关于中药注射剂安全性检查法应用指导原则的讨论概要.docx
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关于中药注射剂安全性检查法应用指导原则的讨论概要
DrugStandardsofChina2007,vol.8No.2
中国药品标准2007年第8卷第2期 （总93）
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・标准论坛・
关于中药注射剂安全性检查法应用指导原则的讨论
唐元泰（天津市药品检验所 天津
300070）
中图分类号:
921.2 文献标识码:
B 文章编号:
1009-3656（2007）-2-13-7
DiscussionabouttheGuidelinesforSafetyTestsonTCMInjections
TangYuan-tai（TianjinInstitutefor
DrugControl,Tianjin300070）
《中国药典》2005年版一部附录收载了“中药注射剂安全性检查法应用指导原则”（以下简称指导原则）,对中药注射剂质量标准的提高、药品质量的可控和临床用药安全性的保障有重要的作用。
一部分中药注射剂的质量标准由于产生于九十年代之前,使之与安全性直接相关的标准处于低水平状态,仅部分品种有“热原、异常毒性、溶血和凝聚”等安全性检查项目中的一项或几项。
近年来,由于对药品安全性的逐渐重视,中药注射剂不良反应的报导逐年增加,其中报导较多而且反应严重的过敏反应,在现有中药注射剂品种质量标准中却均未规定有与此相关的“过敏反应物质”和“降压反应物质”检查项目。
即使有的中药注射剂在注册前研究过程中已进行过刺激性、过敏、溶血等安全性项目的研究,但由于原料和工艺过程变化致使药品质量变化所引起的药品质量和安全性的问题仍难以得到发现和有效的控制,尤其大量仿制药品的出现使问题更为复杂。
因此,有必要通过强化中药注射剂质量标准中的安全性检查项目,使与中药注射剂安全性有关的质量问题得到有效的控制,确保临床用药的安全性。
为了完善中药注射剂质量标准,有必要对中药注射剂安全性检查的方法和检查限度标准进行规范化方面的深入研究。
应在中国药典附录中增加收载安全性检查的方法,并对中药注射剂安全性检查法应用指导原则进行补充修改。
1.对中药注射剂强化安全性检查项目的必要性
1.1 中药注射剂临床使用安全的需要:
中药注射剂在临床使用中曾出现过包括过敏反
应、热原反应、溶血性贫血、心血管反应、神经系统反应在内的急性严重不良反应,尚有诸如刺激性引起的静脉炎、神经肌肉损伤,以及药物毒性引起的脏器毒性等不良反应。
其中慢性及潜在性不良反应由于因素复杂而难以发现。
不良反应中有的可能由药物本身毒性和患者对该药物特异质反应引起,但对中药注射剂而言,由于原料（药材、辅料、溶剂）来源复杂、其引起的不良反应的因素更为复杂。
1.2 控制和提高中药注射剂质量的需要中药注射剂所使用的中药材,由于来源、产地、品种、采集季节、炮制等因素影响,加之生产工艺中多种可变因素的影响,使中药注射剂中的成分复杂多变,从中药注射剂指纹图谱研究报导表明,不同药厂（甚至同一药厂）生产的同品种中药注射剂所含成分有较大差异,在中药注射剂内毒性成分不清晰的情况下,内在质量的差异必然有安全性的差异。
虽然近年来在非临床研究阶段已经进行过安全性实验研究,并在生产过程中实施GMP管理,但并不能排除中药注射剂在长期生产过程中由于原料和生产过程诸多难以控制因素所引起的质量和安全性的变化。
1.3 配合理化分析完善质量标准的需要多数中药注射剂开发于30多年前,由于当时新药注册制度不健全,既缺乏系统严格的非临床安全性实验研究和临床研究、也缺乏完善的质量标准,多数标准仅有简单的理化分析方法和检查项目,仅少数品种有热原、溶血或异常毒性等安全性检查项目,而且同品种在各地方标准中安全性检查项目和检查限值常有差异;实施新药由国家统一注册和审评后,安全性检查项目不全和同品种质量标准不一的情况
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依然存在,如有的品种质量标准中有热原检查项,而另一同品种却规定为内毒素检查项,检查限值也不相当。
由于对中药注射剂中药效成分和毒性成分缺乏研究而尚不清晰,因此使中药注射剂标准难以确定相关性的理化检查指标。
1.4 安全性检查项目适用于含复杂多变成分的药品
由于临床不良反应研究的复杂性,一般不能以临床试验方法作为评价药品安全性的质量标准,采用与临床安全性相关的安全性检查法是保障临床用药安全的质量控制有效方法之一。
药品标准中安全性检查是重要的生物检定方法,长期以来,化学药品、抗生素、生化药品均用安全性检查法检查一些药品生产过程中可能污染的未知不良反应物质,或用理化分析方法尚难以检查的多成分或微量剧毒杂质,而生物制品则普遍采用安全性检查法控制药品质量。
安全性检查法为保证临床用药安全起到了重要作用。
在美、欧、日等国家药典中,多年来,化学药品、抗生素、生化药品、生物制品曾普遍采用与其生产水平和质量水平相适应的生物检定方法控制药品的安全性。
近年来,由于实施GMP管理,生产技术水平和理化分析水平的提高,使某些纯度提高有关杂质减少的药品（如抗生素）采用高性能的理化分析方法替代生物检定方法,甚至用参数放行代替逐批检验,即使如此,有的企业在某些药品内控标准中仍采用安全性检查项目。
但在我国,GMP尚处于初级阶段,药品质量尚处于中低水平,假冒伪劣药品尚有市场,这样的替代理应慎重。
而中药是天然产生的生物制品,中药注射剂成分“复杂、未知、难以控制”,在生产过程中由于可变因素多而不可避免地产生影响安全性、有效性的质量问题,通过强化安全性检查项目是完善药品标准,提高药品质量,保障临床用药安全的重要途径。
2.关于中药注射剂安全性检查法项目设置目前中国药典中常用的安全性检查项目有热原检查法、细菌内毒素检查法、过敏反应物质检查法、降压物质检查法、异常毒性检查法、溶血与凝聚检查法等项。
建议“指导原则”应根据中药注射剂的功能与主治、用法与用量增加设定相应检查项目的要求。
2.1 注射液为肌内注射 可设异常毒性、过敏反应物质等检查项。
原料和工艺易污染热原且用量2.2 注射液为静脉注射 必需设包括异常毒
性检查、热原（细菌内毒素）检查、过敏反应物质检查、降压反应物质检查、溶血与凝聚检查等所有安全性检查项,其中热原（细菌内毒素）检查项,以热原检查为主。
2.3 中药注射剂制剂用原料和辅料 应根据其用途考虑以上安全性检查项。
2.4 讨论
2.4.1 中药静脉注射剂一般用猫、兔、小鼠、豚鼠四种动物分别进行包括异常毒性、热原（内毒素）、过敏反应物质、降压物质、溶血与凝聚等安全性项目检查,组成较系统全面的安全性试验组合,可以减少或避免由于药品质量问题在临床用药时引起热原反应、过敏反应、急性降压反应、急性毒性反应、溶血反应等急性严重毒性反应的发生。
2.4.2 异常毒性检查,是指检查药品正常毒性以外的毒性物质。
自然界存在的众多剧毒物质、中药中的毒性中药及复杂多变的毒性成分,由于原料来源和工艺过程的变化使中药注射剂有可能污染剧毒物质和成分,从而可能因质量问题而引起急性毒性反应。
因此,目前对中药注射剂设异常毒性检查项目是必要的,待中药注射剂生产全过程和质量得到全面严格控制,确信毒物污染可能性极小,也可以改变设异常毒性检查项的必要性。
2.4.3 热原检查,指检查包括细菌内毒素在内所有致热物质,而细菌内毒素检查,是检查由格兰阴性菌产生的内毒素。
由于中药中致热物质和干扰细菌内毒素检查的成分复杂多变且不清晰,故建议中药注射剂以热原检查为主,但并不排除细菌内毒素检查作内控指标用于质量控制。
如果药品干扰热原检查（如解热药或对家兔毒性大）,则也可采用细菌内毒素检查法。
2.4.4 中药中与人体过敏反应和血压反有关的物质和成分甚多,中药注射剂的不良反应中过敏反应和休克等血压反应较常见,故设过敏反应物质检查和降压物质检查,以减少严重不良反应。
2.4.5 溶血与凝聚检查法,虽然溶血反应的体内外试验结果相关性较差,但体外试验对控制药品质量的稳定和安全性仍有意义,而凝聚反应则由于与血栓、血流变有一定的相关性更应重视。
2.4.6 以上安全性检查项目对控制药品质量和临床用药安全具有综合保证作用,如各检查项出现异常结果都表明有异常毒性物质存在,而异常毒
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又如细菌内毒素、组胺类物质、血压反应物质的部分临床反应症状与过敏反应相似。
而过敏反应物质同时会有血压下降、发热和溶血性贫血等变态反应,因此,通过各项检查结果可以综合评价中药注射剂的质量和安全性。
2.4.7 一般认为肌内注射吸收较慢,其血药浓度与静脉注射比较有量的差异而非质的差异,该量的差异对组胺类降压物质和溶血性物质由于吸收慢而难以出现急性一过性降压反应和溶血凝聚反应,故一般可不设该两项检查。
其他各检查项仅在设定限值时应考虑给药途径的差异,相应检查项目仍应设定。
有实验结果表明:
肌内注射热原反应的等反应剂量约大于静脉注射的3至10倍,然而美国药典在确定细菌内毒素检查项目和限值时对两种给药途径并未明确区别。
至於过敏反应物质检查,只要剂量超过微量的反应阈剂量,仍可能产生严重的过敏反应。
3.关于检查限值确定的实验研究和确定方法在“指导原则”中有检查限值的确定和验证的要求,建议应补充限值确定部分的可操作性内容。
在方法和限值研究时,建议通过对符合现有质量标准和指纹图谱要求的中药注射剂主流产品的研究,确定该品种的检查限值,而同品种生产单位则应对该限值进行验证,以验证产品对方法和限值的适用性。
3.1 异常毒性检查
本法系将一定量的供试品溶液静脉注入小鼠体内,规定时间内观察小鼠出现的死亡情况,以判定供试品是否符合规定。
供试品的不合格表明药品中污染了超过正常毒性的剧毒杂质,临床用药将可能增加急性不良反应。
3.1.1 方法 参照《中国药典》2005年版（一部）附录“指导原则”中异常毒性检查法。
3.1.2 设定限值前研究 参考文献资料数据并经单次静脉注射给药毒性试验确定该注射剂的急性毒性数据（LD50和LD0及其可信限）。
有条件时,不同实验室用不同供试品和动物来源进行试验求得的LD50和LD0数据。
静脉注射速度0.1mL/秒,观察时间为72小时。
3.1.3 设定限值 异常毒性检查的限值应低于该注射剂的正常毒性最小致死剂量。
考虑到实验室间差异、动物反应差异和制剂的差异,建议限值至少应小于LD0可信限下限的1/3（建议采用1/6）,或小于LD50的1/4（建议采用1/8）。
如药品半数致死量0下限的1/3。
静脉注射最大剂量0.8ml/20g体重仍未见毒性反应或死亡,可以此作为检查限值。
注射速度可按常规速度（0.1mL/秒）,如有特殊要求可在限值中注明。
3.1.4 讨论
3.1.4.1 异常毒性检查适用于多成分多组分的药品,此前,抗生素、生化药品、生物制品在制备过程中由于致病微生物污染可能产生毒性极大的未知毒素而常设该检查。
中药注射剂因为成分复杂且未知成分较多,设异常毒性检查为防止可能存在的有毒成分、有毒杂质而增加临床用药急性不良反应。
3.1.4.2 异常毒性检查限值时,应避免因药品正常毒性出现的假阳性。
据文献报告,实验室间同一药物静脉注射LD50有差异但相对较小（同种系小鼠一般不超过1倍）。
因此,限值设定前必须进行以一定注射速度静脉单次给药观察72小时急性毒性试验（常用昆明种小鼠）,求得LD50和LD0及其可信限。
异常毒性检查限值至少应小于LD0可信限下限的1/3或应小于LD50可信限下限的1/4,以避免供试品由于正常毒性出现个别小鼠死亡而判断为不合格品,如采用LD0可信限下限的1/6（或LD50可信限下限的1/8）则更可靠。
而限值剂量过小则将减少检出异常毒性物质的灵敏度,因此,一般应不小于该限值为宜。
如由于LD50值较小使限值剂量较小则灵敏度降低;而临床剂量较大,即使杂质含量相同体内毒性杂质摄入量会增大,故LD50与临床剂量比值较小的药品限值应严格至LD0可信限下限的1/3,以提高检出灵敏度。
3.1.4.3 经对我国药典和日抗基数十个品种的数据统计,异常毒性限值与LD50间缺乏相关性,如药典（2000版）28个品种中异常毒性检查限值/LD50的比值分布为1～1/3（6）,1/4～1/6（4）,1/7～1/12（6）,1/13～1/24（7）,1/25～1/50（5）,其中1～1/3的6个品种有可能由于供试品的正常毒性而容易出现假阳性（如链霉素、头孢哌酮）,而比例太大者则因灵敏度低可能出现假阴性。
日抗基（1971版）30个品种的比值分布分别为1～1/3（3）,1/4～1/6（12）,1/7～1/12
（2）,1/13～1/24（5）,1/25～1/50（8）,可见当时异常毒性检查限值/LD50的比值分布分散性较大,缺乏相关性。
至于限值与临床用量的关系也缺乏相关性,26种抗生素异常毒性限值与临床剂量之比值1以下（5）,1～6（9）,7～12
（2）,12～50（5）,50以上
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剂量之比小于10,另1种则由于限值剂量过低所致。
可见用临床剂量作为推算异常毒性限值尚缺乏依据。
在确定限值时,如能大于临床剂量一定倍数则更加安全,一般认为,按动物和人之间毒性反应的差异为10、人与人之间差异为10计算,安全性限值应至少大于临床体重剂量的100倍以上。
另外,药品按2g/kg剂量静脉注射小鼠不出现死亡,可作为急性毒性试验的最大安全剂量,该剂量也可作为检查限值。
就多数药品而言,很难达到上述限值。
3.2 降压物质检查
本法系通过静脉注射限值剂量供试品,观察对麻醉猫的血压下降的程度,以判定供试品中所含降压物质的量是否符合规定。
供试品不合格表明药品中含有限值以上的降低血压的物质,临床用药时可能引起血压急性下降,休克等严重不良反应。
3.2.1 方法 参照《中国药典》2005年版（一部）附录“指导原则”中降压物质检查法。
3.2.2 设定限值前研究 供试品按一定注射速度静脉注射不同剂量后（供试品和对照品注射同容量,一般为0.2～1ml/kg）,观察供试品对猫血压反应的剂量反应关系,并与对照品比较。
3.2.3 设定限值 若静脉注射原液1mL/kg剂量未见降压反应,该剂量可作为限值。
一般可以临床单次静脉注射公斤体重剂量的1/5～5倍作为降压反应物质检查剂量限值。
按一定注射速度静脉注射供试品限值剂量时供试品血压下降值与对照品比较（对照品用0.1g/kg组胺）应符合规定。
3.2.4 讨论
3.2.4.1 临床发生急性心血管系统的不良反应属于严重的不良反应。
由于中药含有影响心血管生理功能的成分颇多（包括动物来源的组胺类物质）,因此以检查心血管作用为主的降压物质检查对保证中药注射剂的安全性和质量的可控性是必要的,对静脉用注射剂尤其重要。
3.2.4.2 《中国药典》（2000版）中23个品种降压物质的检查限值与临床一次给药最大公斤剂量间的比例并不一致,大于临床剂量有9种（其中7个品种小于3倍,2个品种为4倍和5倍）,其余品种为1～1/3
（2）,1/4～1/6（6）,1/7～1/12（4）,1/13～1/24
（2）。
日抗基（1971版）大于临床剂量的有4种,其余品种为1～1/3（3）,1/4～1/6（4）,1/7～1/12
（2）,1/13～1/24（4）,1/25～1/48
（2）,表明限值设置分布分检查限值与临床剂量的比值在5～1/5间,分布已相
对集中,其中5种抗肿瘤抗生素在1～5间,说明对危重病用药应适当提高限值要求。
因此,降压物质的检查限值按临床剂量的1/5～5倍计算可以有一定的安全性。
3.2.4.3 中药注射剂和化学药品检查降压物质有所不同,后者主要用以检查组胺类物质,中药注射剂则检查其中所有对心脏功能和血压有影响的已知或未知物质和成分。
中药注射剂中虽有降压物质存在,但以前未设该项目检查,而且还可能有升压物质存在。
因此,有必要在检查中积累数据,使检查方法更完善和限值更合理。
如该药品用于治疗相关的心血管疾病可根据其药理作用和对治疗的利弊考虑是否设降压物质检查项。
3.3 溶血与凝聚检查
本法系将一定量供试品与2%兔红细胞混悬液混合,温育一定时间后,观察其对红细胞的溶血与凝聚反应以判定供试品是否符合规定。
供试品不合格表明中药注射剂中污染超过正常存在的溶血性物质,并污染致血细胞凝聚物质,临床用药后对将可能产生有关不良反应。
乳状液型和混悬型注射剂不适用于本法。
3.3.1 方法 参照药典2005版（一部）“指导原则”中溶血与凝聚检查法。
为简便操作,可采用供试品预先用生理盐水稀释至适当浓度（如肌内注射1→24静脉注射1→8）后与2%红细胞混悬液各2.5mL混合的方法。
3.3.2 设定限值前研究 对注射剂原液和稀释进行溶血与凝聚实验研究,指标除目测外,可增加比色法和显微镜下红细胞计数方法,同时观察溶血和凝聚,确定无溶血和凝聚的最大浓度（比色法和显微镜下红细胞计数方法以变动5%以内为正常范围）。
3.3.3 设定限值 有一定溶血作用的注射剂,以无溶血的最大浓度的1/2作为限值浓度,按检查法目测或经比色观察溶血反应后,经轻度振摇（或小心翻转5次）后在显微镜下观察凝聚和红细胞计数,判定是否符合要求。
3.3.4 讨论
3.3.4.1 中药中具有溶血和凝聚作用的已知和未知成分较多,其中既有生物学活性成分,又有对血细胞毒性作用成分。
尽管体外溶血试验与体内溶血试验间有一定的差异,为控制中药注射剂生产工,
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量可控两方面的实用价值。
尤其在红细胞出现不可冲散的凝聚时,其静脉注射后由于血栓形成而可能产生严重不良后果。
3.3.4.2 本试验中应重视凝聚指标的观察和研究,加之中药注射剂的颜色可能影响溶血指标的观察。
故在方法中应有利用显微镜观察的详细操作方法和同时观察溶血与凝聚的具体指标。
3.4 过敏反应物质检查
本法系捋一定量的供试品皮下或腹腔注射入豚鼠体内致敏,间隔一定时间后静脉注射供试品进行激发,观察豚鼠出现过敏反应的情况,以此判定供试品是否符合规定。
供试品不合格表明注射剂含有过敏反应物质,临床用药时可能使患者处于致敏状态或产生严重过敏反应。
3.4.1 方法 参照《中国药典》2005年版（一部）附录“指导原则”中过敏反应检查法。
有刺激性的注射剂不宜有腹腔注射致敏,可用腋窝和腹股沟皮下注射致敏,静脉注射激发的方法。
3.4.2 设定限值前研究 测定注射剂对豚鼠皮下（或腹腔）和静脉给药的无毒性反应剂量。
有条件时,可用同批原料或提取物代替注射剂成品按同剂量致敏,用成品进行静脉注射激发。
3.4.3 设定限值 致敏和激发剂量应小于该注射途径的无急性毒性反应剂量,如注射剂原液无毒性反应则用原液0.5mL/次致敏,1.0mL激发。
3.4.4 讨论
3.4.4.1 中药注射剂由于成分复杂,已知的和未知的大分子化合物、未除尽的各种致敏原和异源性蛋白（如多糖、多肽、动植物蛋白、花粉、微生物等）,小分子化合物作为半抗原与蛋白质结合而成的致敏原,多成分间的相互作用形成的致敏原和相似结构成分间的交叉过敏,不同注射途径和不同剂量等因素均可使中药注射剂引起强度不同的各种类型变态反应和过敏反应。
3.4.4.2 临床过敏反应中有属于各种类型变态反应,有属于类过敏反应,有属于患者对某化合物的特异反应。
过敏反应物质中有药品本身为过敏性物质,有属于药品污染过敏物质的质量问题,过敏反应物质检查法主要检出属于Ⅰ型变态反应物质,以保证药品质量和临床用药的安全。
3.4.4.3 本检查法检出的不合格品,临床用药时由于患者初次用药有可能不立即发生过敏反应,其中的过敏反应物质仅可使患者致敏。
由于中药注构相似的过敏反应物质,在被致敏患者重复使用该批药品或即使初次使用含有相同过敏物质的中药注射剂时即可立即出现过敏反应。
因此,对中药注射剂而言,不能根据是初次给药还是重复给药而轻易判断该过敏反应属类过敏反应或由于患者特异质反应,药品污染过敏反应物质的可能性尚不能排除。
3.4.4.4 虽然本检查法尚不能检出所有各种类型的过敏物质,而且检验周期长会影响生产周期。
但该方法是目前检测过敏性反应最常用的方法,其灵敏主极高,有文献资料记载,作为过敏物质的马血清蛋白0.07g和卵白蛋白0.05g即可使豚鼠致敏,但认为豚鼠全身主动过敏试验确切致敏剂量应为皮下注射10g蛋白量,激发剂量应大于致敏剂量。
不同过敏试验方法、给药途径和不同致敏物质的剂量会有差异。
在进行方法和指标限值研究时,建议应研究各种过敏试验方法及其灵敏度,研究各种致敏物质的致敏剂量,尽可能采用各种新技术探索改进检验方法,提高方法的灵敏度和精密度,提高检测效率和可靠性。
有条件时,也可用与注射剂成品相同批号的半成品（中药提取物）或成品多次致敏,至少在14、21、28天分别激发一次,或在试验过程中,进行过敏介质（IgE）测定,通过（ELISA法、PCA法、肥大细胞脱颗粒试验等）测定,以确定致敏和激发的最佳时间。
3.4.4.5 中药注射剂生产厂在检查时,可以用生产注射剂成品的同批中间粗制中药提取物按计算剂量预先致敏,然后用同批注射剂成品如期激发,如结果阴性可判定合格,如结果为阳性可用成品重新检验。
检验过程如此安排,可缩短检验周期,由于是成品的同批含杂质较多的粗提物,过敏物质致敏后形成的致敏抗体可能会增加成品的阳性反应,法定检验则应以成品致敏成品激发检验结果为准。
3.5 热原与细菌内毒素检查
本法系利用家兔检查供试品所含的热原、用鲎试剂检查细菌内毒素的限量是否符合规定。
不合格供试品在临床应用时可产生热原反应而造成严重的不良反应。
3.5.1 方法:
参照《中国药典》2005年版（一部）附录热原检查法和细菌内毒素检查法。
3.5.2 设定限值前研究:
热原检查应进行适用性研究,细菌内毒素检查应进行干扰试验。
3.5.3 设定限值 热原和细菌内毒素检查的限值一般根据临床人每公斤体重每小时最大用药剂
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剂量限值一般以mg/kg、mL/kg表示,细菌内毒素限值一般以EU/mg、EU/U表示,复方制剂以EU/mL表示。
热原检查限度由于适应症的不同（如抗感染、抗肿瘤、心血管药等重症用药、儿童老人用药、复合用药）,一般可适当调整限值在临床最大剂量的3倍以内,以保证安全用药。
大输液热原检查剂量为10mL/kg。
细菌内毒素限值在确定最大剂量时,通常依据权威书籍、文献资料或说明书中该药品的一次最大用量（尤其注意小儿用量和危重病用量）;国外药典限值和热原剂量推算值可作参考;感染、肿瘤、心血管、中枢神经系统疾患用药适当调整限值,建议采用计算限值的3倍以内;大输液限值一般为0.5EU/mL;复方和工艺易污染者从严;给药途径中,按肌内、静滴、静脉、同位素,鞘内注射的次序提高要求。
标示法 取本品,依法检查（附录ⅪE）,每1mg（1ml,u）含细菌内毒素量应小于××EU（必要时注明排除干扰方法和稀释方法）。
3.5.4 讨论
3.5.4.1 计算热原和细菌内毒素剂量限值时,由于参考资料的不同记载,临床用药最大剂量的差异会造成限值的差异。
因此要采用国内外权威资料为依据,如中国药典的临床用药须知、日本医药品集、美国的医师案头参考。
国内外药典某些同品种的限值也有较大的差异。
因此,如遇特殊情况,可根据生产和临床用药实际情况做必要调整,但需要说明理由。
3.5.4.2 中药注射剂严格按GMP管理生产是保证药品质量的关键,热原和细菌内毒素检查的供试品必须均匀一致有代表性。
本检查法与临床用药热原反应间有一定的相关性,但也不排除某批合格产品在临床用药时个别患者有
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