药理学作业Ⅰ.docx

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药理学作业Ⅰ

药理学作业Ⅰ

1、为什么说“药物是一把双刃剑”?

可以从三个方面理解。

1）药物是预防、治疗及诊断疾病的物质,影响器官生理功能和/或细胞代谢。

“是药三分毒”,药物可以治病但是也会作为致病因子致病导致药源性疾病或者对机体产生不良反应。

药物的副作用重则致命。

2）药物的使用,使得疾病得到很好的控制,但是也会导致病原体产生耐药性,从而使得疾病难以预防和治愈。

更有疗效的药物被研发,病原体的耐药性也会进一步增强,从而导致恶性循环,疾病也就更加难以预防和控制。

3）前两个方面是在药物可以被正确使用的前提下来说的。

如果药物不被正确使用,也就是药物的滥用,机体药物作用积累,产生毒性作用,同时也会污染环境,产生一系列的难以预计的作用。

2、从青霉素研究近百年的故事中,你对药理学的学科任务有哪些理解?

对药物分子的基本问题有什么认识?

1）学科任务:

主要研究药效动力学和药代动力学方面的问题。

阐明药物作用机制,提高药物疗效,研究开发新药,发现药物新用途,探索细胞生理、生化及病理过程。

2）药理学主要研究药物及其他活性物质与生物体系及病原体相互作用规律的科学。

药物效应动力学研究药物对机体细胞功能产生的影响及其机理。

药物代谢动力学研究药物在体内的过程,即机体如何对药物进行处理。

同时还有药物毒理学研究药物对生命有机体有害作用的科学,以及实验药理学。

3）认识:

有效性:

指药物能够发挥其预防、治疗、诊断疾病的作用。

安全性:

要求有效剂量和产生严重不良反应的剂量范围尽可能宽,这样药物的适用性就越大,安全性也越大。

稳定性:

药物发挥其药效往往是通过某些特定的化学结构。

药物在到达靶点之前必须保证其结构不被外界因素破坏,即保持其稳定性。

可控性:

主要是指药物的生产加工过程可控。

只有较好地控制药物在生产加工过程中的成分、化学结构等的变化,才能保证药物的质量和不同批次药物的一致性。

经济性:

药物的作用是普惠大众,只有民众买得起的药才是真正有价值的药。

3、对于病原微生物药理学,怎样理解机体、抗菌药和病原体三者的相互关系?

以及合理用药的意义?

1）关系:

病原体对机体有致病作用而机体对病原体有抗病能力,抗菌药物发挥作用是机体的体内过程而抗菌药会对机体产生防治作用与不良反应,抗菌药对病原体产生抗菌作用而病原体也会产生耐药性。

2）意义:

合理用药是在充分考虑患者用药后获得的效益与承担的风险后所做出的最佳选择。

合理用药与广大群众的切身利益息息相关,是用药安全、有效、简便、经济的保障。

合理用药可以经济有效地利用卫生资源,取得最大的医疗和社会效益,避免浪费。

4、举例说明抑菌药和杀菌药的区别?

迄今（2015年）,青霉素杀菌的机理有哪些?

1）抑菌药:

仅能抑制细菌生长繁殖,而无杀灭作用的药物。

例子:

大环内酯类抗生素。

大环内酯类抗生素能不可逆结合细菌核糖体50S亚基23SrRNA的特殊靶位,阻止肽酰基tRNA从mRNA的A位移向P位,使氨酰基tRNA不能结合到A位,选择抑制细菌蛋白质的合成。

还可以导致细菌核糖体50S亚基的L22蛋白质结合,导致核糖体结构破坏,使肽酰tRNA在肽键延长阶段较早地从核糖体上解离。

2）杀菌药:

既能抑制病原菌生长繁殖,且又有杀灭作用的药物。

例子:

β-内酰胺类抗生素。

此类抗生素作用于青霉素结合蛋白（PBPs）,抑制细菌细胞壁的合成,菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解。

或者借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。

可以改变PBPs,使细胞壁合成形成无效循环,耗尽细菌资源,导致细菌死亡。

3）杀菌机理:

青霉素结构与细胞壁成分粘肽结构中的D-Ala-D-Ala-COOH近似,竞争结合并乙酰化灭活具有转肽酶功能的PBPs;抑制四肽侧链和五肽交连桥结合的粘肽形成,造成细胞壁缺损;细菌失去细胞壁的渗透屏障,膨胀裂解,激活细菌自身自溶酶溶解杀灭细菌。

5、耐β-内酰胺类抗生素细菌的主要耐药机制有哪些?

1）改变菌膜通透性细菌细胞壁或外膜的通透性改变,抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。

2）产生水解酶β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）使易感药物结构中β-内酰胺环水解而失活。

3）牵制机制β-内酰胺酶可与某些耐酶的β-内酰胺类抗生素结合,使其停留于胞膜外间隙中,不能进入靶位（PBPs）发挥抗菌作用。

4）缺少自溶酶抗生素具有正常的抑菌作用,但杀菌作用差。

5）增加药物外排ABC泵

6）改变PBPsPBPs增多或结构改变或产生新的PBPs,使与β-内酰胺类抗生素的结合减少。

PBPs的改变主要有:

含量变化、与β-内酰胺类抗生素的亲和力降低、细菌产生缓慢结合的PBPs、产生不依赖β-内酰胺酶,出现对β-内酰胺类抗生素耐药的诱导性PBPs。

6、怎样理解耐药基因的垂直转移和水平转移?

1）垂直转移:

存在于天然耐药细菌的染色质中的耐药基因,通过细菌的繁殖传给下一代细菌。

2）水平转移:

导致医院感染细菌耐药性的方式以水平转移为主。

水平基因转移（horizontalgenetransfer,HGT）,又称侧向基因转移（lateralgenetransfer,LGT）,是指在差异生物个体之间,或单个细胞内部细胞器之间所进行的遗传物质的交流。

可转移的DNA片段包括质粒、转座子和整合子。

差异生物个体可以是同种但是含有不同的遗传信息的生物个体,也可以是远缘的,甚至没有亲缘关系的生物个体。

单个细胞内部细胞器主要指的是叶绿体、线粒体及细胞核。

转移方式有转导、转化和接合等方式。

水平基因转移是相对于垂直基因转移（亲代传递给子代）而提出的,它打破了亲缘关系的界限,使基因流动的可能变得更为复杂。

7、干扰细菌细胞壁合成的药物包括哪几类抗生素?

它们的作用原理有什么不同?

举例说明。

1）β-内酰胺类:

抑制细菌转肽酶,阻止细胞壁合成。

2）糖肽类:

直接结合细胞壁成分粘肽结构中的D-Ala-D-Ala-COOH,阻断细胞壁合成。

3）磷霉素类:

干扰细菌细胞壁合成的第一步反应,使细菌细胞壁的合成受到阻抑。

4）达托霉素类

8、试述各代头孢菌素的特点,分析β-内酰胺类抗生素副作用的机制。

1）特点:

第一代:

以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表。

作用于产青霉素酶金葡菌和其它敏感的G+菌;对G-杆菌有抗菌活性;对β-内酰胺酶稳定性差;有一定肾毒性。

第二代:

以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表。

对G+菌作用与第一代相仿;对多数G-菌作用明显增强,对绿脓杆菌无效;对β-内酰胺酶稳定;肾毒性有所降低。

第三代:

以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服用头孢克肟为代表。

对G+菌作用不及第一、二代;对多数G-菌包括绿脓杆菌作用较强;对β-内酰胺酶稳定性较高;对肾基本无毒性。

第四代:

以注射用头孢匹罗为代表。

对G+菌、G-菌均有高效,对b-内酰胺酶高度稳定。

2）机制:

过敏反应:

青霉素制剂中的青霉噻唑蛋白、青梅稀酸等降解物、青霉素或6-APA高分子聚合物均可成为致敏原。

赫氏反应:

螺旋体抗体与相应抗体形成免疫复合物或螺旋体释放内毒素致热原。

大量静注青霉素时导致细胞内的钾转移到细胞外,从而引起高钾血症。

一代、二代头孢菌素由肾脏排泄,可致肾损害。

头孢菌素可以阻碍乙醇的正常代谢,即阻止乙醛转变为乙酸而导致乙醛积蓄中毒,使喝酒者出现头痛、头晕、恶心、呕吐、心慌、胸闷、呼吸困难和血压下降等一系列症状,即产生“双硫醒样反应”。

9、结合靶点PBPs家族主要成员,分析主要β-内酰胺类抗生素成员的作用机理。

1）青霉素类:

其结构与细胞壁成分粘肽结构中的D-Ala-D-AlaCOOH近似,竞争结合并乙酰化灭活具有转肽酶功能的PBPs;抑制四肽侧链和五肽交连桥结合的粘肽形成,造成细胞壁缺损;细菌失去细胞壁的渗透屏障,膨胀裂解,激活细菌自身自溶酶溶解杀灭细菌。

2）头孢菌素类:

对厌氧菌有高效;引起的过敏反应较青霉素类低;对酸及对各种细菌产生的β-内酰胺酶较稳定,杀菌力强、耐酸、耐酶、过敏反应少等半合成抗生素主要机制与青霉素相似,与青霉素类有部分交叉过敏现象。

3）碳青霉烯类:

抗菌作用机制为与PBPs结合。

亚胺培南与PBP2具有高亲和力,美罗培南与PBP2和PBP3具有高亲和力,帕尼培南与铜绿假单胞菌的PBP2、PBP1A、PBP3、PBP1P、PBP4均有一定的亲和力。

4）单环类:

为细菌杀菌剂,能迅速通过革兰阴性需氧菌的外膜壁,对PBP3具有高度亲和性,抑制细菌细胞壁的合成,导致细胞溶解和死亡。

5）β-内酰胺酶抑制药及其复方制剂:

能够抑制β-内酰胺酶,是抗生素中的β-内酰胺环免遭水解而失去抗菌活性。

10、试述碳青霉烯类抗生素广谱、高活性和耐酶的结构基础。

碳青霉烯类抗生素的结构与青霉素类的青霉环相似,不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代,且C2与C3之间存在不饱和双键;另外,其6位羟乙基侧链为反式构象。

研究证明,正是这个构型特殊的基团,使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同,具有超广谱的、极强的抗菌活性,以及对β-内酰胺酶高度的稳定性。

11、简述β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素联合用药,以及丙磺舒与青霉素联合用药的药理学基础。

1）细菌产生的β-内酰胺酶可使青霉素类水解灭活,从而产生耐药性。

β-内酰胺酶抑

制剂和β-内酰胺类抗生素能够抑制β-内酰胺酶,使抗生素中的β-内酰胺环免遭水解而失去抗菌活性。

2）青霉素进入体内后就几乎全部经尿排泄,约10%经肾小球过滤,90%经肾小管分泌。

丙磺舒与青霉素竞争肾小管分泌,两药合用能提高青霉素的血药浓度,延长其半衰期。

12、简述磺胺类药物和甲氧苄啶的作用机制和联合用药的药理学基础。

1）磺胺类药物与PABA化学结构类似,由于两者分子大小和电荷分布类似,故可以产生竞争性抑制。

二者竞争二氢叶酸合成酶,阻止细菌FH2的合成,从而抑制细菌的DNA蛋白质的生成,抑制细菌繁殖生长。

2）甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶,导致用于嘌呤、嘧啶合成的二氢叶酸生成减少,因而阻止细菌DNA的生成。

3）基础:

二者联用对四氢叶酸的合成起到了双重阻断的作用,从而增强阻断细菌DNA、蛋白质合成的作用,同时还可以减少耐药菌株的发生。

13、简述喹诺酮类药物的作用机制、药理学共同特点,耐药性机制和主要不良反应的基础。

1）作用机制:

抑制DNA螺旋酶或拓扑异构酶Ⅵ,DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅵ都是细菌生长必需的酶,其中任一受到抑制都将使细胞生长受到抑制,最终导致细胞死亡。

2）特点:

抗菌谱广,抗菌活性强

药代动力学特性好:

多数品种吸收迅速而完全,体内分布广,组织体液浓度高,可达到有效抑菌或杀菌水平,血浆半衰期相对较长。

细菌对本类要与其他抗菌药物间无交叉耐药性。

临床应用广泛。

不良反应少,大多轻微。

3）耐药机制:

gyrA基因突变引起细菌DNA螺旋酶A亚基变异,降低了DNA螺旋酶对氟喹诺酮类的亲和力,使细菌可脱逃氟喹诺酮类的抑菌作用。

产生保护药物靶点的蛋白质。

细菌细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失,使细菌对药物的通透性降低,这引起的仅是低浓度耐药。

细菌体内的药物泵出作用被激活,将抗菌药排出菌体外。

4）不良反应基础:

喹诺酮类药物的所有品种都可发生胃肠道反应,不同药品的这些症状的轻重及频繁程度可能有所差别,药物剂量及与其他抗菌药联用也是影响因素。

停药后即可自行缓解。

喹诺酮类物质结构中含有氟原子,脂溶性高,易透过血脑屏障,其中的哌嗪环使其与GABA受体拮抗剂的结构相似,二者均可使其中枢兴奋性增加,从而引起中枢神经系统的不良反应。

光敏反应导致的不良反应。

一般来讲药物结构以8位氟取代物的光毒性最大,8位甲氧基取代物光毒性最小。

而喹诺酮类8位氟原子取代导致其光毒性反应较大。

14、分析氨基糖苷类抗生素的共同特点（包括结构特点）、作用机制和特点、体内过程、主要不良反应机制。

1）共同特点:

化学结构和性质相似:

都是较强的有机碱,化学结构中含有氨基醇环和氨基糖分子,

并由配糖键连接成苷,极性和解离度大,脂溶性小,难跨膜转运。

体内过程相似:

口服难吸收,多采用肌肉注射。

主要分布于细胞外液,大部分以原形经肾脏排出。

不易通过脑血屏障,但可透过胎盘屏障。

抗菌谱相似:

对革兰阴性（G-）杆菌有杀灭作用,对某些革兰阳性（G+）球菌也有效。

在碱性条件下抗菌作用增强,在酸性条件下抗菌作用减弱。

抗菌机制相似:

均抑制细菌提蛋白质合成,为速效静止期杀菌药。

不良反应相似:

均可不同程度引起耳毒性、肾毒性和神经肌肉麻痹等反应。

细菌对本类药物均有交叉耐药性或单向交叉耐药性。

2）作用机制:

阻碍细菌蛋白质合成的全过程

氨基糖苷类抗生素,经主动转运通过细菌细胞膜,选择性与核蛋白体30s亚基上的靶蛋白（P10蛋白,16SrRNA解码区的A部位）结合,抑制初始核蛋白体70s亚基始动复合物形成。

造成A位歪曲,mRNA的密码错译,诱导细菌合成异常的无功能的蛋白质。

阻止肽链释放因子进入A位,使已合成的肽链不能释放,并阻止核蛋白体70s亚基的解离,细菌细胞死亡。

氨基糖苷类抗生素在敏感菌体内的积蓄是通过一系列复杂的步骤完成,包括需氧条件下的主动转动系统,故对厌氧菌无作用。

3）作用特点:

浓度依赖性:

杀菌速度和杀菌持续时间与浓度呈正相关。

仅对需氧菌有效,且抗菌活性显著强于其他类药物,对厌氧菌无效。

抗生素后效应（PostantibioticEffect,细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后,对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应）,且持续时间与浓度呈正相关,该特性或许可以说明氨基糖苷类一天给药一次的疗法与每天分次给药同样有效,属静止期杀菌药。

具有初次接触效应（fristexposureefffct,细菌首次接触氨基糖苷类抗生素时,能被迅速杀死,当未被杀死的细菌再次或多次接触同种抗生素时,其杀菌作用明显降低）。

在碱性环境中抗菌活性增强。

4）体内过程:

吸收:

在胃肠道不吸收或少吸收,肌肉注射时吸收迅速而完全。

分布:

穿透力弱,主要分布在细胞外液中,唯有在肾皮质和内耳内、外淋巴液中高度浓集,且药物下降很慢,半衰期长。

可透过胎盘屏障聚集在胎儿血浆和羊水中;

代谢和排泄:

氨基糖苷类在体内不能被代谢,除奈替米星外,为85%~95%以原形通过肾小球滤过而排出。

t1/2约为2~3小时。

5）不良反应机制:

耳毒性:

药物在内耳蓄积,可使感觉毛细胞发生退行性和永久性改变,导致耳毒性产生。

肾毒性:

由于氨基糖苷类主要经肾排泄,尿药浓度高,并易在肾脏蓄积,导致肾小管,尤其是近曲小管上皮细胞溶酶体破裂,线粒体损害,钙调节转运过程受阻,轻则引起肾小管肿胀,重则产生急性坏死。

神经肌肉麻痹:

氨基糖苷类能与突出前膜上的钙接合部位结合,从而阻止Ach释放,影响正常神经-肌肉传递功能,导致神经肌肉麻痹。

过敏反应。

15、为什么细菌对氨基糖苷类抗生素很容易出现耐药性?

1）产生修饰和灭活氨基糖苷类的钝化酶

2）膜通透性发生改变

3）抗生素靶位的修饰

16、简述多粘菌素类抗生素的作用机制。

多粘菌素类抗生素是带正电荷的多肽抗生素,其可与G-杆菌外膜上带负电荷的脂多糖结合,导致细菌外膜的通透性增加,菌体内的重要物质,如蛋白质、核苷酸、氨基酸、糖和盐类等外漏,从而造成细菌死亡。

17、分析大环内酯类、林可霉素类、四环素类抗生素的抗菌作用和耐药机制。

1）大环内酯类抗生素

作用机制:

大环内酯类能不可逆结合细菌核糖体50S亚基23SrRNA的特殊靶位,阻止肽酰基tRNA从mRNA的A位移向P位,使氨酰基tRNA不能结合到A位,选择抑制细菌蛋白质的合成。

细菌核糖体50S亚基的L22蛋白质结合,导致核糖体结构破坏,使肽酰tRNA在肽键延长阶段较早地从核糖体上解离。

大环内酯类在细菌核糖体50S亚基上的结合点与克林霉素和氯霉素相同,当与这些药物合用时,可发生相互拮抗作用。

耐药机制:

靶位改变:

位于质粒和染色体上的甲基化酶结构基因,可介导合成甲基化酶,使细菌核糖体50S亚基的23SrRNA上的一个腺嘌呤残基甲基化,使大环内酯类不能与50S核糖体亚基的作用位点结合而呈现耐药性。

产生灭活酶:

质粒介导的红霉素酯酶,大环内酯2-磷酸转移酶。

主动外排机制增强:

耐药基因编码了具有能量依赖性主动外排功能的蛋白质,将大环内酯类外排,使细胞内的药物浓度降低从而引起耐药。

2）林可霉素类抗生素:

作用机制:

林可霉素Lincomycin（洁霉素）作用于敏感菌核糖体的50S亚基,阻止肽链的延长,从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。

一般系抑菌剂,但在高浓度下,对高度敏感细菌也具有杀菌作用。

对大多数革兰氏阳性菌及某些厌氧的革兰氏阴性菌有效。

可经胎盘后可在胎儿肝中浓缩,孕妇应用时仍需考虑其利弊。

耐药机制:

细菌的固有耐药性:

细胞壁外膜对疏水性药物的渗透性低。

靶粒修饰:

获得erm基因（红霉素耐药的甲基化酶）,erm基因编码产生的酶能将23SrRNA上一个特异性腺嘌呤残基6位双甲基化,变了核糖体的构象,通过使抗生素结合位点发生重叠而降低对抗生素的亲和力。

抗生素灭活:

耐药株通过产生红霉素酯酶或通过2-磷酸转移酶催化的磷酸化反应破坏大环内酯类药物的酯环。

3）四环素类抗生素:

作用机制:

抑制细菌蛋白质合合成:

与细菌核蛋白体的30s亚基结合,阻止蛋白质合成始动复合物的形成,抑制aa-tRNA进入A位,阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成。

改变细菌细胞膜通透性:

核内的核苷酸及重要成分外漏,抑制DNA复制。

耐药机制:

大量合成泵出蛋白,使四环素类外流增加。

合成核糖体保护蛋白,阻碍四环素类与核糖体结合。

产生灭活酶,使药物失活。

18、简述氯霉素类抗生素的作用特点、机制和主要不良反应的原因。

1）作用特点:

氯霉素属于快速抑菌剂,高浓度时也呈杀菌作用,对流感杆菌甚至在较低浓度时即可产生杀菌作用。

抗菌谱广,但对革兰阴性菌的作用强于革兰阳性菌。

2）作用机制:

抑制细菌蛋白质合成

可逆的与细菌核蛋白体的50s亚基结合,阻断肽酰基转移酶,干扰氨基酰-tRNA终端与50S亚基结合,阻止肽链的延伸,使蛋白质的合成受阻。

氯霉素可与人体线粒体的70S结合,也可抑制人体线粒体的蛋白合成,对人体产生毒性。

3）不良反应原因:

抑制骨髓造血功能:

可能与氯霉素抑制骨髓造血细胞内线粒体中的与细菌相同的70S核蛋白体有关。

可逆性血细胞减少、不可逆的再生障碍性贫血

胃肠道反应、二重感染:

长期或者大剂量使用导致肠道菌群紊乱。

灰婴综合症:

氯霉素的右旋异构体不仅无抗菌活性,而且有毒性,早产儿和新生儿肝脏的解毒能力差,大剂量使用氯霉素可导致中毒,表现为循环衰竭、呼吸困难、血压下降、皮肤苍白。

19、简述异烟肼、利福平和链霉素抗结核的作用机理和抗结核病药的应用原则。

1）异烟肼:

其作用机制尚不明确,可能与菌体的β-酮酯酰载体蛋白合成酶形成复合体,抑制分枝杆菌细胞壁特有重要成分分枝菌酸的合成,使结核分枝杆菌细胞壁的脂质减少,损害了细胞壁的结构完整性和对菌体的屏障保护作用,引起细菌死亡。

也可能通过抑制结核分枝杆菌的DNA合成或抑制菌体的某些酶,引起菌体代谢紊乱而死亡。

2）利福平:

抑制病原体依赖DNA的RNA多聚酶,与敏感菌依赖DNA的RNA多聚酶β-亚单位牢固结合,抑制病原体RNA合成的起始阶段,抑制细菌RNA的合成。

3）链霉素:

经主动转运通过细菌细胞膜,与细菌核糖体30S亚单位的特殊受体蛋白结合,干扰信息核糖核酸与30S亚单位间起始复合物的形成,抑制蛋白合成,使DNA发生错读,导致无功能蛋白质的合成;使多聚核糖体分裂而失去合成蛋白的功能,使大量氨基糖苷类进入菌体,细菌细胞膜断裂,细胞死亡。

4）药用原则:

早期用药:

对所有检出和确诊的结核病患者,均应立即给予化学治疗。

规律用药:

严格按照治疗方案要求规律用药,不漏服,不擅自停药,以避免耐药菌的产生。

全程用药:

按照选定的治疗方案,保证完成规定的治疗期,是提高治愈率和减少复发率的重要措施。

适量用药:

用药剂量过低达不到有效治疗浓度,影响疗效和易产生耐药性。

用药剂量过大则易发生药物毒副作用。

联合用药:

提高治愈率、降低复发率、降低毒性、延缓耐药性发生。

20、简述抗真菌药物两性菌素B、唑类、氟胞嘧啶和卡泊芬净的作用机制。

1）两性菌素B:

两性霉素B含有一条多烯疏水侧链和一条多羟基的亲水侧链,其多烯

侧链能和真菌细胞膜上的主要结构组成成分麦角甾醇相互作用,形成甾醇-多烯复合物,在细胞膜上形成许多亲水性的微孔,使细胞膜的通透性增加,细胞内小分子物质和电解质外漏,导致真菌细胞死亡。

2）唑类:

抑制真菌CYP51酶,阻止细胞中羊毛甾醇14α-去甲基化反应。

氮唑环中的氮原子上的孤对电子与P450血红素辅基Fe形成配位键结合,使血红蛋白失去了与氧原子结合的机会,阻断了底物羟基化反应,导致真菌细胞内羊毛甾醇或其他14α-甲基化的甾醇大量蓄积,麦角甾醇合成缺乏,膜通透性和膜上许多酶活性改变,从而抑制了真菌生长。

3）氟胞嘧啶:

药物通过真菌细胞的渗透系统进入细胞内,在胞嘧啶脱氨酶作用下脱氨基形成5-氟尿嘧啶,再经酶催化,生成5-氟脱氧尿苷酸,作为一种有效的胸苷酸合成酶抑制剂,而阻碍真菌DNA的合成。

他哦哦能够使5-氟尿嘧啶还能掺入真菌的RNA,从而影响蛋白质合成。

4）卡泊芬净:

抑制β-（1,3）葡聚糖合成酶,使真菌细胞壁结构异常,细胞破裂,内容物渗漏而死亡。

21、简述抗病毒药物的作用机制,查阅干扰素的生物活性分析来解释其作用机理。

1）作用机制:

穿入和脱壳抑制剂:

药物可作用于包膜蛋白M2离子通道,抑制病毒在宿主细胞内的脱壳。

或者竞争性结合gp41,阻止gp41构型改变,阻止病毒与宿主细胞融合。

DNA多聚酶抑制剂:

药物被三磷酸化后抑制DNA多聚酶,阻断DNA的合成。

逆转录酶抑制剂:

核苷类逆转录酶抑制剂被宿主细胞胸苷酸激酶磷酸化成为它的活性三磷酸代谢物,可抑制逆转录酶,也可抑制宿主细胞及病毒的DNA多聚酶。

非核苷类逆转录酶抑制剂直接与病毒逆转录酶的活性中心结合,阻断逆转录酶。

蛋白酶抑制剂:

抑制HIV蛋白酶活性。

神经氨酸酶抑制剂:

抑制流感病毒神经氨酸酶,抑制病毒释放,减少病毒传播。

广谱抗病毒药:

干扰病毒的三磷酸鸟苷合成,抑制病毒mRNA合成以及抑制某些病毒的依赖RNA的RNA聚合酶。

2）干扰素的作用机理:

通过抑制病毒的穿入或脱壳、抑制mRNA合成、抑制病毒蛋白的翻译以及抑制蛋白质的组装和释放来实现。

干扰素作用于动物机体内的干扰素受体,经信号传导等一系列的生物化学过程,启动基因合成抗病毒蛋白。

该蛋白能阻断病毒mRNA与宿主细胞核糖体之间相互结合,抑制病毒多肽链的合成,即阻断病毒的繁殖,起到抗病毒的作用。

同时抑制病毒DNA和RNA的合成。

22、分析青蒿素的作用机制。

1）抗疟疾:

作用机理主要在于在治疗疟疾的过程通过青蒿素活化产生自由基,自由基与疟原蛋白结合,作用于疟原虫的膜系结构,使其泡膜、核膜以及质膜均遭到破坏,线粒体肿胀,内外膜脱落,从而对疟原虫的细胞结构及其功能造成破坏,且细胞核内的染色质也受到一定的影响。

青蒿素还能使疟原虫对异亮氨酸的摄入量明显减少,从而抑制虫体蛋白质的合成。

青蒿素的抗疟疾作用与不同的氧气压力有关,氧气压力越高,青蒿素对于体外培养的恶性疟原虫的半数有效浓度会降低。

活性氧不仅可以直接对疟原虫起到破坏的作用,而且会损坏红细胞,从而导致疟原虫死亡。

2）抗肿瘤:

青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用主要是依靠诱导细胞的凋亡而实现