制药工业及生物技术.docx

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制药工业及生物技术

第5章製藥工業及生物技術

藥品使用的目的在於治療、減輕或預防人類的疾病。

其作用方式包括藉著影響、調節生理機能、消滅、或抵禦外來病菌的侵害…等，來維護人體的健康狀態。

早期的藥品主要是來自大自然中的動物、植物及礦物。

其中，在我國也建立了包括陰陽五行、經絡、藥物性昧歸經等學說所組合而成的中醫醫藥體系。

隨著西方醫學傳人中國，及西方醫學中包括生理、病理、解剖、微生物、免疫、藥理學等各科學的發展，使得人類對疾病、身體與環境有更深入的探索與認識，使醫學在藥物使用治療上有長足的進步。

因此，製藥工業的發展與西方醫學有密切的關係。

製藥工業分為原料藥、西藥與中藥，依據「中華民國全國工業總會」的資料顯示目前國內原料藥製造業110家，西藥製造業有155家，中藥製造業171家。

由於製藥業直接關係國民健康，並具有附加價值高、市場潛力大、產業關聯性大、技術層次高、污染程度低、能源依存度低等產業特性，符合我國新興工業策定的篩選原則，因此與資訊、通訊、消費性電子、半導體、精密機械、高級材料、醫療保健及污染防治等工業並列於十大新興工業。

製藥工業大致可依照上、中、下游關係分類，上游為製備藥物加工的原材料，中游為原料藥工業、集中藥材加工業，下游為製劑業（如圖5-1）。

圖5-1製藥工業上、中、下游

按照行政院主計處分類，藥品工業可分為六大類，包括原料藥製造業、西藥製造業、生物製劑製造業、中藥製造業、體外檢驗試劑製造業、農藥及環境衛生用藥製造業。

而依據藥品的安全性、藥效等性質，又可將藥品分類為需經醫師處方才可使用的處方藥及消費者可直接在藥局或超市櫃檯購買的成藥（OvertheCounter，OTC）及俗名藥（已經沒有專利保護，但仍需醫師處方才能購買之藥品，又稱學名處方藥）三大類。

基本上依藥品產製的程式約可分為「化學合成」及「生物科技」，只是目前的製藥過程通常摻雜兩種程式，實難以徹底分離。

1、製藥工業：

台灣製藥產業的發展，大致上可分為：

草創時期、外商萌芽時期、進口替代時期、技術提升時期和海外擴張時期等五個階段。

台灣製藥產業發展至今，呈現出下列的在地特色：

1.藥廠家數多；2.政府的研究單位佔相當重要的位置；3.原料藥和製劑的技術層次偏低、產品同質性高；4.廠商普遍進行多角化經營；5.屬中小企業規模者佔多數，市場競爭激烈；5.藥廠多分佈在北部地區等。

從台灣製藥產業的商品鍊環節來看，國內原料藥來源仍多依進口，原料藥廠則多屬中小企業規模，技術能力普遍不足；在製劑的生產方面，則多集中於專利過期的學名藥品，導致廠商間的競爭相當激烈；在藥品的銷售方面，則多屬內銷，且集中在藥局和診所，外銷市場的開拓相當不易，但是近幾年來，則可見到少數廠商開始進軍國際市場。

從本地製藥業與跨國企業的關係結構來看，在外資藥廠方面，雖然早在民國50年代即已進駐台灣，但因其多採用獨資設廠或擁有超過50%的合資設廠，所以對台灣製藥產業的發展，其貢獻反而是在於提供如GMP（GoodMamufacturingPractice，優良藥品製造規範）、設廠標準的相關法規、流程上。

一直要到政府推行GMP一段時日後，外資藥廠才以委託製造的方式與國內藥廠有較密切的技術合作關係，並在外資藥廠得以節省成本、本土藥廠得以打入全球體系的彼此互蒙其利的狀態下，展開與本土藥廠的互賴形式。

至於台灣本地的製藥廠商，早期由於廠商規模小、技術層次低，完全不具有國際上的競爭力，隨著政府政策的逐漸導引及淘汰，在經過GMP的洗禮及過去發展經驗的累積後，也漸漸能邁入全球競爭的體系當中，做為跨國藥廠的代工工廠，更進一步想藉由新藥、新劑型的研發，使自己更具有全球競爭力。

製藥工業依產品分類包括原料藥、西藥製劑和中藥製劑製造業。

（一）原料藥製造業

原料藥係藥品的活性成分，是藥物產生療效的基本物質，其生產係由中間體合成，而中間體係由基本原料經生物技術、發酵及化學合成等加工合成，所以原料藥為藥品的有效成分或作為製劑用之輔料；而「製劑」即指將原料藥經配方設計後加工調製成一定的劑型與劑量，以利於保存取用，並方便醫師處方及藥師調劑後，交付及指導病人使用。

目前世界各國使用中之原料藥約有4000種，國內經常使用者約1000種。

原料藥製造業為製藥工業之母，而化學工業又為原料藥工業之本。

而原料藥的主要來源是化學合成法（用有機化學方法來改變分子間的鏈結，以產生所需的化學結構），合成時所需的基本化學溶劑（如甲醇、乙醇、甲苯、醋酸酥、硫酸、氫氧化鈉、碳酸鈉等）及中間體原料（如青黴素-G、青黴素-V、6-APA、7-ADCA、頭抱子黴素-C、7-ACA等）為原料藥廠的採購大宗，而基本化學溶劑則由國內化學或化工廠製造供應，而中間體原料大部分仰賴進口。

政府亦鼓勵中間體原料的開發製造，目前已有一些進展。

而原料藥合成人員主要任務，是提供能夠量產的原料藥之「合成製程」。

由採購基本化學原料及特殊中間體起、至發展實驗室製程、到利用大型反應器，以最經濟的製造方法，生產符合品質需求的各種原料藥物。

（二）西藥製劑製造業

西藥製劑則指將原料藥加工成為易於使用之型式（參考圖5-1-1），常見的西藥劑型有錠劑、液劑、丸劑、膠囊、軟膏、注射劑等。

製劑配方中除原料藥外，尚加入其他物質共同組成配方，這些加入的物質統稱「賦型劑」。

賦型劑有許多作用，如在錠劑製造時，加入崩散劑以使錠劑能在胃腸道中崩散成小顆粒，利於吸收；加入著色劑以增加美觀等。

其他製劑如針劑、懸浮劑、軟膏劑、栓劑、噴霧劑等，各有加入的賦型劑和其作用目的。

常用的賦型劑大致有：

乳糖、蔗糖、木蜜醇、澱粉、微晶纖維素、梭甲基纖維素、滑石粉、硬脂酸鎂等。

大部分的賦型劑可由國內食品廠、化工廠製造供應，少部分特殊賦型劑則由國外進口。

此外製劑的容器、品管研發工作所需的器皿、化學試藥與試液亦由化學工業供應。

惟對純度及品質有嚴格要求的標準液及精密儀器所使用的器皿、試藥、試液，目前仍大部分仰賴代理商自美、日、德等國進口。

為因應各種劑型的製造，GMP藥廠應具備基本製劑設備，如錠劑製造，應有粉碎機、篩粉機、混合或練合機、乾燥機、顆粒機、整粒機、壓錠機、糖衣機、磨光機等；欲生產注射劑，須有注射用水製造設備及防止微生物產生熱源所需之設備、安瓠切斷機（安瓠是一種裝注射劑的玻璃小瓶，安訊切斷機就是在安訊融封後切斷殘餘部分時用）、容器乾燥滅菌機、注射藥劑溶液過濾設備；以及注射充填、容器密封、注射劑異物檢查設備等。

大體而言，製造粉劑、膠囊、顆粒、錠劑、乳劑、軟膏劑等的傳統製劑設備，國內機械製造廠已經可以設計製造，但特殊及新型的設備如流動床造粒機、高速混合機等，以及大部分的針劑製造設備，由於電腦化設計精良或品管要求嚴格等因素，仍主要由國外進口，以德、日兩國為主要進口國。

我國的西藥製造業，建立在學名藥（指和原開發廠開發的新藥一樣有相同成份，但商品名稱不同的藥品）的基礎上。

但隨著民國76年專利法修正，民國82年專利回溯保護引發的行政保護措施等，面對越來越多自由化、國際化的貿易趨勢，新藥開發將成為我國西藥製造業生存發展的唯一出路。

圖5-1-1一般西藥製造流程[2]

（三）中藥製劑製造業

中藥是我中華民族的傳統國粹，其速效性雖不及西藥，但其功效已獲證實，近年來崇尚天然藥物蔚為風潮，傳統中藥愈發受到世人的重視。

在跨入二十一世紀之際，西方醫學的發展已經遭遇到瓶頸，化學合成藥物的演進已遇到極限，中藥因來自天然，有源源不斷的潛能，而受到世人的注意與青睞，1994年美國聯邦法通過「DietartySupplementHeathandEducationAct」規定草藥可以合法使用。

1997年美國食品藥品管理局（FDA）訂定「GuidanceonBiotanical」可以使濃縮草藥有機會進入臨床實驗。

中藥常用劑型有湯、丸、散、膏、丹、酒、露、錠等。

各種藥劑，為臨床所常用。

不同劑型的採用，主要根據病情需要而決定。

通常原則為，病起驟急，欲速取效，多用湯劑；慢性疾病，宜久服緩治，多用丸劑或膏劑。

散劑的功效，比湯劑徐緩，較丸劑迅速；風濕酸痛，多採用酒劑。

各劑型詳述如下[1]：

1.湯劑：

把中藥用水煎成湯液，去渣溫服。

大部份中藥多屬植物，水煮可使有效成份溶於水，在服用後易被吸收，作用比較快，靈活處方，適應各種病情，為最常用的中藥劑型。

缺點為煎煮不方便及兒童服用不便。

2.丸劑：

把中藥研細，以水冷或以蜜和，或粉糊，製成圓形粒狀。

便利服用，一般多用於慢性疾病。

丸藥可久儲存，且可隨身攜帶，較為方便，也可供急救用的開竅回蘇藥。

3.散劑：

把中藥研成粉狀細末，直接使用。

優點是容易發揮藥物效用。

內服散劑，可以開水送服。

外用散劑可用外科、傷科及喉科。

4.膏劑：

將中藥煎煮取汁，濃縮成半固體。

內服膏劑，是把中藥濃煎，去渣後再緩火濃縮，加蜂蜜等濃縮成膏，用時以開水沖服，適用慢性滋補調理。

外用膏劑，有外用膏藥和油膏，多數以麻油或蜂臘作賦形劑。

5.丹劑：

凡經過提煉或精製的丸或散，可內服或外用，適用於急慢性疾病及外科疾病。

6.酒劑：

將中藥浸入酒內，經過一定時間，然後去渣飲酒，由於酒性善於行散，通血脈，助藥力暢達全身，適用於風濕痺痛。

7.藥露：

把中藥蒸餾成露，氣味芬芳，清淡無色。

8.錠劑：

將中藥研成極細末，用糯米粉或賦形劑製成黏性漿液調合成錠，每錠有一定的劑量，便於迅速取用。

市面上一般草本保健品多以生藥（藥用動、植物）磨粉而成，目前台灣在中藥方面利用科學方法研究中藥，主要發展濃縮製劑，用實驗分析技術（HPLC，高效液相層析儀），單獨驗證每種草藥之有效成份，將之製成標準化提取物後，再配製成最佳組合，使產品發揮最高效用。

目前大部分草藥已驗出主要的活性成份，然而並非草藥中所有成份均已確定。

另必須注意的是，HPLC測試方法雖能提供中藥活性成份之化學指紋圖譜及含量，但並不能用來量度有關中藥或保健品的功效一般的中藥製造流程可參考圖5-1-2。

民國71年5月公佈實施GMP優良藥品製造標準，在勞保、公保、健保給付中藥治療中，只有濃縮中藥製劑。

 圖5-1-2一般中藥製造流程[2]

2、生物科技

近代生化（生物）科技產業在先進國家，如美國，已發展超過三十年，在我國則剛開始萌芽，且有異軍突起之勢，就業機會與日俱增，不但多樣且創新，值得國人注意並努力參與。

生化科技（Biotechnology）按照字面的意義為，與生物相關用來解決問題或製造有用產品的技術。

自古以來人類就已栽種作物及飼養動物，取得食物及衣物，二千年前也已應用微生物的生物程式生產麵包及乳酪等食品，1960年代以後，"新"生化科技則定義為：

應用細胞或分子（如核酸DNA、蛋白質）的程式，解決問題或製造產品。

我國工業局於1997年對生化科技提出的定義為：

「利用生物程式、生物細胞或其代謝物質來研發、製造產品及改進人類生活素質之科學技術。

」也就是利用生物本體或其產物，來生產對人類醫學、農業、經濟等方面有用的生物或物質。

因此生化科技的範圍相當廣泛，有些人把生物化學、分子生物學與生化科技混為一談，這並不是很正確。

近代的生化科技的發展，主要是結合生物、化學、醫學、藥學、化學工程、電子工程方面的科學與技術，並應用生物或細胞本身來生產。

若從市場的角度來看，約可分為三波[3]：

第一波主要以人類醫療藥物為重點。

早在1972年，柏格（PaulBerg）教授及柯史坦（StanleyCohen）教授在史丹佛大學發明使用基因重組的技術，此一發明後來獲得諾貝爾化學獎的殊榮。

而1982年經由基因重組生產之胰島素正式獲得政府批准上市，成為第一個近代生化科技研究之上市藥物。

其他在心臟病治療藥劑的發明方面，如升壓素轉化酵素（AngiotensinCovertionEnzyme）抑制劑等，亦為較早生化科技用在製藥的鮮明例子。

當時美國施貴寶（Squibb）藥廠的兩位科學家，從蛇毒蛋白的研究中，發現一個由九個胺基酸組成的蛋白片斷（Peptide），對心臟跳動的生化反應能完全抑制，於是他們將此蛋白片斷作進一步研究並加以修飾，最後得到一個胺基酸衍生藥物，並證明能有效降低高血壓，副作用少。

此一藥物被許多專家認為是第一個經由「理智設計」而產生之藥物，與神農氏嚐百草等經驗所發現的藥物不同，成為近代西方製藥研發之一大特色。

目前生化科技研發新藥的方向與傳統方法已經整合，一方面繼續傳統方式無法治療病症之藥物研發，另一方面結合傳統方式研發仿效生物分子（Biomemetic）之小分子藥物。

第二波生化科技的應用擴大到動、植物等農業的應用上，諸如美國孟山都（Monsanto）公司利用激素，使牛的泌乳量增加20%，而經由品種改良的蕃茄可具有較長時間的保鮮度，最近能殺菌之馬鈴薯亦研發成功，此類生化科技的應用皆可提高農產品的經濟價值。

第三波的應用，預料可利用生化科技作為能源及生物、化學品之生產、廢棄物之處理、毒物之分解、整合性（多元性）複雜研發等，包括生物晶片、生物資訊、生物材料、生物微機電等產品，相信對能源生產、生化研發、資訊處理與應用、與環保問題的解決會有相當的裨益。

生物科技在我國的發展，從政府所提出的「兩兆雙星」計劃中，生技產業為雙星之一（另一為IC及TFT-LCD產業），可以看出其地位重要；只是生技產業目前仍還在幼苗培育期，目前國內廠商總數約有300多家。

根據商業司的統計，5年來新成立的生技公司總家數是132家，其中比例最高的是生技醫藥（佔21％）、生技服務業（從事實驗室用產品、研發及技術委辦等業務，佔18％）居次；中草藥業及農業各佔13％，比例還是很高；倚靠台灣強大半導體產業的生物晶片也有11％。

根據生技中心的資料，截至2002年，創投投資國內生技醫藥產業的累計金額僅有77億台幣，其中行政院開發基金就佔了52億元，中華開發工業銀行佔17.5億元。

這表示，生技界創投資金幾乎都來自政府部門，民間的投入則因無立即性獲利誘因而相對有限。

在台灣生物科技紮根最深的是中草藥、肝炎疾病治療及水產養殖。

其中，新藥是生技醫藥界最主要的獲利明星，台灣這方面已開始交出具體成績單。

以生技中心的資料指出，脫離養身健補階段、技術層次提高至醫療的中藥新藥，臨床試驗申請案件有16件；另有6種中藥新藥，已經通過研發、動物實驗階段，進行到臨床試驗，距離上市不遠。

例如，中天生技用大豆為原料的癌症治療輔助藥物已到臨床三期；腦得生生技的腦中風後遺症治療物，也即將完成臨床二期。

若針對進入臨床前試驗的新藥按療效分類共分成199類，各類用藥已進行臨床試驗新藥數排名，以抗癌827個產品、抗癌免疫製劑381個產品、基因治療325個產品，三類的新藥研究開發品項較多分居前三名，這三類產品正在研究開發中的新藥超過1533個產品，抗癌用藥是新藥開發最熱門的領域。

心血管用藥居第四名研發新藥數達301個，今年很多生物技術用藥領域上榜包括：

抗癌免疫製劑、基因治療、預防疫苗、生技產品、基因體技術，基因重組疫苗、免疫輔助產品等顯示生物技術應用於新藥的開發蓬勃發展。

綜觀台灣新成立的生技公司，多屬於創新生物技術的公司，切入產業的研發方向與屬性涵蓋了大部分的生技醫藥產業，也包括農業生物科技和醫藥通路代理商，但仍以新藥研發和檢驗試劑的公司為多。

新成立的生技公司資本額都不高，已有商品化產品的公司也不多，大多處於產品研發的階段。

醫療器材和人類用診斷產品是目前台灣生技產業之大宗，有別於著重在人類醫療用生技產品的研發，台灣目前的生技投資仍集中於進入障礙較低、投資期短、回收較快之領域，然而面臨其他國家的競爭也具相當威脅。

此外，農業科技亦是台灣另一個表現突出的領域。

除了加強研發投資、提昇技術層次和專利保護外，國內學研單位與生技廠商在各領域充分合作和強化專業分工能力，亦是提昇台灣整體生技產業發展的關鍵。

美國證券市場中生技製藥產業（Biotechnology&Drugs）已將醫療健保類（Healthcare）納入其中的一項類股（sector），而台灣即將跟進。

故台灣的醫療器材公司，亦可納入較為廣義的生物技術分類。

依據研發方向及產品屬性，目前台灣的生技產業可區分為七類（如下表）：

表5-2-1台灣生技產業類別一覽表[4]

類別

研發產品屬性例舉

新藥開發、原料藥、學名藥、生物製劑

基因當疫苗抗原製成抗體

抗免疫球蛋白、干擾素

抗癌新藥、抗血栓新藥研發

口服胰島素、治療癌症骨質疏鬆症新藥

基因重組蛋白質藥物、高效率藥物篩選平臺

紅斑性狼瘡新藥研發

中草藥之抗愛滋新藥研發

研發降血壓新藥

人用疫苗開發

治療癌症副作用新藥

動物疫苗

抗血栓藥

血漿製劑

高分子酵素開發技術

學名藥

原料藥（發酵法）、生化營養品

菌種、西藥、中藥製造

工業用澱粉

心血管用藥中間體

中草藥、保健食品

巴西蘑菇保健食品

中草藥保健食品

科學化中藥

GMP中藥廠

生醫檢驗、診斷試劑

A,B,C型肝炎診斷試劑

抗衰老技術、醫學美容產品

指紋辨識器、生物辨識系統

驗孕試劑

即時定量PCR技術、B型肝炎病毒偵測

代理癌症測試紙、AIDS檢測劑

血糖測試劑與感測器

腸病毒71型快速檢驗試劑

動物辨識晶片

生技服務業、臨床試驗

臨床試驗（CRO）

正電子斷層掃描（PET）

生技顧問服務業

藥效動力學分析服務

藥品檢驗分析服務

生物資訊、生物晶片

生物資訊、SNP資訊

腸病毒晶片、快速PCR設備

新藥快速篩選平臺、核酸定序

基因晶片代工

生物晶片

蛋白質晶片

微陣列生物晶片、代工點製晶片

晶片打點機

農業生物科技

花卉組織培養、基因移轉技術改變花色、病毒檢定、抗病蟲害

動物用藥

生物農藥、生物肥料

漁業養殖生物技術、魚類疫苗

新品種蝴蝶蘭研發

生物可分解澱粉樹脂

蘭花基因轉殖

工業酵素、生物農藥

生醫材料、器材、通路代理

血液透析產品、醫療用空氣清淨機代理

人工腎臟、中空纖維膜

骨科器材

生物微機電、助聽器

醫藥保健產品採購行銷

膠原蛋白原料及衍生產品、生醫材料

醫療器材、檢驗儀器

環保生技

環境微生物檢測

未來製藥界面對的挑戰是第三世界專利的損失，新藥上市數減少，棘手的管理式醫療市場，政府控制日益上升的藥價，鼓勵使用廉價的學名藥等。

雖然製藥業面臨許多挑戰，但製藥業憑藉者創新與資源的整合，使製藥業的獲利能力仍高居各行各業之首，製藥產業未來成長的機會在老年人口的成長、藥品使用的增加、生物技術的創新發展、老病用新藥、製藥業併購後運作的經濟效益逐漸顯現而成長。

3、參考資料

1.http:

//www.medicalvillage.org.tw/（網路醫療村）。

2..tw/yongfa/9.htm（永發高科技有限公司；永仁製藥）。

3.李秀眉、沈燕士、張正（2000）。

『行職業資訊研發成果專輯-生化科技產業』，行政院勞委會職訓局。

4.http:

//wwwbm.taipei.gov.tw/biotech/plan4-1.htm（臺北市推動生物科技產業發展策略-研究方法）。