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生物活性玻璃的制备及应用的研究进展
生物活性玻璃的制备及应用的研究进展
摘要：
生物活性玻璃是一种具有特殊组成和结构的硅酸盐玻璃材料。
通过熔融法、溶胶-凝胶法等制备的生物活性玻璃，广泛应用于骨骼修复、口腔治疗以及创口愈合等方面。
已成为材料科学、医学以及生物科学等学科的热点，越来越受到人们的重视。
本文主要介绍了生物活性玻璃的相关性质、制备方法以及在各方面的广泛应用。
关键词：
生物活性玻璃；溶胶-凝胶法；骨骼修复
正文
生物材料，包括生物玻璃、生物玻璃陶瓷、生物磷酸钙陶瓷以及生物复合材料、生物涂层等，是一类可对肌体组织进行修复、替代与再生，具有特殊功能的材料[1、2]。
由于其具有较高的生物活性、生物相容性和化学稳定性[3]，近几十年来的研究十分活跃。
生物活性玻璃（bioactiveglass，BG）是一种具有特殊组成和结构的硅酸盐玻璃材料，由美国佛罗里达大学Hench教授在1969年研发出来的。
具有与骨组织形成化学性结合能力，与骨组织和软组织均有良好的结合能力，在植入体内后生物活性玻璃外表即与体液发生离子反应，最终在玻璃外表形成类似骨中无机矿物的低结晶度碳酸羟基磷灰石层（HCA），因化学组成与生物体的骨骼相似，容易与周围的骨骼形成牢固的化学键合即骨性结合，具有优良的骨诱导性、骨传导性及生物相容性，已成为材料科学、医学以及生物科学等学科的热点，越来越受到人们的重视，特别是生物活性玻璃复合材料的研发成功，更是给人类健康带来了又一突破性进展，广泛开展生物活性玻璃复合材料的研究具有重要的理论价值和应用价值[4-6]。
1生物活性玻璃的制备方法
1.1熔融法
熔融法是制备生物玻璃最常用的方法之一，采用该方法制备的生物玻璃密实无孔、比外表积小。
熔融法的一般制备工艺是将原料混合均匀后，在千摄氏度以上的高温下熔融成玻璃液，保温一段时间后淬冷，得到成品。
熔融法制备工艺简单、易于大规模生产，但是通过熔融法制得的生物玻璃，其组成范围和生物活性都受到一定的局限，因为高温容易使配料中的磷等元素挥发、使其成分的控制难以精确，而且玻璃的高温熔制容易导致Si-OH官能团的减少，且得到的生物材料中Ca2+的溶解性能相对较低，这些因素都会降低材料的生物活性。
另外制备反应温度也比较高，能耗较大[7、8]。
1.2溶胶-凝胶法
近年来，溶胶-凝胶技术已成为制备新材料的重要方法。
不同于传统的熔融法制备的生物活性玻璃，溶胶-凝胶生物活性玻璃（sol-gelderivedbioactiveglasses，SGBG）是由大量的粒径为几十纳米的微球组成，微球堆积间隙形成均匀分布的微孔，孔径分布在几纳米到几十纳米[10]。
虽然溶胶-凝胶工艺过程假设干机制尚未清楚，但典型的溶胶-凝胶反应通常包括两个步骤：
〔1〕烷氧基金属有机化合物水解成羟基化合物；〔2〕羟基化合物缩合及缩聚过程。
溶胶-凝胶法制备生物活性材料的原料非常丰富，有硅溶胶、硝酸钠[NaNO3]、磷酸[H3PO4]、正硅酸乙酯[Si（OC2H5）4]、四水硝酸钙[Ca（NO3）2·4H2O]等。
图1溶胶-凝胶法原理图[9]
SGBG-8的化学组分为：
60％SiO，36％CaO，4％P2O5（mo1％），将一定量的正硅酸乙脂、硝酸钙和磷酸三乙脂，盐酸为催化剂，按照一定比例依次将每种原料加入烧杯后搅拌制成均匀溶液，在室温下陈化，形成凝胶。
将凝胶分别置于70℃和150℃干燥，将得到的凝胶块在600℃的箱式电阻炉内热处理，在玛瑙研钵内研磨，得到白色生物玻璃粉末SGBG。
工艺流程包括：
溶胶的制备、溶胶-凝胶转化、凝胶干燥等步骤。
缩聚过程可形成二氧化硅（SiO2）无机网络，水和醇的挥发造成网络的多孔性，使其具有较大的比外表积[11]。
高的比外表积和均匀分布的微孔有利于提高材料的化学反应活性和降解速度，形成较多的羟磷灰石矿物的成核位以及改善材料的组织细胞亲和性，促进有利于新骨生长的各种胶原、蛋白物质及骨细胞的附着[12]。
1.3纳米生物活性玻璃（NBG）的制备
在原来溶胶-凝胶生物活性玻璃研究的基础上，通过一定的分散技术制备了具有良好生物活性的纳米级NBG粉体，并通过实验证明NBG由于其尺寸小，比外表积大以及其独特的纳米尺度效应等，使其生物活性比原来的溶胶-凝胶生物活性玻璃进一步提高。
这种高生物活性和良好的分散性能对于NBG作为高分子／生物玻璃复合多孔支架的无机相填充组分时，可有效改善复合支架材料的生物活性和力学强度。
NBG的化学组分为：
60％SiO，36％CaO，4％P2O5（mo1％）。
所用原料：
去离子水；盐酸（HC1）（分析纯）；正硅酸乙酯（Si（OC2H5）4）（分析纯）；磷酸氢二氨（（NH4）2HPO4）（化学纯）；四水硝酸钙（Ca（NO3）2·4H2O）（分析纯）；无水乙醇（分析纯）；聚乙二醇（PEG.10000）（分析纯）。
其制备过程主要分三个步骤：
（1）生物玻璃溶胶液（A）的配制：
将一定量的正硅酸乙酯，四水硝酸钙按顺序加至水与无水乙醇的溶液中，用盐酸调节溶液的pH值。
充分搅拌一段时间后获得透明均一稳定的溶胶。
（2）PEG-磷酸氢二氨溶液（B）的配置：
将一定量的磷酸氢二氨溶于去离子水中，待其完全溶解后，加入一定量的分散剂一聚乙二醇（PEG），分别配成PEG的浓度为0％，5％，10％，15％的溶液，充分搅拌均匀，待其溶解完全。
（3）将已经配好的A溶液缓慢滴加至B溶液中，待其搅拌均匀后，向其中缓慢滴加氨水，有白色沉淀出现，离心得到白色沉淀物，置于冷冻干燥机中将其冷冻干燥，得到白色粉体，再放入箱式电炉中，经过600℃热处理，无需研磨，得到白色纳米生物玻璃粉末。
制得的样品分别标记为：
NBG0，NBG5，NBG10，NBG15。
研制具有纳米级颗粒尺寸并具有良好分散性的新型纳米生物活性玻璃对于制备高生物活性骨修复体、骨组织工程支架及药物载体具有重要的理论和实际意义[13]。
2生物玻璃的活性
生物活性玻璃植入人体体内后会与体液反应。
在生物玻璃外表生成羟基磷灰石结构层，这是生物玻璃具有活性的重要原因。
LarryLHench教授根据实验数据，总结出了生物玻璃在体外环境下发生的5步反应：
（1）玻璃中Na+和K+离子等与溶液中H+以及H3O+迅速交换，
Si-O-Na++H++OH-→Si-OH++Na++OH-
（2）Si-O-Si键被溶解打断，在界面处形成许多Si-OH；
（3）Si-OH的聚合反应在玻璃外表形成一富SiO2的、多孔胶体层
Si-OH+OH-Si→Si-O-Si+H2O
（4）Ca2+和PO43-或来源于玻璃体内或来源于溶液中，在富SiO2胶体层上聚集形成CaO-P2O5无定形相层；
（5）随着OH-和CO32-从溶液中引进，CaO-P2O5无定形相层将转变成含碳的羟基磷灰石〔HCA〕多晶体。
经过一段时间的反应，碳酸羟基磷灰石晶相支架层形成，它具有较大的外表积且外表带有负电荷，适合吸附大量的生物分子，因此羟基磷灰石晶相层成为新组织生长的基床。
细胞在生物活性玻璃外表快速增殖与分化，最终与周同组织相融合。
3生物活性玻璃的应用
3.1在骨骼修复中的应用
根据生物学活性不同，可以将骨移植替代材料分为两类。
一类材料除具有骨传导作用外，还具有骨形成促进作用，能在材料组织界面引起胞内和胞外反应；另一类材料只具有骨传导作用，仅仅引起胞外反应。
生物活性玻璃属于第一类材料，具有良好的骨传导和骨形成作用。
由于生物玻璃外表在人体的生理环境中可发生一系列的化学反应，并可直接参与人体骨组织的代谢和修复过程，最终可以在材料外表形成与人体骨相同的无机矿物成分——碳酸羟基磷灰石[Ca10（PO4）6（2OH-，CO32-）]，并诱导活骨组织的生长，所以可用于人体骨缺损的填充和修复。
生物活性玻璃作为骨替代材料具有以下优点：
〔1〕骨形成迅速，除骨引导作用以外，在颗粒内部及其周围也可见骨生成。
〔2〕颗粒大小均匀，由于颗粒之间空隙和材料外表的大量微孔存在，为血管和组织的长人和紧密结合提供了良好条件。
〔3〕操作性能良好，生物相容性好，有黏附性和局部止血作用。
〔4〕X线阻射，便于术后检查。
〔5〕具有降解性，颗粒可被吸收，最终形成骨样结构。
对生物活性材料在体内与骨组织结合面的研究发现，材料在体内环境中外表会形成一层类骨羟基磷灰石（Hydroxyapatite，HA）层，骨组织通过HA层与材料进行结合。
在力学实验中，断裂不是发生在骨的一侧就是发生在材料一侧，界面结合处却完好无损，说明HA层与骨结合密切，材料在体液环境中沉积HA层的能力成为评判材料活性的一个重要依据。
以Ca-Si为基础的生物玻璃。
在体液环境中，其外表形成一层富硅层，诱导HA的沉积，从而显示出生物活性。
与磷酸钙生物材料相比，生物活性玻璃的组分范围要广，各种对人体无害和能促进骨组织生长的离子都可以添加到生物活性玻璃中以改善其性能。
由于生物活性玻璃优良的生物活性和可调节的化学组成，其性能如活性、降解性和力学性能都可以人为调节和控制，使生物活性玻璃成为骨组织修复材料的一个研究热点。
国内外许多科学家对此进行了研究。
陈晓峰[14]利用溶胶-凝胶法制备了CaO-P2O-SiO2系统生物活性材料，实验说明该类材料为无定形态材料，具有良好的生物活性、组织与细胞亲和性及生物矿化功能，是一类新型的骨修复和骨组织工程材料，可单独或与具有良好生物相容性的高分子类生物材料复合制成性能理想的新型骨组织工程支架。
另外还对溶胶-凝胶过程中所需的催化剂进行了选择和研究，研究说明以盐酸为催化剂所制得的溶胶-凝胶生物玻璃具有相对更高的比外表积和较小的平均孔径。
张梅梅等[15]通过溶胶-凝胶法合成制备了CaO-P2O5-SiO2系统生物活性玻璃，并通过一定的烧结工艺将其制备成用作骨组织工程支架的多孔材料。
宁佳等[16]采用熔融的方法制备出了Na2O-CaO-SiO2-P2O5-B2O3系生物玻璃，发现当玻璃中B2O3/SiO2的摩尔比为3：
1时，生物活性较好。
随着B2O3与SiO2的摩尔比减小，玻璃的降解速度变慢，获得的羟基磷灰石结晶度较低。
利用此特性可控制生物玻璃的降解速度，从而与骨细胞生长速度相匹配。
因此，所得到的硼硅酸盐生物活性玻璃有望在硬组织工程支架材料中得到应用。
AnbalaganBalamurugan和GerardBalossier等[17]在CaO-P2O5-SiO2系统生物材料的基础上引入少量的Zn，制成CaO-P2O5-SiO2-ZnO生物活性玻璃。
通过实验发现少量Zn的引入，不仅没有降低材料的生物活性，而且可以刺激早期细胞的增殖。
NaLi等[18]通过研究发现加入聚乙二醇（PEG）到生物活性玻璃凝胶中可以制得大孔溶胶凝胶生物玻璃。
运用这种方法，可以通过改变加入PEG粒子的粒径大小有效地控制块体生物玻璃孔径大小，使制备的骨修复材料能同时满足强度和生物活性的要求。
生物活性玻璃具有金属材料及有机材料无法比拟的优点，如生物相容性好，无毒副作用，可与骨骼形成骨性键合．并且耐化学腐蚀等，但是它同样存在着致命的不足，与人体骨相比生物活性玻璃脆性大，尤其是抗弯强度不足，严重限制了该类材料的使用范围。
目前生物活性玻璃主要用于骨损伤修复及骨料填充等非承载部位。
植入体内的BG的降解有以下几个机制：
〔1〕物理降解，包括由磨损、折断、断裂等物理作用造成的材料结构的破坏和质量的损耗；〔2〕化学降解，主要是材料的水解、晶体结构的破坏和小分子降解颗粒的形成与扩散：
〔3〕生物降解，就是巨噬细胞和多核吞噬细胞等白细胞的参与下将化学降解得到的小颗粒进一步分解、消化，并将其运送至周围组织进入循环系统的过程。
三种降解过程使得BG颗粒在生物组织中被逐步降解和吸收，其降解速率与其促进骨修复的速度相适应，在促进新骨形成的同时，本身亦随降解而从体内消失，并为新生组织所代替。
3.2在口腔治疗中的应用
3髓室穿孔的覆盖修复材料
临床上，龋损、病理性吸收或髓腔解剖变异、操作不当等，都可造成髓腔穿通至牙周组织，如不及时用生物材料修复，常导致穿孔区牙周组织的慢性炎症，继而发生牙周附着丧失，牙槽骨、牙骨质及牙本质吸收，牙周袋形成，从而导致牙髓治疗失败，甚至患牙的拔除。
目前虽然已有多种材料用于髓室穿孔的修复，但效果似乎都不甚理想[19]。
溶胶-凝胶BG微粒具有一定的流动性和良好的粘附性，植入髓室穿孔处与血液及牙槽骨骨组织接触时，可在瞬间与组织间发生复杂的离子交换，在BG的外表形成富硅凝胶层，并聚集形成无定形碳酸羟磷灰石层，通过钙磷层的快速形成并沉积在穿孔区牙周组织内，最终钙化，形成牙骨质和牙周新附着[20]。
BG克服了以往覆盖修复材料生物相容性差、炎症反应重、阻碍牙周组织修复的缺点，为更多髓室穿孔牙的保存提供了可能，生物活性玻璃有望成为髓室穿孔的理想覆盖修复材料。
3牙科植入材料
植入体与自然骨结合界面的稳定性与植入体成功和失败有密切关系。
溶胶-凝胶BG在体内可与自然骨组织形成键结合，生长在一起，其组成结构中含有能够通过人体正常的新陈代谢途径进行置换的钙、磷等元素，有与自然骨在化学组成、结构上都相同的基本结构单元——磷灰石晶体Ca10（PO4）6，可以促进骨组织较快生成和生长。
溶胶-凝胶BG在体内不但能与骨组织牢固键合，还能够与软组织键合，在一定成分范围内具有可控释放和降解的能力，是目前惟一能诱导生长因子的生成、促进细胞繁殖、活化细胞基因表达的人工合成的无机材料[21-23]，已用于填充治疗小型骨骼缺损、治疗牙周疾病以及牙槽骨的增高和增宽术[24]。
采用溶胶-凝胶工艺制备的可加工的生物活性微晶玻璃制成复杂的植入体，它具有较高的机械强度，植入体内后能与周围组织交互生长为骨性结合，作为种植体植入材料具有良好的应用前景[25]。
据报道[26]，目前已经有两种生物玻璃的牙科材料产品由美国生物公司（U．SBiomaterialsCorporation）开发进入市场，一种是PerioGlas粉（90～710μm），它是牙周炎的克星。
牙周炎是牙根与牙床脱裂而致，PerioGlas既能与牙根成键联结，也能与牙床成键联结，因此PerioGlas粉剂的填入能使牙根、牙床再次紧密相联，使病人免受痛苦。
另外一种是NovaMin，含有生物玻璃粉末的牙膏（由U．S．BiomaterialsCorporation研制），用于治疗牙齿对冷热过敏及牙周疾病。
3.3在创口愈合中的应用
生物活性玻璃具有良好的生物相容性和生物活性，传统上用作人工骨或骨诱导剂，但有学者研究发现其也能与软组织结合而促进软组织的再生[27]。
其机理为：
当该材料植入人体内，在体液的作用下，Na+、Ca2+等活性大的离子首先溶出，体液中的H+进入玻璃外表形成Si-0H-，然后由于Si-O-Si键破坏，无规网络被溶解，可溶性硅以硅醇形式被放出，并且迅速在材料粉体外表形成一个羟基磷灰石胶结层。
可溶性硅有分子水平结缔组织的代谢作用和结构作用，生物玻璃溶解后，局部Si浓度的升高可促进细胞新陈代谢的细胞内部响应，激发促创伤愈合因子的自分泌反应，参与创伤修复的所有细胞在促创伤愈合因子的刺激下加速生长和分裂，并聚集于材料外表形成的羟基磷灰石胶结层，使新生组织能整个创面顺利爬移和覆盖。
BG已成功应用于口腔溃疡和烧伤的治疗，并取得良好的效果[28、29]。
3.4在药物载体方面的应用
药物治疗载体是生物玻璃最有前景的应用之一[30]。
各类药物储存在多孔的生物玻璃中，植入人体的关键部位，随着生物玻璃外表反应的进行，药物释放，到达有的放矢的治病目的，与传统的注射方法相比，有均匀、长时间治疗等众多的优点，有最大效率的疗效。
3.5在癌症治疗方面的应用
生物玻璃被埋入肿瘤附近、对癌细胞进行直接放射或热处理、只杀死癌细胞而又不损伤正常组织。
注入磷离子或钇等放射性元素后的生物玻璃，经中子照射下，产生β射线以到达长期治疗的目的。
Luderer等在Al2O3-SiO2-P2O5玻璃基质中掺加铁酸锂，使其成为铁磁玻璃陶瓷，并作为热种子用于癌症的热疗。
在CaO-SiO2为基质的玻璃陶瓷中掺加Fe3O4，用其形成的生物活性铁磁陶瓷对癌细胞进行热疗，发现其对骨癌细胞有效
4生物活性玻璃的发展
但是目前有关生物活性玻璃的临床应用还不够广泛，不能完全满足实际应用的要求，对其研究不够彻底。
主要有以下几点：
〔1〕生物活性玻璃含有的硅成分在体内不能完全降解并且其代谢机理尚不清楚，最终不能完全转化成人体骨组织成分；〔2〕生物活性玻璃的机械强度低，脆性大，尤其是其抗弯强度差，严重限制了其应用范围；〔3〕生物活性玻璃对细胞的调节机制尚不完全明确。
生物活性玻璃作为理想的人工医学材料已得到广泛研究和临床应用，越来越显示出惰性生物材料所不能比拟的优势。
生物玻璃今后的主要研究方向：
〔1〕生物活性玻璃需要高温结烧成型，这样有些材料的活性不免会受到影响而大大降低，因此在制备工艺上需寻求低温合成路线，如溶胶-凝胶法、液相反应等技术；〔2〕生物活性玻璃像普通玻璃一样存在力学弱点，即脆性大，因而限制了其应用范围，增强、增韧将是今后一个重要的研究方向；〔3〕可降解生物微晶玻璃、调控降解速度并激活成骨细胞基因的生物玻璃、仿人工骨和齿的生物玻璃的复合材料、高强度加工的微晶玻璃、酶载体微孔玻璃、生物芯片玻璃等材料将成为重点研究对象。
随着材料科学与生命科学的发展，仿生技术、纳米技术、复合技术必将广泛应用于人体植入材料的研究。
生物活性玻璃材料，由于其可以对肌体组织进行修复、替代与再生，而且具有较高的生物活性、生物相容性和化学稳定性，必将在医疗技术、仿生科学中得到更多的应用。
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