治疗急性缺血性脑卒中药物临床试验的试验设计和观察指标.docx
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治疗急性缺血性脑卒中药物临床试验的试验设计和观察指标
发布日期
20070211
栏目
化药药物评价>>临床安全性和有效性评价
标题
治疗急性缺血性脑卒中药物临床试验的试验设计和观察指标
作者
王水强
部门
正文内容
审评四部审评八室 王水强
摘要:
在治疗急性缺血性脑卒中药物的临床试验中,试验设计与观察指标的设置非常重要。
本文对试验设计和观察指标进行了简要介绍。
关键词:
急性缺血性脑卒中,药物临床试验,试验设计,观察指标。
缺血性脑卒中为严重脑血管疾病之一,常常可导致患者遗留语言、感觉或运动功能障碍,严重者则可危及生命。
其病程分为急性期(1~2周);恢复期(2~6个月);后遗症期(6个月以后)。
对于急性缺血性脑卒中患者,其诊治重点是根据发病时间、临床表现、病因等进行综合考虑,结合患者全身状态实施个体化治疗,在超急性期和急性期采取积极、合理的治疗措施尤为重要,主要治疗措施包括以下几个方面:
改善卒中灶脑组织的血液循环、脑保护以减轻脑损伤的速度和程度、脱水降颅压减轻脑水肿等。
改善脑组织血液循环,恢复或改善缺血脑组织的灌注是急性缺血性脑卒中的治疗核心,主要包括以下治疗措施:
(1)血压管理;
(2)溶栓(rtPA、尿激酶);(3)降纤(巴曲酶、降纤酶);(4)抗凝:
抗凝目的主要是防止脑梗死的早期复发、血栓的延长及防止阻塞远端的小血管继发血栓形成,促进侧枝循环,常用药物为口服抗凝药、低分子肝素;(5)抗血小板:
阿司匹林等;(6)扩容升压,改善局部血液供应;(7)其他:
扩血管。
FDA已批准tPA用于急性缺血性脑卒中的溶栓治疗。
依达拉奉(自由基清除剂,神经保护药物)、阿加曲班(选择性凝血酶抑制剂)已在日本获准生产,用于治疗急性脑梗塞。
胞磷胆碱是一种安全的药物,有些国家已批准用于治疗急性缺血性脑卒中,基于在美国进行的4项口服citicoline的临床试验,荟萃分析显示有一定疗效。
目前,尚没有任何一种药物单独应用即可完全解决脑卒中的所有问题,治疗缺血性脑卒中必须采用综合治疗,既要努力改善脑组织血液供应,又要根据需要予以脱水降颅压等对症治疗。
药物治疗仅仅是卒中治疗的一部分,临床试验仅在适当基础治疗的情况下才能进行。
由于该适应症现有治疗的特点,对拟用于急性缺血性脑卒中的新药,在进行临床试验时,需要特别注意试验设计、观察指标等。
一、试验设计:
根据试验目的,如治疗、预防、疗效和/或安全性评价,进行相应的试验设计。
原则上,对于治疗性临床试验,为客观评价新药疗效、安全性,减少偏倚,最好采用随机、盲法(双盲或单盲)、平行组对照设计。
如:
(1)在标准治疗的基础上,以安慰剂为对照,观察新药的临床疗效、安全性;
(2)以急性缺血性脑卒中患者为受试人群,以阿司匹林为对照药,观察西洛他唑(Cilostazol)治疗3个月时的功能结局、预防卒中再发的疗效及出血并发症的安全性;(3)以急性缺血性脑卒中患者为受试人群,比较经典t-PA溶栓治疗(0.9mg/Kg,60分钟内静脉滴入)与一种低剂量较长时间给药方法(0.8mg/Kg,90分钟内静脉滴入)的疗效、安全性。
急性缺血性脑卒中的治疗为综合治疗。
在临床试验中,应本着科学、合理、伦理的原则,尽可能保证患者不会因参加试验而延误治疗,影响预后。
根据拟研究药物的特征,应选择合适的人群作为受试者,在标准治疗的基础上给予受试药物/对照药物/安慰剂,观察药物疗效、安全性。
在以急性期患者进行试验时,对于无溶栓禁忌症者,标准治疗应包括现有的静脉或动脉内溶栓治疗。
在治疗急性缺血性脑卒中的Ⅱ、Ⅲ期临床试验中,应根据试验药物的具体情况确定用药疗程,如溶栓药物Rt-PA、神经保护剂依达拉奉的给药疗程不可能相同。
治疗急性脑卒中的目的是减轻神经损害,改善认知、运动等功能。
由于神经功能的恢复、稳定需要较长时间,为观察药物疗效、安全性,了解药物对神经功能恢复的影响,观察随访的时间较长,一般以开始治疗后第90天作为疗效评价的关键时间点。
为避免偏差,对于两个治疗组的所有病人,应保证早期(非药理的)医疗标准和康复治疗措施的标准化和具有可比性。
在临床研究中,可能会影响治疗结果的所有特殊治疗,应记录至90天(或最后一次评价点)。
应进行与该人群常规应用的药品(如抗高血压药物,ASA,肝素,香豆素)的相互作用研究。
二、疗效观察指标
为评价治疗急性缺血性脑卒中的药物,在制订临床试验方案、确定哪些指标可用作主要终点时必须特别慎重。
虽然最常用的终点指标为卒中3个月后患者的功能状态、残疾程度,但在不同的临床试验中也有使用其他终点指标者。
临床试验的终点指标,应根据试验类型、试验目的进行合理选择。
经查询Clinicaltrials.gov,目前,国际上有多项治疗急性缺血性脑卒中的临床试验正在进行,不同试验的观察指标也并不相同,现汇总分列如下:
主要指标:
(一)疗效指标
1、改良Rankin量表评分(ModifiedRankinScale,mRS,残障评分):
90天时mRS评分;mRS0-1(favourableoutcome)的患者百分数;mRS0分、1分、2分的患者百分数比较。
6个月时,mRS分数为0、1或2的患者情况比较。
随机后3个月时,mRS分值0~2者与大于2者比较。
2、临床评分:
NIHSS、Barthel指数、Rankin评分;MRI改善情况。
3、治疗期间和第30天、第90天的NIHSS评分;治疗后MRI。
4、依据以下三方面的标准,对每个病人于90天时的临床改善情况进行判断:
与基线比较,NIHSS的改善≥8分(或NIHSS分值≤1);MRS分值0-2;Barthel指数分值75~100。
5、24小时时的NIHSS分值,30天时的MRS和NIHSS评分,30天时CT显示的卒中体积。
6、Barthel指数(功能恢复)。
综上可见,目前采用的疗效指标主要为:
改良Rankin评分、NIHSS评分和Barthel指数。
在具体临床试验中,可增加CT或MRI指标。
(二)安全性指标
1、症状性颅内出血、严重系统性出血或其他与研究药物有关的严重不良事件的发生情况。
2、开始治疗3周内症状性颅内出血。
3、症状性出血和放射线照片发现的出血。
CT扫描显示的出血量和出血发生率。
4、严重不良事件:
(1)3个月内由于任何原因引起的死亡;
(2)第一个24小时(+6小时)内有症状的颅内出血。
5、治疗90天时的死亡率、出血率和严重不良事件的发生例数。
综上可见,治疗急性缺血性脑卒中的主要措施为溶栓、抗血小板、抗凝、改善脑细胞代谢等,临床试验中的主要安全性指标多为颅内出血、大出血等出血性不良事件,以及死亡等严重不良事件。
次要指标:
在确定主要指标后,可根据具体试验选择适当的次要观察指标,以便较全面地记录临床试验中的一些情况,获得较为充分的临床信息。
一般情况下,选择最后一次评价点(90天)的结果作为评价指标。
常用指标如下:
(1)总体结果(Globaloutcome);
(2)Barthel指数≥95的患者百分数;(3)美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)0-1(包括末端部位运动功能)的患者百分数;(4)Glasgow昏迷量表评分0-1的患者百分数;(5)残疾状况。
另外,根据试验设计,可包括30天时的功能状态、安全性终点等。
鱼知
水恩,乃幸福之源也。
鱼离不开水,人离不开亲人和朋友,当你处于逆境和灾难时,帮助你一臂之力,渡过难关的人,都是你的亲人和朋友。
吃水不忘挖井人,度过苦难,不能忘记援助过你的人。
知恩图报,善莫大焉。
一个人要想获得幸福,必须懂得感恩。
生活需要一颗感恩的心来创造,一颗感恩的心需要生活来滋养。
一饭之恩,当永世不忘。
顺境里给你帮助的人,不能全部称作朋友,但是能够在你逆境时依然愿意援助你,走出困境的人,一定是你要用一生去感谢和珍惜的人。
唐代李商隐的《晚晴》里有这样一句诗:
天意怜幽草,人间重晚晴。
久遭雨潦之苦的幽草,忽遇晚晴,得以沾沐余辉而平添生意。
当一个人闯过难关的时候,一定要记住那些支撑你,陪你一起走过厄运的朋友和亲人,这个世界谁也不亏欠谁,帮你是情分,不帮你是本分。
如古人所说:
淡看世事去如烟,铭记恩情存如血。
学会感恩父母养育之恩,学会感恩朋友的帮助之情,生活里做一个有情有义的人。
你要知道,父母,永远是你最亲近的人,是最爱你的人,不管他们的方法怎么错误?
可是爱你的心,都是一样的。
千万不要因为自己一时的私心,而忘记感恩。
我们常常希望别人都对自己有情有义,可是想得到别人你真情,首先你必须先付出真情。
你帮助别人,不要记在心里,别人帮助你,你要懂得感恩和感动,而不是当做理所当然。
你要知道别人帮你是情分,不帮你是本分。
侍父母,要孝顺,对朋友,要真诚。
不管你生活的精彩或者混沌,孝顺父母,颐养天年。
一父养十子,十子养一父。
在这个美好的时代,中华很多的美德都在逐渐消失,做子孝为天,但是总有一些人,自己活在天堂,硬生生的把父母扔进地狱。
鱼知水恩,乃幸福之源也。
鱼离不开水,人离不开亲人和朋友,当你处于逆境和灾难时,帮助你一臂之力,渡过难关的人,都是你的亲人和朋友。
吃水不忘挖井人,度过苦难,不能忘记援助过你的人。
知恩图报,善莫大焉。
一个人要想获得幸福,必须懂得感恩。
生活需要一颗感恩的心来创造,一颗感恩的心需要生活来滋养。
一饭之恩,当永世不忘。
顺境里给你帮助的人,不能全部称作朋友,但是能够在你逆境时依然愿意援助你,走出困境的人,一定是你要用一生去感谢和珍惜的人。
唐代李商隐的《晚晴》里有这样一句诗:
天意怜幽草,人间重晚晴。
久遭雨潦之苦的幽草,忽遇晚晴,得以沾沐余辉而平添生意。
当一个人闯过难关的时候,一定要记住那些支撑你,陪你一起走过厄运的朋友和亲人,这个世界谁也不亏欠谁,帮你是情分,不帮你是本分。
如古人所说:
淡看世事去如烟,铭记恩情存如血。
学会感恩父母养育之恩,学会感恩朋友的帮助之情,生活里做一个有情有义的人。
你要知道,父母,永远是你最亲近的人,是最爱你的人,不管他们的方法怎么错误?
可是爱你的心,都是一样的。
千万不要因为自己一时的私心,而忘记感恩。
我们常常希望别人都对自己有情有义,可是想得到别人你真情,首先你必须先付出真情。
你帮助别人,不要记在心里,别人帮助你,你要懂得感恩和感动,而不是当做理所当然。
你要知道别人帮你是情分,不帮你是本分。
侍父母,要孝顺,对朋友,要真诚。
不管你生活的精彩或者混沌,孝顺父母,颐养天年。
一父养十子,十子养一父。
在这个美好的时代,中华很多的美德都在逐渐消失,做子孝为天,但是总有一些人,自己活在天堂,硬生生的把父母扔进地狱。