的年销售额已超过了16亿美元。

根据与该公司签订的许可证协议，罗氏公司获得了该药物的生产权，并以“达菲”的商标进行销售，并从销售额中拨出10％作为支付给该公司的专利使用费。

那么，“达菲”是什么，是一个化合物，还是一组化合物？

到目前为止，围绕“达菲”，已经申请了多少项中国发明专利？

分别涉及这些化合物的哪些方面：

化合物或其衍生物、制备方法、新的适应症、制剂形式？

这些专利中又有多少已经被授权？

专利权人又分别是谁？

这些已经被授权的中国发明专利如果在正常情况下，专利有效日期又将持续到何时？

除了已经进入中国国家阶段的专利申请外，还有多少外国专利已经将中国列为专利指定国？

本文将就上述一系列问题，通过各种检索手段和方法，展开全面、系统的专利文献调研，并对相关的专利文献逐一进行技术层面与法律层面的揭示和分析。

“达菲”究竟为何物？

近期来，在各种媒体频频亮相的“达菲”，是瑞士罗氏公司生产的“磷酸奥司他韦胶囊”的注册商标（Tamiflu®），为神经氨酸酶抑制剂。

“达菲”由瑞士罗氏公司（F.Hoffmann-LaRocheA.-G.,Switz.）与美国吉里德科学公司（GileadSciences,Inc.）联合开发，2019年经美国食品及药物管理局（FDA）批准上市后，当年10月在瑞士正式上市，2019年10月进入中国市场。

达菲的主要成分为：

磷酸奥斯他韦（oseltamivirphosphate，简称磷酸OS），分子式：

C16H28N2O4·H3O4P，是美国吉里德科学公司（GileadSciences,Inc.）最先于1996年9月6日经PCT国际申请WO9626933A1而公开，并被CA登录。

磷酸奥斯他韦，化学物质登录号：

204255-11-8，化学文摘索引名（CAIndexname）：

1-Cyclohexene-1-carboxylicacid,4-（acetylamino）-5-amino-3-（1-ethylpropoxy）-,ethylester,（3R,4R,5S）-,phosphate（1:

1），中文译名：

（3R,4R,5S）-4-乙酰胺-5-氨基-3（1-乙基丙氧基）-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐。

化学结构式如下：

磷酸奥斯他韦的基体是奥斯他韦（oseltamivir，简称：

OS），分子式为：

C16H28N2O4，化学物质登录号为：

196618-13-0，化学文摘索引名（CAIndexname）：

1-Cyclohexene-1-carboxylicacid,4-（acetylamino）-5-amino-3-（1-ethylpropoxy）-,ethylester,（3R,4R,5S）-，中文译名：

（3R,4R,5S）-4-乙酰胺-5-氨基-3（1-乙基丙氧基）-1-环己烯-1-羧酸乙酯。

化学结构式如下：

根据HiMarSpecialityChemicalsPvtLtd.公司网页上介绍的产品目录中，包括以下奥斯他韦基化合物：

Oseltamivirphosphate（CAS204255-11-8）（磷酸奥斯他韦）

Oseltamivircitrate（CAS209965-30-0）（柠檬酸奥斯他韦）

Oseltamivirfreebase（CAS196618-13-0）（自由基奥斯他韦）

Oseltamivirmonohydrochloride（CAS204255-09-4）（盐酸奥斯他韦）

基于磷酸奥斯他韦、柠檬酸奥斯他韦、盐酸奥斯他韦都是自由基奥斯他韦的衍生物，奥斯他韦的盐，而磷酸奥斯他韦则是目前达菲实际采用的原料。

所以，本文作者针对这两种物质通过以下途径展开了检索：

（一）在CA光盘数据库（1977年～2019年9月）中按以下检索策略：

（CASRN）（196618-13-0or204255-11-8）and（Word）（synthe*orprocessorprepar*）

共检索得到39篇文献。

（二）在STN国际联机的CAPlus数据库中（2019年11月14日），按以下检索策略：

S（204255-11-8or196618-13-0）and（CN/PCSorCN/DS）andPATENT/DT

共检索得到45件已经在中国申请或者将中国指定为专利申请国的专利。

然后再将分别经

（一）和

（二）检索获得的专利进行去重，共有46件。

随后，本文作者在专利法律状态数据库（INPOC）中检索这46件外国专利的专利族，发现其中18件已正式在中国提出专利申请，并予以公开（含授权）。

另外，罗氏公司另外还有一件“达菲”主要原料－4,5-二氨基莽草酸衍生物申请了相关专利，未包含在上述46件专利中。

下面就已经由国家知识产权局公布的相关中国发明专利，涉及到此类药物的化合物构成、制备方法、新的适应症等方面进行分析和论述。

化合物专利

1.标题：

新颖化合物，其合成方法及治疗用途

出处：

CN1147813A（中国申请日：

1996年2月26日授权公告日：

2019年1月19日）ZL专利号：

96190133.0

专利权人：

吉里德科学公司（GileadSciences,Inc.）

国际公布：

WO96/26933（日期：

1996年9月6日）

该已获授权的发明公开了一种新颖化合物，拥有10项权利要求，其中独立权利要求1项。

该种化合物一般包含有酸性基团，碱性基团，取代的氨基或Ｎ－酰基和具有选择性羟基化的烷基部分的基团，在多达330余页的说明书中,还通过127个实施例公开了包含该发明的抑制剂的医药组合物、在可能含有神经氨酸苷酶的试样中抑制神经氨酸苷酶的方法、带标记的该发明化合物的抗原材料、聚合物、抗体、共轭物及检测神经氨酸苷酶活性的测定方法等。

其独立权利要求的保护范围为：

一种组合物，包含下式化合物：

其中：

E1是-CO2H，-CO2R5；

G1是-N（R11）2，-N（R11）C（N（R11））（N（R11）2）或-C（R11）2-N（R11）2；

T1是-NH（C（O）CH3），-NH（C（O）CH2F），-NH（C（O）CHF2）或-NH（C（O）CF3）；

U1是-OR4，-SR4，NHR4或N（R4）2；

R4独立地为C1－C12烷基，C2－C12链烯基或C2－C12炔基；和

R5为C1－C12烷基；

R11独立地为H或R4。

根据现有的情况判断，该项发明专利的有效日期将持续到其期满终止日2019年2月26日。

2、标题：

新颖化合物,其合成方法及治疗用途

出处：

CN1347693A（中国申请日：

1996年2月26日公开日：

2019年5月8日）申请号：

01124714.2

申请人：

吉里德科学公司

该项专利为中国发明专利96190133.0（即上篇）的分案申请，目前正处于实质审查阶段。

在这项涉及到107项权利要求的专利申请中，对包含下图（I）或图（II）化合物的组合物提出了保护，这些化合物一般包含有酸性基团，碱性基团，取代的氨基或N－酰基和具有选择性羟基化的烷基部分的基团。

此外，在该项专利申请中还公开了包含该发明的抑制剂的医药组合物、在可能含有神经氨酸苷酶的试样中抑制神经氨酸苷酶的方法、带标记的该发明化合物的抗原材料、聚合物、抗体、共轭物及检测神经氨酸苷酶活性的测定方法。

3、标题：

含六元环的化合物,其制备方法及其作为药物的用途

出处：

CN1272105A（中国申请日：

2019年9月15日公开日：

2000年11月1日）申请号：

98809320.0

申请人：

吉里德科学公司（GileadSciences,Inc.）

国际公布：

WO9914185A1（国际申请日：

2019年3月25日）

该发明公开了一种新颖化合物，在提出保护的10项权利要求中，独立权利就高达4项，涉及到包含下述式（Ⅰ）或式（Ⅱ）的化合物及其盐、溶剂化物、拆分的对映体和提纯的非对映体、包含肠衣保护剂的化合物、抑制神经氨酸酶活性的方法，以及治疗或预防宿主的流行性感冒感染的方法。

此项专利申请尚处于实质审查阶段。

4、标题：

神经氨酸苷酶抑制剂RO－64－0796的制备方法

出处：

CN1277957A（中国申请日：

2000年12月27日授权公告日：

2019年3月2日）ZL专利号：

ZL00118139.4

专利权人：

弗·哈夫曼－拉罗切有限公司（F.Hoffmann-LaRocheA.-G.,Switz.）

国际公布：

EP1059283A1（日期：

2000年12月13日）

此项专利在申请时提出了47项权利要求，但最终予以授权的仅为16项。

主要立足于一种下式（Ⅶ）的1,2－二氨基化合物和其可药用加成盐的多步骤制备方法。

其独立权利要求所保护的内容如下:

式（Ⅶ）的4,5-二氨基莽草酸衍生物和其可药用加成盐的制备方法

其中

R11为具有1－12个碳原子的直链或支链的烷基；

R12为具有1－6个碳原子的直链或支链的烷基；

在正常情况下，该专利的有效日期将持续到2020年12月27日。

经对上述化合物专利及相关文献展开进一步分析后，可以发现：

率先研发、报道奥斯他韦、磷酸奥斯他韦的是美国吉里德科学公司，并于1996年通过PCT提出了国际申请，申请号为WO96/26933。

在进入中国国家阶段后，根据中国专利法的单一性要求，该项专利在审查过程中进行了分案申请。

经分案后的奥斯他韦、磷酸奥斯他韦专利，在中国获得授权，ZL专利号：

96190133.0。

专利权人是美国吉里德科学公司。

“达菲（Tamiflu）”是瑞士罗氏公司公司于2000年2月22日在提出欧洲专利申请时使用的药品名称。

据罗氏公司介绍（http:

//tamiflu），奥斯他韦是“达菲”的非专利名称，是由罗氏有限公司与Gilead科学公司联合开发的新药。

在作此项研究时，我们感触特别深的是，由于申请专利跨越的时间、委托专利机构的不同，翻译不统一等原因，国外公司的专利申请人名称可能会与其在中国注册的公司名称有差异。

如罗氏公司申请专利时大部分采用的是“弗·哈夫曼－拉罗切有限公司”，而非大家通常熟悉的公司名称。

如果想当然地按照“罗氏制药”或者“罗氏”来检索，肯定不能获得满意的结果。

此外，尽管国家知识产权局已经颁布了《专利申请人和专利权人（单位）代码标准》，但在实际进行中国专利检索过程中，同一申请人名称表达不统一的问题依然存在，如有少量的专利申请采用了“霍夫曼－拉罗奇有限公司”。

制备方法专利

1、标题：

4,5－二氨基莽草酸衍生物的制备方法

出处：

CN1317481A（中国申请日：

2019年4月10日授权公告日：

2019年3月30日）ZL专利号：

01116366.6

专利权人：

弗·哈夫曼－拉罗切有限公司（F.Hoffmann-LaRocheA.-G.,Switz.）

国际公布：

EP1146036A2（日期：

2019年10月17日）

此项专利在提出欧洲专利申请时，采用的化合物名称就是当今人人知晓的“达菲”（tamiflu），该发明揭示了从式Ⅱ的间苯二甲酸衍生物开始进行制备式Ⅰa的4,5－二氨基莽草酸衍生物的多步骤合成方法，4,5－二氨基莽草酸衍生物是有效的病毒神经氨酸苷酶抑制剂。

此项专利共获得15项权利要求的保护，其中1项独立权利要求，详细叙述如下：

式Ⅰa的4,5-二氨基莽草酸衍生物及其药学上可接受的加成盐的制备方法。

其中R1是被选择性取代的烷基，R2是烷基，R3和R4彼此独立地是H或氨基取代基，其条件是R3和R4不都是H，其特征在于在步骤a）中式Ⅱ的间苯二甲酸衍生物其中R1和R2同上，R5是H或低级烷基，氢化生成式Ⅲ的全顺式-环己烷二羧酸酯，其中R1、R2和R5同上，在步骤b）中如果R5=H，式Ⅲ的环己烷二羧酸酯选择性水解生成式Ⅳa或1式Ⅳb的（S）-或（R）-环己烷一元酸，或者如果R5=低级烷基，先脱烷基化再选择性水解或者先选择性水解再脱烷基化，生成式Ⅳa或式Ⅳb的（S）-或（R）-环己烷一元酸其中R1和R2同上，在步骤c）中式Ⅳa的环己烷一元酸进一步转变为式Ⅴa的噁唑烷酮，其中R1和R2同上，在步骤d）中式Va的噁唑烷酮转化为式Ⅵa的环己烯醇，其中R1和R2同上，R6是氨基保护基团，在步骤e）中式Ⅵa的环己烯醇进一步转变为式Ⅶa的叠氮化物，2其中R1、R2和R6同上，在步骤f）中式Ⅶa的叠氮化物还原并酰化生成式Ⅷa的酰化胺，其中R1、R2、R3、R4和R6同上，在步骤g）中通过除去氨基保护基团R6且在必要时生成各自的药学上可接受的盐，式Ⅷa的酰化胺最终转移成式Ⅰa的4,5-二氨基莽草酸衍生物中。

根据现有的市场供远远小于需的情况判断，该项专利的有效日期将持续到其期满终止日2021年4月10日。

2、标题：

4,5－二氨基莽草酸衍生物的制备方法

出处：

CN1310170A（中国申请日：

2019年2月21日公开日：

2019年8月29日）申请号：

01104680.5

申请人：

弗·哈夫曼－拉罗切有限公司（F.Hoffmann-LaRocheA.-G.,Switz.）

国际公布：

EP1127872A1（日期：

2019年8月29日）

在该项发明申请中，提出了25项权利要求的保护请求，其在中国的申请目前尚处于实质审查阶段。

该项发明揭示了从呋喃开始经多步合成法制备下式的4,5－二氨基莽草酸衍生物的方法。

其中：

R1是任选取代的烷基，R2是烷基，和R3和R4，分别为H或氨基的取代基，条件是R3和R4不同时为H，其特征在于：

在步骤a）中使呋喃与下式的丙烯酸衍生物反应：

其中R2定义如上，形成下式的双环化合物其中R2定义如上，在步骤b）中1分离式（Ⅲ）双环化合物的2R-外式异构体，在步骤c）中使式（Ⅲ）“双环化合物”的2R-外式异构体与叠氮化物反应形成下式的氮丙啶其中R2定义如上且其中R5是叠氮残基，然后在步骤d）中进行消除环的开环得到下式的环己烯氮丙啶衍生物其中R2和R5定义如上，在步骤e）中将取代基R6引入游离的OH-位并将氮丙啶环开环得到下式的环己烯衍生物2其中R1，R2和R5定义如上且R6是羟基的取代基，在步骤f）中除去R5得到下式的4-氨基环己烯衍生物其中R1,R2和R6定义如上将该式（Ⅶ）的4-氨基环己烯衍生物最后经过下列步骤得到式（Ⅰ）的4,5-二氨基莽草酸衍生物步骤g）包括：

g11）转化成下式的氮丙啶其中R1和R2定义如上g12）形成下式叠氮化物其中R1,R2,R3和R4定义如上，和3g13）还原，且如果需要形成药用加成盐，或g21）转化为下式的5-N-取代-4,5-二氨基莽草酸衍生物其中R1和R2定义如上且R7和R8，分别为H或氨基的取代基，条件是R7和R8不同时为Hg22）将4-位的氨基酰化并且g23）将5-位的氨基游离并且如果需要形成药用加成盐。

3、标题：

制备莽草酸及其衍生物的方法

出处：

CN1235151A（中国申请日：

2019年5月13日授权公告日：

2019年11月28日）ZL专利号：

99106395.3

专利权人：

弗·哈夫曼－拉罗切有限公司（F.Hoffmann-LaRocheA.-G.,Switz.）

国际公布：

EP0957078A1（日期：

2019年11月17日）

该项已获授权的发明专利拥有11项权利要求，其中2项为独立权利要求，分别为用奎尼酸及其衍生物和Vilsmeier试剂通过脱水制备莽草酸及其衍生物的方法及被制备的化合物。

在正常情况下，该专利的有效日期将持续到2019年5月13日。

4、标题：

将叠氮化物转变成酰胺的膦还