新型抗肿瘤药物临床应用指导原则版.docx
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新型抗肿瘤药物临床应用指导原则版
新型抗肿瘤药物临床应用指导原则
（2018年版）
第一部分新型抗肿瘤药物临床应用指导原则
抗肿瘤药物临床应用的基本原则
一、病理组织学确诊后方可使用……………………………………………………………
01
二、基因检测后方可使用……………………………………………………………………
02
三、严格遵循适应证用药……………………………………………………………………
04
四、体现患者治疗价值………………………………………………………………………
04
五、特殊情况下的药物合理使用……………………………………………………………
六、重视药物相关性不良反应………………………………………………………………
抗肿瘤药物临床应用管理
05
05
一、医疗机构建立抗肿瘤药物临床应用管理体系…………………………………………
06
二、抗肿瘤药物临床应用实行分级管理……………………………………………………
09
三、细胞或组织病理学诊断…………………………………………………………………
10
四、培训、评估和督查………………………………………………………………………
10
第二部分各系统肿瘤的药物临床应用指导原则
呼吸系统肿瘤用药
一、吉非替尼…………………………………………………………………………………
12
二、厄洛替尼…………………………………………………………………………………
14
三、埃克替尼…………………………………………………………………………………
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四、马来酸阿法替尼…………………………………………………………………………
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五、奥希替尼…………………………………………………………………………………
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六、克唑替尼…………………………………………………………………………………
18
七、贝伐珠单抗………………………………………………………………………………
20
八、重组人血管内皮抑制素…………………………………………………………………
21
九、盐酸安罗替尼……………………………………………………………………………
21
十、塞瑞替尼…………………………………………………………………………………
十一、纳武利尤单抗…………………………………………………………………………
22
24
消化系统肿瘤用药
一、瑞戈非尼…………………………………………………………………………………
26
二、甲苯磺酸索拉非尼………………………………………………………………………
28
三、曲妥珠单抗………………………………………………………………………………
29
四、甲磺酸阿帕替尼…………………………………………………………………………
29
五、苹果酸舒尼替尼…………………………………………………………………………
30
六、甲磺酸伊马替尼…………………………………………………………………………
31
七、依维莫司…………………………………………………………………………………
32
八、贝伐珠单抗………………………………………………………………………………
33
九、西妥昔单抗………………………………………………………………………………
35
血液肿瘤用药
一、甲磺酸伊马替尼…………………………………………………………………………
37
二、达沙替尼…………………………………………………………………………………
39
三、尼洛替尼…………………………………………………………………………………
39
四、利妥昔单抗………………………………………………………………………………
40
五、西达本胺…………………………………………………………………………………
42
六、伊布替尼…………………………………………………………………………………
43
七、硼替佐米…………………………………………………………………………………
45
八、来那度胺…………………………………………………………………………………
46
九、沙利度胺…………………………………………………………………………………
48
十、芦可替尼…………………………………………………………………………………
49
泌尿系统肿瘤用药
一、依维莫司…………………………………………………………………………………
50
二、甲苯磺酸索拉非尼………………………………………………………………………
51
三、苹果酸舒尼替尼…………………………………………………………………………
52
四、阿昔替尼…………………………………………………………………………………
52
五、培唑帕尼…………………………………………………………………………………
53
乳腺癌用药
一、曲妥珠单抗………………………………………………………………………………
54
二、甲苯磺酸拉帕替尼………………………………………………………………………
56
皮肤及软组织肿瘤用药
一、甲磺酸伊马替尼…………………………………………………………………………
58
二、维莫非尼…………………………………………………………………………………
59
三、依维莫司…………………………………………………………………………………
60
头颈部肿瘤用药
一、尼妥珠单抗………………………………………………………………………………
62
二、甲苯磺酸索拉非尼………………………………………………………………………
63
第一部分新型抗肿瘤药物临床应用
指导原则
为规范新型抗肿瘤药物临床应用，提高肿瘤合理用药水平，保障医疗质量和医疗安全，维护肿瘤患者健康权益，特制定新型抗肿瘤药物临床应用指导原则。
本指导原则涉及的新型抗肿瘤药物是指小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物。
抗肿瘤药物临床应用的基本原则
抗肿瘤药物的应用涉及临床多个学科，合理应用抗肿瘤药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及合理利用卫生资源的关键。
抗肿瘤药物临床应用需考虑药物可及性和患者治疗价值两大要素。
抗肿瘤药物临床应用是否合理，基于以下两方面：
有无抗肿瘤药物应用指征；选用的品种及给药方案是否适宜。
一、病理组织学确诊后方可使用
只有经组织或细胞学病理确诊、或特殊分子病理诊断成立的恶性肿瘤，才有指征使用抗肿瘤药物。
单纯依据患者的临床症状、体征和影像学结果得出临床诊断的肿瘤患者，没有抗肿瘤药物治疗的指征。
但是，对于某些难以获取病理诊断的肿瘤，如胰腺癌，其确诊可参照国家相关指南或规范执行。
二、基因检测后方可使用
现代抗肿瘤药物的一个显著特征，是出现一批针对分子异常特征的药物——即靶向药物。
最具代表性的药物是针对表皮生长因子信号通路异常的酪氨酸激酶抑制剂。
目前，根据是否需要检测生物标志物，可以将常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物分为两大类（表1）。
具体的检测生物标记物详见各章节。
表1常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物
病种
需要检测靶点的药物
不需要检测靶点的药物
肺癌
吉非替尼
厄洛替尼
埃克替尼
马来酸阿法替尼
奥希替尼
克唑替尼
塞瑞替尼
纳武利尤单抗
贝伐珠单抗
重组人血管内皮抑制素
盐酸安罗替尼
肝癌
甲苯磺酸索拉非尼
瑞戈非尼
胃癌
曲妥珠单抗
甲磺酸阿帕替尼
胃肠道间质瘤
甲磺酸伊马替尼
瑞戈非尼
苹果酸舒尼替尼
胰腺神经内分泌瘤
苹果酸舒尼替尼
依维莫司
结直肠癌
西妥昔单抗
贝伐珠单抗
瑞戈非尼
白血病
甲磺酸伊马替尼
达沙替尼
尼洛替尼
伊布替尼
淋巴瘤
利妥昔单抗
西达本胺
伊布替尼
硼替佐米
多发性骨髓瘤
硼替佐米
来那度胺
沙利度胺
骨髓增殖性疾病
芦可替尼
肾癌
依维莫司
甲苯磺酸索拉非尼
苹果酸舒尼替尼
阿昔替尼
培唑帕尼
乳腺癌
曲妥珠单抗
甲苯磺酸拉帕替尼
黑色素瘤
甲磺酸伊马替尼
维莫非尼
结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤
依维莫司
结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤
依维莫司
鼻咽癌
尼妥珠单抗
甲状腺癌
甲苯磺酸索拉非尼
对于有明确靶点的药物，须遵循基因检测后方可使用的原则。
检测所用的仪器设备、诊断试剂和检测方法应当经过国家药品监督管理部门批准，特别是经过伴随诊断验证的方法。
不得在未做相关检查的情况下盲目用药。
三、严格遵循适应证用药
抗肿瘤药物的药品说明书是抗肿瘤药物临床应用的法定依据，其规定的适应证经过了国家药品监督管理部门批准。
抗肿瘤药物临床应用须遵循药品说明书，不能随意超适应证使用。
相关药品的生产厂商，在拥有新的高级别循证医学证据的情况下，应当主动向国家药品监督管理部门申报，及时更新相应药品说明书，保证药品说明书的科学性、权威性，有效指导临床用药。
特别是有条件快速批准上市的药品，更应当保证药品说明书的时效性。
四、体现患者治疗价值
现代临床肿瘤学高度重视恶性肿瘤患者的治疗价值。
其核心思想是，在相同治疗成本前提下，使患者获得更长的生存时间和更好的生活质量。
在抗肿瘤药物临床应用中，应当充分考虑抗肿瘤药物的效价比，优先选择有药物经济学评价和效价比高的药品。
根据药物适应证、药物可及性和肿瘤治疗价值，将抗肿瘤药物分成两级。
1.普通使用级：
有明确的临床使用适应证、已列入《国家基本药物目录》《国家基本医疗保险药品目录》和国家谈判药品的抗肿瘤药物品种。
2.限制使用级：
有明确的临床使用适应证、未列入《国家基本药物目录》或《国家基本医疗保险药品目录》或国家谈判药品的抗肿瘤药物品种。
五、特殊情况下的药物合理使用
随着癌症治疗临床实践的快速发展，目前上市的抗肿瘤药物尚不能完全满足肿瘤患者的用药需求，药品说明书也往往滞后于临床实践，一些具有高级别循证医学证据的用法未能及时在药品说明书中明确规定。
在尚无更好治疗手段等特殊情况下，医疗机构应当制定相应管理制度、技术规范，对药品说明书中未明确、但具有循证医学证据的药品用法进行严格管理。
特殊情况下抗肿瘤药物的使用应当仅限于三级医院授权的具有高级专业技术职称的医师，充分遵循患者知情同意原则，并且应当做好用药监测和跟踪观察。
特殊情况下抗肿瘤药物使用采纳根据，依次是：
其他国家或地区药品说明书中已注明的用法，国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、指南，国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、指南。
六、重视药物相关性不良反应
抗肿瘤药物的相关性毒副作用发生率较高，也容易产生罕见的毒副作用，因此抗肿瘤药物不良反应报告尤为重要。
医疗机构应当建立药品不良反应、药品损害事件监测报告制度，并按照国家有关规定向相关部门报告。
医疗机构应当将抗肿瘤药物不良反应报告纳入医疗质量考核体系，定期分析和报告抗肿瘤药物不良反应的动态和趋势。
临床医师应当密切随访患者的用药相关毒性，并及时上报不良反应。
抗肿瘤药物临床应用管理
抗肿瘤药物临床应用管理的宗旨，是通过科学化、规范化、常态化的管理，促进抗肿瘤药物合理使用，达到安全、有效、经济治疗肿瘤疾病的目的。
一、医疗机构建立抗肿瘤药物临床应用管理体系
各级医疗机构应当建立抗肿瘤药物临床应用管理体系，制定符合本机构实际情况的抗肿瘤药物临床应用管理制度，明确医疗机构负责人和各职能部门、临床科室负责人在抗肿瘤药物临床应用管理中的责任，并将其纳入医院评审评价、科室管理和医疗质量评估的考核指标，确保抗肿瘤药物临床应用管理得到有效实施。
（一）设立抗肿瘤药物管理工作组。
医疗机构应当在药事管理与药物治疗学委员会下设立抗肿瘤药物管理工作组，工作组成员包括医务、药学、临床科室、病理、信息管理、护理等负责人，共同管理本机构的抗肿瘤药物临床应用。
（二）组建抗肿瘤药物临床应用管理专业技术团队。
医疗机构应当组建包括肿瘤内科、肿瘤外科、放射治疗、病理学、临床药学、影像学、检验、护理等相关专业人员组成的专业技术团队，为抗肿瘤药物临床应用管理提供专业技术支持，对临床科室抗肿瘤药物临床应用进行技术指导和咨询，为医务人员和下级医疗机构提供抗肿瘤药物临床应用相关专业培训。
不具备条件的医疗机构应当与上级医院合作，通过聘请兼职肿瘤专业医师，共享病理组织诊断、分子病理诊断平台等措施，以弥补抗肿瘤药物临床应用管理专业技术力量的不足。
（三）制定抗肿瘤药物供应目录和处方集。
医疗机构应当按照本指导原则的要求，确定抗肿瘤药物供应目录的品种、品规数量。
抗肿瘤药物购用品种遴选应当以确保临床合理需要为目标，优先选择《国家基本药物目录》、国家谈判品种、高级别循证医学证据多以及权威指南推荐的品种。
应当对抗肿瘤药物供应目录定期评估，及时清退存在安全隐患、性价比差和违规使用情况频发的品种或品规。
临时采购抗肿瘤药物供应目录之外品种应有充分理由，并按相关制度和程序备案。
（四）抗肿瘤药物临床应用监测。
医疗机构应当定期对抗肿瘤药物临床应用基本情况进行监测。
院、科两级定期进行监测的项目包括：
（1）住院患者抗肿瘤药物使用率和限制使用级抗肿瘤药物使用率；
（2）抗肿瘤药物不良反应报告率；（3）抗肿瘤药物品种、剂型、规格、使用量、使用金额，抗肿瘤药物占药品总费用的比例；（4）分级管理制度的执行情况；（5）临床医师抗肿瘤药物使用合理性评价。
（五）信息化管理。
医疗机构应当充分利用信息化管理手段，通过信息技术对抗肿瘤药物临床应用进行科学化管理，具体体现在以下几方面。
1.抗肿瘤药物管理制度、临床诊疗指南、监测数据等相关信息的发布。
2.抗肿瘤药物合理应用与管理的网络培训与考核。
3.实行医师抗肿瘤药物处方权限和药师抗肿瘤药物处方调剂资格管理。
4.对处方医师提供科学的实时更新的药品信息。
5.通过实施电子处方系统，整合患者病史、病理组织学和分子病理学结果报告、实验室辅助检查结果、药物处方信息和临床诊治指南等形成电子化抗肿瘤药物处方系统，按照《处方管理办法》和《医疗机构处方审核规范》加强对处方、医嘱的审核，促进临床合理用药。
6.加强医嘱管理，实现抗肿瘤药物临床应用全过程控制和监测，做到抗肿瘤药物处方开具和执行的动态监测。
7.实现院、科两级抗肿瘤药物使用率、使用情况、不良反应报告率等指标信息化手段实时统计、分析、评估和预警。
二、抗肿瘤药物临床应用实行分级管理
抗肿瘤药物临床应用的分级管理是抗肿瘤药物管理的核心策略，有助于减少抗肿瘤药物过度使用或使用不足。
医疗机构应当建立健全抗肿瘤药物临床应用分级管理制度，按照“普通使用级”和“限制使用级”的分级原则，明确各级抗肿瘤药物临床应用的指征，落实各级医师应用抗肿瘤药物的处方权限。
（一）抗肿瘤药物分级原则。
根据安全性、疗效、价格等因素，将抗肿瘤药物分为两级，即普通使用级和限制使用级。
各医疗机构应当将抗肿瘤药物分级管理纳入医疗质量考核体系中。
（二）处方权限与临床应用。
1.根据本指导原则，二级以上医院按年度对医师和药师进行抗肿瘤药物临床应用知识和规范化管理的培训，按专业技术职称授予医师相应处方权和药师肿瘤药物处方调剂资格。
如，初级和中级职称的医师具有普通使用级抗肿瘤药物的处方权，副高及以上职称的医师具有限制使用级抗肿瘤药物的处方权。
2.限制使用级抗肿瘤药物的临床应用应当加以控制。
临床应用限制使用级抗肿瘤药物应当严格掌握用药指征，由具有相应处方权医师开具处方，同时，由具有抗肿瘤药物临床应用经验、具备高级专业技术职称任职资格的抗肿瘤药物临床合理应用专家组审核后使用，抗肿瘤药物临床合理应用专家组可由肿瘤专科医师、抗肿瘤专业临床药师、病理医师等组成。
如特殊情况下越级使用了限制使用级抗肿瘤药物，需在24小时内进行补办手续，并由具备高级专业技术职称任职资格的医师审核。
三、细胞或组织病理学诊断
在没有获得细胞或组织病理学诊断之前，医师不能开具抗肿瘤药物进行治疗，应当根据细胞或组织病理学结果合理选用抗肿瘤药物。
因此，需要重视加强病理科和相关科室建设，提高细胞或组织病理学诊断能力、效率和准确性，促进目标治疗、减少经验治疗，以达到肿瘤精准治疗的目的。
从事病理组织学和分子病理学诊断的科室，应当具备以下条件：
（1）检测项目涵盖病理形态学诊断、免疫组化（IHC）、RT-PCR、FISH等，有条件的可开展高通量基因测序；
（2）配备相应设备及专业技术人员；（3）制定细胞或组织病理学诊断各环节的质量控制流程规范；（4）使用国家药品监督管理局批准的仪器设备和诊断试剂；（5）加强临床实验室室内质量控制，定期参加国家或省级临床检验中心组织的室间质量评价。
四、培训、评估和督查
（一）加强各级人员抗肿瘤药物临床应用和管理培训。
医疗机构应当强化对医师、药师等相关人员的培训，提倡遵循本指导原则和基于循证医学证据的恶性肿瘤诊治指南，严格掌握抗肿瘤药物应用的适应证，减少经验治疗，尽量做到精准治疗以确保抗肿瘤药物应用适应证、品种选择、给药途径、剂量和疗程对患者是适宜的。
（二）评估抗肿瘤药物使用合理性。
1.根据医疗机构实际情况及各临床科室不同专业特点，科学设定医院和科室的抗肿瘤药物临床应用控制指标，对抗肿瘤药物使用趋势进行分析。
2.重视抗肿瘤药物处方、医嘱的专项点评。
抗肿瘤药物管理工作组应组织肿瘤专业、病理学专业和临床药学等相关专业技术人员组成点评小组，结合医院实际情况设定点评目标，重点关注限制使用级抗肿瘤药物的用药、各科室抗肿瘤药物应用情况以及严重和新的不良反应报告情况。
（三）反馈与干预。
根据点评结果对不合理使用抗肿瘤药物的突出问题在本机构范围内进行通报，对责任人进行约谈，对问题频发的责任人，按照有关法律法规和相关规定进行处罚。
1.抗肿瘤药物管理工作组应当根据处方点评结果，研究制定具有针对性的临床用药质量管理等药事管理改进措施，并责成相关部门和科室予以落实。
2.抗肿瘤药物管理工作组应当对存在问题的相关科室、个人进行重点监测以跟踪其改进情况，通过“监测-反馈-干预-追踪”模式，促进抗肿瘤药物临床应用的持续改进。
（四）加强督导检查。
卫生健康行政部门应当将医疗机构抗肿瘤药物临床应用情况纳入医疗机构考核指标体系；将抗肿瘤药物临床应用情况作为医疗机构定级、评审、评价的重要指标。
各级卫生健康行政部门应当建立抗肿瘤药物临床应用情况公布和诫勉谈话制度，对本行政区域内医疗机构抗肿瘤药物应用情况进行监测，定期向本行政区域进行社会公布，并报上级卫生健康行政部门备案。
第二部分各系统肿瘤的药物临床应用指导原则
呼吸系统肿瘤用药
一、吉非替尼
通用名：
吉非替尼片
制剂与规格：
片剂：
250mg
适应证：
EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
合理用药要点：
1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。
2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测，但组织检测优先。
3.治疗期间因药物毒性不可耐受时，可在同一代药物之间替换，如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。
4.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；发生局部进展的患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于快速进展的患者，建议改换为其他治疗方案。
5.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻；应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生。
6.避免与CYP3A4诱导剂（如，苯妥英、卡马西平、利福平、巴比妥类或圣约翰草）联合使用。
避免与CYP3A4酶抑制剂（如酮康唑、异烟肼）等联合使用，其联合使用可能导致血药浓度升高而增加不良反应。
服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。
能显著且持续升高胃液pH值的药物有可能会降低吉非替尼的血药浓度，从而降低吉非替尼疗效。
※7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰
※注：
本指导原则“合理用药要点”带※部分为特殊情况下的药物合理使用专家共识。
竭，在充分知情的情况下，对不吸烟的肺腺癌患者可考虑使用。
一旦病情缓解，必须补充进行EGFR突变的组织检测。
二、厄洛替尼
通用名：
盐酸厄洛替尼片
制剂与规格：
片剂：
150mg
适应证：
EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
合理用药要点：
1.厄洛替尼一线或维持使用于晚期或转移性NSCLC患者的治疗时，必须对患者的EGFR突变进行评估，选用经过国家药品监督管理局批准的检测方法检测到敏感突变。
2.有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者可考虑使用厄洛替尼。
3.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；发生局部进展的患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于快速进展的患者，建议改换为其他治疗方案。
4.CYP3A4抑制剂会使其暴露增加。
同时CYP3A4诱导剂如利福平也应避免使用，若使用时可考虑增加厄洛替尼剂量。
5.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻。
应特别注意间质性肺炎、肝功能异常和眼部症状的发生。
6.吸烟会导致厄洛替尼的暴露量降低，建议患者戒烟。
※7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭，在充分知情的情况下，对不吸烟的肺腺癌患者可考虑使用。
一旦病情缓解，必须补充进行EGFR突变的组织检测。
三、埃克替尼
通用名：
盐酸埃克替尼片
制剂与规格：
片剂：
125mg
适应证：
EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
合理用药要点：
1.针对一线治疗，用药前进行EGFR基因突变检测，组织和液体检测均可，组织检测优先。
2.有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者，可优先选择埃克替尼。
3.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者，可以继续使用原药物；发生局部进展的患者，可以继续使用原药物加局部治疗；对于快速进展的患者，建议改换为其他治疗方案。
4.一线接受化疗失败的患者，二、三线可考虑使用埃克替尼，但不推荐用于EGFR基因突变阴性的患者。
5.不良反应主要为常见的I、Ⅱ度皮疹和腹泻，应特别关注间质性肺炎的发生。
6.埃克替尼主要通过细胞色素P-450单加氧酶系统的CYP2C19和CYP3A4代谢，对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用。
※7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭，如果血液检测EGFR基因突变仍为阴性，在充分知情的情况下，对不吸烟的肺腺癌可考虑使用。
一旦病情缓解，必须补充进行EGFR基因突变的组织检测。
四、马来酸阿法替尼
通用名：
马来酸阿法替尼片
制剂与规格：
片剂：
30mg、40mg
适应证：
1.具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），既往未接受过表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗。
2.含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌（NSCLC）。
合理用药要点：
1.一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR基因敏感突变。
肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测，但组织检测优先。
2.虽然药品说明书显示马来酸阿法替尼不需进行基因检测可用于二线治疗含铂化疗期间或化疗后进展的晚期肺鳞状细胞癌患者，但仍然不推荐用于EGFR基因突变阴性的患者。
3.对于非常见EGFR基因突变患者，优先使用马来酸阿法替尼。
4.推荐剂量为40mg，每日一次，可根据患者耐受性进行剂量调整，剂量调整方案见表2。
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