ARDS肺源性和肺外性ARDS的不同之处.docx

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ARDS肺源性和肺外性ARDS的不同之处

肺源性和肺外源性

急性呼吸窘迫综合征的不同之处

急性呼吸窘迫综合征（Acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS）是肺内外多种原因导致的以进行性呼吸困难和顽固性低氧血症为特征的急性呼吸衰竭。

早在1967年，ASHBAUGH等［1］在首次提出ARDS这一名称时指出“呼吸窘迫综合征的病因尚不明确，尽管诱发因素各不相同，但患者肺部的反应却是一致的。

这种肺损伤很可能具有相同的机制”。

1994年，美国-欧洲联席会议（AECC）将ARDS的致病因素区分为两类：

（1）直接性肺损伤（又称“原发性”或“肺源性”ARDS）；

（2）急性全身炎症反应引起的间接性肺损伤（又称“继发性”或“肺外源性”ARDS）［2］。

前者通常见于原发性肺炎，而后者最常见于腹腔内脓毒症。

二者主要病因见表1［3］。

表1ARDSp与ARDSexp的主要病因

ARDSp

ARDSexp

细菌，病毒，真菌，寄生虫导致的肺炎

胃内容物误吸

肺挫伤

吸入性损伤

脂肪栓塞

全身严重感染

重症创伤

药物过量

急性胰腺炎

体外循环

GATTINONI等［4］最早比较了肺源性ARDS（ARDSp）与肺外源性ARDS（ARDSexp）在病理生理学、呼吸力学、PEEP治疗的反应情况等，发现在上述方面有不同之处。

在这以后，有关ARDSp与ARDSexp的研究逐渐受到重视［5-8］。

但是，这些相关的研究仅是停留在探讨不同的发病机制，对临床上的鉴别和治疗方面能提供有益帮助的文献还不多［9-11］。

本文主要阐述并讨论有关ARDSp与ARDSexp在以下几个方面的不同之处:

1）流行病学,2）病理生理学，3）影像学，4）呼吸力学，5）机械通气策略，6）药物治疗的效果，7）长期预后。

.流行病学

常见的危险因素有：

全身严重感染,创伤，多次大量输血，胃内容物误吸，肺挫伤，肺炎，烟雾吸入等［12］。

其中ARDSp常见的危险因素有：

肺炎，胃内容物误吸，肺挫伤，烟雾吸入等；ARDSexp常见的危险因素有：

全身严重感染,创伤，胰腺炎，多次大量输血，复苏时输液过量等。

关于ARDSp和ARDSexp的发病率及死亡率，只有少数的文献涉及了。

有研究认为ARDSp较ARDSexp发病率更高，占到47～75%［4-6，13-15］。

最近应用小潮气量治疗的ARDS研究网显示ARDSp与ARDSexp的发病率相近似［16］。

有人报道，肺挫伤导致的ARDS具有较高的生存率，而机会性肺炎的生存率较低［17-18］。

有关肺源性和肺外源性ARDS的死亡率的报道相差很远。

一篇报道ARDSp死亡率高于ARDSexp［20］（42%vs23%），而另一篇则认为二者的死亡率没有区别（ARDSp与ARDSexp死亡率分别是36%和34%）［16］。

两组出现多脏器衰竭的比例是相同的，28天机械通气者能够脱机的比例也是一致的。

在并发症方面，急性肾衰、肺部感染、菌血症似乎是使死亡增加的独立危险因素［19］。

不同的研究在结论上存在差异可能与以下几个方面有关：

1）病人的基础状态；2）每个研究中心的ARDSp与ARDSexp的构成不同；3）治疗措施的不同；4）在不同的研究人群中ARDS致病因素不同。

目前还不清楚针对不同的病理生理特征而采取相应的临床治疗及机械通气策略是否会改善预后。

所以，现阶段不应该将这两者的区别局限于发病率和死亡率，更重要的是明确是否这两者存在显著的区别，并由此应给予不同的治疗。

而后，有关发病率和死亡率的情况自然也就明确了。

.病理生理学

气体交换的屏障由两部分组成，即肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞。

致病因素可以通过气道直接作用于肺,或通过血液循环间接导致弥漫性肺泡损伤。

Pugin提出在ARDS早期，直接或间接的肺损伤具有不同的临床特点［21］。

表2比较了ARDSp和ARDSexp在组织学和生化方面的不同。

表2ARDSp和ARDSexp在组织学和生化特性方面的不同

ARDSp

ARDSexp

肺泡

肺泡上皮

明显破坏↑↑

破坏

变形1，2型细胞

明显破坏↑↑

正常

肺泡嗜中性细胞

常见

罕见

凋亡的嗜中性细胞

常见

罕见

纤维素渗出

存在

罕见

肺泡萎陷

明显增加↑↑

增加

白介素

常见

罕见

间质

间质水肿

缺乏

高

胶原纤维

明显增加↑↑

增加

弹性阻力纤维

正常

正常

毛细血管内皮

正常

明显破坏↑↑

血

白介素

增加

明显增加↑↑

TNF－α

增加

明显增加↑↑

1.ARDSp和ARDSexp实验模型在组织学和生化特性方面的不同

应用气管内滴注内毒素［22］，补体［23］，肿瘤坏死因子（TNF）［24］，或细菌［25］等的方法可建立ARDSp模型。

致病因素激活了肺泡巨噬细胞和中性粒细胞及炎性因子网络，导致了肺内的炎症反应。

组织学观察到肺泡上皮细胞结构受损，而毛细血管内皮细胞结构近于正常［26］。

ARDSp模型支气管肺泡灌洗液（BAL）中的凋亡中性粒细胞，以及损伤的Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮细胞，IL-6,IL-8,IL-10等细胞因子的数量均高于ARDSexp模型。

ARDSp模型的这种只有肺泡上皮细胞损伤的特点证实了病理改变局限于肺泡内，即肺泡内充血性水肿，纤维蛋白渗出，中性粒细胞聚集，和/或出血及微量的间质水肿。

这种ARDSp病理改变通常称为肺实变，特点为同时存在肺泡萎陷及广泛的纤维素渗出和肺泡壁的水肿。

应用静脉内［27］或腹膜内［28］注入毒素的方法可建立ARDSexp模型。

在这种间接因素作用下，肺外的炎性介质释放入体循环导致肺损伤。

这时，最先受到损害的是肺毛细血管内皮细胞，造成血管通透性增加及肺间质水肿。

亦有报道在ARDSexp的实验模型BAL中凋亡细胞数目减少及中ILs下降［26］。

因此，间接性肺损伤病理改变主要为肺微血管充血和肺间质水肿。

近来，Rocco等［29］的研究发现糖皮质激素对ARDSp和ARDSexp均可抑制细胞外基质的重塑，但是对于ARDSp改善炎性反应作用较强。

2.ARDSp和ARDSexp病人在组织学和生化特性方面的不同

ARDS早期的肺形态学特征为弥漫性可逆性肺损害，而晚期出现急性或慢性纤维增殖性改变［30，31］。

急性期表现为肺间质和肺泡内水肿及肺透明膜形成［30］。

此后则出现进行性成纤维细胞增殖，称为慢性或纤维增殖期。

最近，HOELZ等［32］分析了ARDSp和ARDSexp在肺影像学的不同之处，发现ARDSp以肺泡萎陷，纤维蛋白渗出及肺泡壁的水肿为主，然而在肺损伤的急性炎性期也存在着纤维增殖反应。

Negri［33］报道ARDSp患者胶原沉积较ARDSexp显著，而弹性阻力纤维的改变没有区别。

因此他认为细胞外基质的重塑发生于ARDS发病的早期，并且与最初损伤的部位相关，主要存在于ARDSp。

ARDSp的BAL炎性物质增加，而ARDSexp表现为血清中炎性物质增加。

Chollet-Martin等［34］报道ARDSexp时BAL及血清中IL-8水平都是增加的。

Bauer［35］发现ARDSexp患者TNF－α水平更高。

Shutte等［36］报道在插管的最初10天BAL中IL-6及IL-8都是增高的，而随着时间推移只有ARDSexp患者这两种因子很快下降。

从这些体内外的研究结果可以得出在直接性肺损伤的发病早期主要是肺泡上皮细胞受损，而间接性肺损伤主要为毛细血管内皮细胞受累。

ARDSexp时血中的炎性物质显著增加，而在ARDSp主要表现为BAL中炎性因子增加。

而值得注意的是有可能在同一患者同时存在两种发病因素：

即一侧肺为直接肺损伤（如肺炎），而另一侧肺为间接性损伤（通过原发肺炎释放的炎性介质的作用）。

［37］

.胸部影像学特征

1.胸部X线片

Pelosi用标准化评分法分析了21例患者（其中9例ARDSp，12例ARDSexp）通过患者胸片的“模糊”及“弥漫”的程度来代表肺间质水肿及压迫性肺不张，并且应用片状阴影的密度来确定肺实变程度［5］。

ARDSp患者的阴影密度较ARDSexp患者高，即ARDSp患者肺部实变影多，没有左肺与右肺的区别；而ARDSexp患者肺部多以渗出和毛玻璃样改变。

总体上，ARDSp患者肺损伤严重度评分（LISScores）高于ARDSexp。

2.CT扫描

Goodman等［6］分析了33例ARDS患者（其中22例ARDSp，11例ARDSexp）的肺部三个有代表性的扫描像：

顶部（上主动脉弓的顶部）；肺门处（气管隆突的分叉处）及在基底部（膈最高水平线上2cm）。

扫描时通气设定并没有标准。

扫描结果分为“正常肺”，“磨玻璃样改变”（肺透亮度轻度减弱，可见血管影），“肺实变”（肺密度显著增加，血管影不可见）。

他们发现ARDSexp患者（图1）“磨玻璃样改变”是“肺实变”的2倍；而ARDSp患者（图2）“磨玻璃样改变”和“肺实变”的比例相差不多。

比较两组患者的影象类型，ARDSexp的“磨玻璃样改变”比ARDSp多40%，而ARDSp的“肺实变”较ARDSexp多50%。

（图3）。

研究者还发现两组在影像密度区域分布上的不同：

ARDSexp“磨玻璃样改变”更多见于肺中心1/3。

而肺实变更多见于肺下1/3（靠近脊椎处）。

而在ARDSp，磨玻璃样改变在头-脚方向和胸椎-脊椎方向分布较均匀，而肺实变更多见于中间和底部水平，特别是肺背侧（靠近脊椎处）。

支气管充气征及纵隔积气比ARDSexp更多见于。

在左肺和右肺受累上，两组基本平等。

但是，也有左肺和右肺不对称的磨玻璃样改变和实变发生。

关于肺实变的定义，在影像学上，实变意味着“肺密度增高，看不见血管影”，可能是由于肺不张或肺泡填充。

而在病理上，肺实变单指肺泡填充。

Desai等［38］将16例ARDSp和25例ARDSexp患者的CT表现进行比较，发现在非重力依赖性区ARDSp的实变影显著增高。

（提示实变是由于炎性浸润导致的）。

在肺的重力依赖性区ARDSexp影像更典型。

二者也与从插管到拍摄CT的时间成反比。

，因此，Desai认为ARDSp和ARDSexp二者的不同之处不能单由影像来区分，每种类型都没有特异的影像表现。

Rouby等［39］，分析69例患者（其中49例ARDSp，20例ARDSexp）的肺CT结果。

根据CT密度分为肺实变或磨玻璃样改变。

实变定义为均质性的肺实质密度增加，使得血管影与气管影模糊不清。

磨玻璃样改变包括模糊,肺密度增加，但是保留了气道与血管的边缘。

患者被分为存在

“叶状”形式（是指肺阴影有叶性或节段性的分布，在解剖结构上主要是指裂或叶间隔，）

“弥散”形式（是指肺阴影布满全肺）；

“斑片状”形式（是指在肺的某一部分存在叶状或段的阴影,但是其他部位没有可以辨别的解剖区域）。

他们发现ARDSp中“弥散”及“斑片状”改变较常见，而ARDSexp患者“叶状”形式更常见。

Pelosi分析了头部损伤患者的肺部CT扫描，包括外伤及非外伤性患者，发现在机械通气的第一周内易发展至ARDS［40］。

表面上看这种ARDS应属于肺外源性，但实际上早期的肺感染可能是由于口咽部分泌物的误吸导致消化道细菌的移生。

这代表了人类直接肺炎的体内模型（如ARDSp）。

这些患者的CT表现以背侧实变为主。

但是与社区获得性肺炎（CAP）所致的ARDSp不同的是，VAP患者的肺换气量是增加的，而磨玻璃样改变者是减少的。

但是当这些患者转为俯卧位后重力部位的肺密度显著下降。

这说明因VAP时实变的肺组织并没真正的实变，而主要是肺不张。

应用肺复张策略RM或呼气末正压PEEP（高至15cmH2O）可以有助于肺泡复张。

复张效果差的可能是因为通气血流比的不均一性（在非重力依赖区域充气良好和在重力依赖区域不充气）［41］。

Pelosi认为，ARDSp的影像学改变在社区获得性肺炎（CAP）和通气相关性肺炎（VAP）是不同的。

CAP在感染后发展至严重的呼吸衰竭（通常在一周内）期间，炎症扩散导致肺间质渗出增多，影像学表现为磨玻璃样改变。

而VAP在发病初即进行积极的治疗，使炎性因子的释放减少，肺间质渗出较少，影像学表现为实变和/或肺不张。

总之，ARDSp与ARDSexp影像学是不同的：

1）ARDS肺密度增加主要在仰卧位时的背侧（即重力依赖区），也有少数患者整个肺出现均一的肺密度增加，2）在ARDSexp，主要是肺磨玻璃样改变。

3）ARDSp的影像学改变CAP和VAP是不同的。

CAP所致的ARDSp，可能是重力依赖区肺实变及支气管充气与磨玻璃样改变相伴随；也可能是弥漫的肺间质及肺泡浸润，而没有肺气肿征象。

VAP所致的ARDSp，主要是重力依赖区的肺实变（类似肺不张）。

.呼吸力学上的区别

传统上认为ARDS时呼吸系统的力学改变是来自于肺，认为胸壁的弹性阻力是接近正常的［42］，而现在的研究证实上述假设是错误的。

GATTINONI将呼吸系统，肺，胸壁的力学情况分开来研究，发现ARDSp与ARDSexp的呼吸系统弹性阻力是相同的，而ARDSp患者肺的弹性阻力较高［4］。

相反，ARDSexp患者胸壁弹性阻力较高，是ARDSp的2倍。

腹腔压力的增高导致了胸壁弹性阻力增加，尤其ARDSexp时增高达3倍。

（见图4）而在合并严重疾病的患者，腹内压却是减少的。

腹内压高可见于原发腹部疾病或者胃肠道水肿。

曾

有学者应用超声对比了正常人、腹部严重感染所致ARDSexp者以及社区获得性肺炎所致ARDSp这三组研究对象的腹腔内的结构情况［40］。

正常人很难区分腹壁与内脏结构；而在ARDSexp及有腹腔疾病者，腹腔内脏的大小和脏壁厚度都是增加的，肠蠕动减弱，伴有肠管腔内容物和液体的流动减少。

而ARDSp患者腹腔内脏密度呈轻度增加，不伴有脏壁增厚，未见肠管腔内容物或液体流动。

由此可见存在腹部疾病患者表现为腹腔脏器解剖结构的改变，因而导致腹腔压力增高。

这些发现支持ARDS呼吸系统张力的增加存在两种不同的机制：

在ARDSp主要是肺弹性阻力的增高，而ARDSexp肺及胸壁弹性阻力均增高。

并且，呼吸道阻力（包括气道阻力及粘性弹性阻力）在ARDSp和ARDSexp病人的增高是基本一致的。

注意，多数ARDSexp的病人正是由于腹腔内的病理状态导致ARDS发生的，胸壁弹性阻力受腹腔内的力学影响，并且影响膈的运动。

而在VAP患者通常组织病理学与ARDSp患者是一致的［40］。

同样，Ranieri等［43］报道，ARDSexp患者胸壁力学显著改变，而ARDSp并无此改变。

Rouby等［39］的报道却不同，他们发现在ARDSp组患者呼吸系统顺应性显著下降（弹性阻力增高），氧合下降。

所有这些结果说明划分不同的呼吸病理特征来了解ARDS的重要性，并提高临床治疗水平。

.机械通气策略

ARDSp与ARDSexp不同的呼吸力学和不同的病理生理特点决定了他们应采用不同的机械通气策略。

肺保护性通气策略（小潮气量）

ARDS研究网采取了小潮气量的肺保护性通气策略。

结果显示在应用了保护性通气策略后ARDS死亡率有所下降（小潮气量6ml/kg与12ml/kg相比）［44］。

试验亚组分析发现小潮气量通气使ARDSp与ARDSexp两组获得了同样的益处［16］。

PEEP与肺泡复张

由于ARDSp与ARDSexp主要的病理及呼吸力学的改变的不同，则导致了不同的临床后果。

事实上，肺泡萎陷具有较高的再开放机会，而肺泡实变则较难的。

所以对以肺泡实变为主的ARDSp增加PEEP主要导致肺过度膨胀，而对以肺泡萎陷为主的ARDSexp增加PEEP有利于肺泡复张。

Gattinoni等［4］发现PEEP增加对ARDSp与ARDSexp弹性阻力的作用不同。

在ARDSp，PEEP增加使整个呼吸系统的弹性阻力增加，主要是因为肺弹性阻力增加，而胸壁弹性阻力并无变化；相反的，在ARDSexp患者PEEP增加使整个呼吸系统的弹性阻力下降，主要是因为肺弹性阻力和胸壁弹性阻力的下降。

尽管在ARDSp组和ARDSexp组PEEP增加导致呼吸末肺容积增加，但是只在ARDSexp组有利于肺泡复张和改善氧和。

因VAP导致的ARDSp患者中，多数对于PEEP或肺泡复张手法的反应较差［4，40，41，45］。

Lamy等［46］报道ARDSp患者应用PEEP治疗后，氧和并没有改善，反而出现严重的肺组织损害，导致肺泡出血，脓性渗出。

对ARDSexp患者应用PEEP治疗后氧合有改善。

但是，在ARDS晚期，由于肺结构发生改变，如重构及纤维化［47］，两组对PEEP治疗反应的不同则消失了。

Vanderkloot［48］比较三种不同类型的急性肺损伤的实验模型，发现静脉注射油酸模型（与ARDSexp改变相近）对肺泡复张通气效果好，而气管滴注细菌模型（与ARDSp改变相近），对肺泡复张通气效果不理想。

近来有2篇报道与上述研究结果不同，发现ARDSp与ARDSexp患者对肺泡复张以及应用PEEP的疗效是一致的［8，49］。

总的来讲，这些研究说明，完全肺实变时应用肺泡复张手法和高水平PEEP并没有多大的益处，反而有可能使病情恶化。

另外，研究结论有不同，表明还有更深入的研究工作需要进行。

俯卧位疗法

最近两篇小样本的研究涉及了ARDSp与ARDSexp对于俯卧位改善氧合作用的比较［50，51］。

Lim［51］等共观察了47例患者（31例ARDSp与16例ARDSexp），发现俯卧位治疗的效果存在差异。

简要来讲，1）ARDSexp组氧合改善明显好于ARDSp（“氧合改善”定义为ＰaO2/FiO2较基础值增加40以上）0.5hr时63%比23%，2hr时63%比29%；2）ARDSp组的氧和改善速度较慢；3）在ARDSexp组呼吸顺应性的下降更显著；4）ARDSexp组胸片密度下降更显著。

而Rialp等［52］发现当俯卧位时两组的气体交换改善并没有区别。

近来，Pelosi等［15］进行了一项大型的前瞻性研究，共73例患者（51例ARDSp与22例ARDSexp）入组，患者均为双侧肺浸润病变，PEEP≥5cmH2O时PaO2/FiO2<200,并且除外心脏疾患。

患者在10天中每天进行呼吸功能评价（与入组标准相同）。

如存在呼衰则每天进行6小时的俯卧位通气。

相比较，ARDSexp组氧合改善更多更明显，尽管这两组的总死亡率没有区别。

俯卧位改善氧合的机制是多因素或是时间依赖性的，或者二者均有。

当患者由仰卧转为俯卧位时，沿重力垂直分布的胸膜压力逐渐减弱，坠积性水肿区域的跨肺压增加，这些呼吸力学的改变可以使得ARDSexp患者的压迫性肺不张得到逆转。

但是对于ARDSp患者则不会使实变的肺组织立刻得到改善。

比较二者在俯卧位时肺实变密度的下降程度，发现体位使肺功能改善的机制在两组是不同的。

ARDSexp时，主要是肺萎陷及压迫性肺不张，伴随着腹内压的增加导致低氧血症［53］，体位改变使肺的通气血流重新分布［54］，或者使局部跨肺压改变［55］导致了氧合的迅速改善。

而在ARDSp，肺萎陷较少见。

因此上述的改善机制起的作用就较小。

通气的再分布可能起到其他的相对作用，这两篇研究再次强调了俯卧位改善氧合的作用机制及效果在ARDSp与ARDSexp是不同的。

．SIGH与肺泡复张

除了PEEP外,还有一个干预措施来促进ARDS患者的肺泡复张——是在机械通气引入规律的“sigh叹气样”呼吸。

尽管对于这种通气模式的长期益处还有争议，但有研究显示可以改善氧和，肺泡复张增加，减少分流。

在ARDSp患者更加明显［56］。

动物实验和临床观察结果是一致的。

.药物治疗的效果

有一些药物曾应用于治疗ARDS，但是效果并不满意。

目前有关比较ARDSp和ARDSexp对药物反应区别的文献还较少。

1.吸入性NO及前列环素喷剂

吸入性NO及前列环素喷剂均已广泛用于治疗ARDS,它们都能够改善氧合。

可能的机制是因为扩张气道而提高了通气-血流比及降低了肺血管阻力。

Rialp等［52］比较了ARDSp和ARDSexp患者在俯卧位状态下应用吸入性NO（iNO）治疗的效果。

他们发现在ARDSp组应用iNO氧合明显改善。

并且，ARDSp组中对iNO有反应的例数要明显多于ARDSexp组。

作者认为这种差异是因为ARDSp患者的肺内分流更加显著，（因为ARDSp患者以肺实变为主）这与iNO的扩张血管的作用是相一致的。

但是，其他的作者并没有证实这个结论。

［57］

Domenighetti等［58］比较了ARDSp和ARDSexp患者对前列环素喷剂的治疗反应情况，发现ARDSexp组的氧合明显改善，且平均肺动脉压PAP有所降低。

但在CT影像上并没有明显改变。

.长期预后

对存活的ARDS患者随访肺功能，发现在6分钟运动试验时其弥散功能与运动耐力是下降的，并且与血气正常的慢性阻塞性肺病患者是一样的［59］。

对出院6个月后的患者随访发现ARDSp和ARDSexp患者肺功能的恢复情况是完全相同的［20］。

结论

综上所述，ARDSp和ARDSexp在病理生理学、影像学、呼吸力学等方面都存在差异：

1）ARDSp的早期主要表现为肺泡内损害，而ARDSexp则是肺间质水肿伴有外周血中炎性物水平的增高；2）在影像学方面，ARDSp的特征性改变主要为肺实变，而ARDSexp为渗出导致的磨玻璃样改变；3）ARDSp患者的肺弹性阻力明显高于ARDSexp，ARDSexp主要是因腹内压增高而导致的胸壁弹性阻力增高；4）ARDSexp患者应用PEEP,肺手法复张及俯卧位通气可有效改善呼吸力学，气体交换，肺泡复张。

ARDSp和ARDSexp对于吸入药物的反应不同。

今后我们应侧重于研究如何进一步明确这两种ARDS的不同发病机制，如何提高临床治疗水平及患者的生存率，积极探索更安全的肺保护性通气策略。