高等药物化学课程习题.docx
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高等药物化学课程习题
三、填空题
1．标准的Hansch方程是
。
2．用于测定脂水分配系数P值的有机相溶剂是正辛醇 。
3．在电荷丰富的分子与电荷相对缺乏的分子间发生的键合是 电荷转移复合物 。
4．药物从给药到产生药效的过程可分 药剂相， 药物动力相 ， 药效相 三个阶段。
5．根据在体内的作用方式，可把药物分为两大类，一类是 结构非特异性 药物，另一类是 结构特异性 药物。
6．药物和受体的分子间相互作用方式有离子键，氢键 ， 离子偶极 ， 偶极-偶极 ，范德华力 ，电荷转移复合物 ，疏水键 等。
7．药物的理化性质对药效产生重要影响，影响最重要的三种理化性质是 溶解度 ， 分配系数 ， 解离度 。
8．Hansch方法常用的三类参数是 疏水性参数 ， 电性参数 ， 立体参数 。
9．在用计算机辅助药物设计研究时，如果能在蛋白库中找到受体的三维晶体结构，一般选择 以生物大分子的3D结构为基础方法进行研究
10．在用计算机辅助药物设计研究时，如果受体的三维晶体结构不清楚，可供选择的研究方法有（写出三种）：
分子形状分析法， 距离几何学方法 ， 比较分子分析法 。
11．在研究药物构效关系时，为了延长药物的作用时间一般可引入的最简单的取代基是烷基
12．在构效关系研究中logP代表 药物分子的脂水分配系数。
13．在Hansch方程中，p表示 取代基的疏水参数 ，pKa可以做 取代基的电性 参数，从计算化合物的水解常数得到的立体参数是Es
14．分析药物的构效关系，如果引入磺酸基一般可使化合物 水溶性增加 ， 解离度增加 ， 活性不提高 。
15．药物产生药效的决定因素主要有 药物的理化性质和 药物和受体的相互作用 。
四、名词解释
1．QSAR
①QSAR全称是QuantitativeStructure-ActivityRelationships，定量构效关系：
是一种新药设计研究方法，是计算机辅助药物设计的一个重要内容。
选择一定的数学模式对药物的化学结构与其生物活性间关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律。
并根据信息进一步对药物的化学结构进行优化。
是一种新药设计研究方法。
是计算机辅助分子设计的一个重要内容
②是研究一组化合物的活性或毒性或药代性质与其结构之间、物理化学性质之间或拓扑结构之间的相关的关系，用数理统计的方法揭示化合物活性与上述结构特征或性质的变化规律，并以数学模型或图形表征其间关系的量变规律，并根据信息进一步对药物的化学结构进行优化，是一种新药设计研究方法，是计算机辅助分子设计的一个重要内容。
2．3D QSAR
3DQSAR三维定量构效关系：
是以药物分子和受体分子的三维结构特征为基础，分析结构与生物活性间的定量关系。
是引入了分子三维结构信息进行定量构效关系研究的方法。
这种方法间接地反映例分子与生物法分子相互作用过程中两者之间的非键相互作用特征，相对于二维定量构效关系有更加明确的无力意义和更丰富的信息量。
3．CADD
CADD全称是Computer-AidedDrugDesign，计算机辅助药物设计：
①是利用计算机的快速计算功能、全方位的逻辑推理功能、一目了然的图形显示功能，将量子化学、分子力学、药物化学、生物学科、计算机图形学和信息科学等学科交叉融汇结合，从药物分子的作用机理入手来进行药物设计，减少了盲目性，节省了大量的人力和物力。
②是药物化学的一个分支，是以计算机作为操作界面和辅助手段，利用计算化学、分子图形学、统计学和数据库等技术，研究药物和受体的相互作用，发现和设计新的生物活性分子的方法，在先导化合物的发现和优化合成中起重要作用。
4．CoMFA
CoMFA全称是Comparativemolecularfieldanalysis，比较分子场分析法：
是另一种3D-QSAR方法，是通过研究药物的优势构象，用各种力场反应分子的整体性质，建立三维的构效关系。
该方法可以设计新的先导化合物。
5．Hansch Analysis
HanschAnalysis，Hansch方法：
又称线性自由能相关模型。
Hansch方程的基本通式是
log（1/C）=-aπ2+bπ+cEs+dδ+……+k。
Hansch方法主要用于2DQSAR的研究，应用化合物的疏水性参数、电性参数和立体参数表达药物的结构特征，分析结构与生物活性的构效关系。
Hansch方法是二维的QSAR研究方法，该方法只考虑了化合物与受体作用的位点，没有考虑化合物与受体（酶）的结合时构象的变化，所有参数只能表达二维意义上的结构特点，不能研究与受体三维空间作用的情况，不能研究药物构象和构型对活性的影响。
只用于描述药物分子的二维结构，不能定量地描述三维结构与生物活性间的关系。
另外只能优化先导化合物，不能发现先导化合物。
这些是Hansch方法的主要缺陷。
6．Pharmacophore
Pharmacophore药效团：
最早是由Ehrlich提出，认为药物的药理或毒性作用归因于某些特定的化学活性基团，或称作毒性基团的存在，用以解释药物的作用并尝试分析构效关系。
与特定的生物靶标产生适宜的相互作用，从而引发或阻断生物效应所必须的立体和电性特征的集合，是产生特定药理作用所必须的物理化学特征及其在空间的分布。
过去认为，在相同作用类型的药物中可发现化学结构相同的部分，把这部分结构称为药效团。
但目前广义的药效团定义是指药物与受体结合时，在三维空间上具有相同的疏水、电性和立体性质，具有相似的构象。
例如吗啡是植物来源的镇痛药，有复杂的五环结构；而脑啡肽是内源性镇痛物质，是五肽结构。
两者之所以有相同的镇痛活性，是因为它们在三维空间上有相同的疏水部位和立体性质，一些相似基团之间有相近空间距离，并且存在相同的与受体作用的构象，这些因素构成了镇痛的药效团。
7．Pharmacophoric conformation
Pharmacophoricconformation药效构象：
当药物分子与受体相互作用时，药物与受体互
补并结合时的构象，称为药效构象。
药效构象并不一定是药物的优势构象，不同构象异
构体的生物活性也有差异。
五、问答与论述题
关于药物作用生物学知识
1.生物大分子结构方面的特征与共性有哪些？
结构方面：
1、具有多种单体的共聚物。
包括蛋白质多肽链的一级结构、DNA和RNA多聚核苷酸链的一级结构、多糖。
2、具有多层次结构。
包括蛋白质的三维空间结构、DNA和RNA的三维空间结构。
3、生物高分子结构的可变性。
包括一级结构的改变、高级结构的改变、结构可变性的限度。
2.生物大分子功能方面的特征与共性有哪些？
功能方面：
1、作用的专一性。
生物大分子在机体内行使各种各样的功能，参加各种反应，它们所行使的功能和参加的反应都有高度专一性2、作用的配合和协调。
生物大分子中的亚基之间或同一个分子中不同区域间都相互联系，生物体内的成千上万的生物大分子更是相互配合，彼此统一。
3.试述药物-受体相互作用的化学键类别及特点。
1离子键
构成蛋白质和多肽的酸性氨基酸残基如天冬氨酸和谷氨酸在形成肽键后仍有游离羧基，在生理PH条件下部分离解成负离子；碱性氨基酸残基如赖氨酸和精氨酸的游离氨基酸质子化成正离子；核酸的磷酸基具有负电荷。
这些离子可与含有相反电荷的药物分子（持久性电荷如季氨离子和磺酸基，部分离解性基团如羧酸和氨基等）可生成离子-离子相互作用。
2离子-偶极作用
金属蛋白酶的活性中心如锌离子可与负电荷的未偶电子对配位结合，例如与巯基、咪唑环或羟肟酸等结合，这些基团在金属蛋白酶与抑制剂形成复合物中起重要作用
3偶极-偶极作用
偶极-偶极作用能与距离的三次方成反比，其作用低于离子-偶极作用，但因受体和药物分子中元素电负性的差异，广泛存在游偶极键，所以这类作用的总和是相当可观的，对识别和结合的特异性有重要的贡献
4诱导作用
药物与受体的识别和形成复合物常常伴有电荷的重新分布，这种分布包括诱导极化（分子内）和电荷转移（分子间），其结果是增强了药物与受体的吸引做哟哦难过。
例如叶酸与二氢叶酸还原酶的识别和结合过程是部分电荷从蝶啶环移向谷氨酸基上，导致电荷密度发生重要变化，有利于双键的还原
5氢键作用
DNA维持双螺旋的结构是通过腺嘌呤A与胸腺嘧啶T间形成两个氢键，鸟嘌呤G与胞嘧啶C间形成三个请柬；维持蛋白质α螺旋或β片层是靠酰胺中的氧与另一残基H-N氢之间形成氢键。
6电荷转移作用
电荷转移的能力与给体的电离势或最高占据轨道和接受体的电子亲和力或最低空轨道之差值成正比，相差越大，转移能越强
7螯合作用
螯合环最常见和稳定的是五元环合六元环，含硫的四元螯合物也是稳定的，三元螯合环确实很难形成。
体内有许多可发生螯合作用的物质，如氨基酸、蛋白质和三羧循环中某些羧酸等都是良好的配体。
体内存在的可螯合的金属离子有铁、镁、铜、锰、锌和钴等，它们是血红蛋白和许多酶系的必需的辅基。
4.如何理解药物与受体的互补性？
互补性是药物与受体分子中各基团和原子的空间排列与构象互补。
药物与受体的互补性程度越大，则其特异性越高，作用越强，该互补性随着药物-受体复合物的形成而增高。
分子中取代基的改变，不对称中心的转换引起基团的空间排列或分子内偶极方向的改变，均能强烈的改变药物-受体复合物的稳定性，进而影响药效的强弱。
1）、受体与配体结合具有可逆性。
2）、受体与配体结合有高度的特异性。
3）、受体与配体结合有高度的亲和力（低浓度的配体就可激活受体）。
4）、受体与配体结合具有饱和性（受体数目有限，药物效应与配体占领受体数目成正比）。
5）、配体（药物）与受体结合产生效应，须配体具有内在活性。
6）、受体具有高度的敏感性，（主要是靠后续的信息传导系统，细胞内第二信使的放大分组、整合）。
5.影响药物-受体相互契合的立体化学因素有哪些？
1、几何结构。
由于分子中存在刚性或半刚性结构部分，如双键或酯环，使分子内部分共价键的自由旋转受到限制而产生顺反异构现象称为集合异构。
2、光学异构，由于分子中原子或基团的排列方式不同，使亮哥分子无法叠合的一种立体异构现象。
3、构象异构，分子内各原子和基团的空间排列因单键旋转而发生动态立体异构现象称构象异构
6.根据药物-受体相互作用的4种动力学学说解释agonist和antagonist。
1）亲和力和内在活性学说
根据Ariens的学说，激动剂和拮抗剂都与受体有亲和力，因而都能形成药物-受体复合物，但只有激动剂有内在活性，能产生刺激，而拮抗剂不能引发生物效应。
铰链学说（charnieretheory）认为与药物结合的受体上有两个部位：
1特异部位，可与激动剂的药效团作用。
2非特异部位，与拮抗剂的非极性基团相互作用。
激动剂和拮抗剂都能和受体的特异部位结合，这种结合的本质是可逆性的弱键结合，并有竞争性；但拮抗剂还会通过疏水键，电荷转移或范德华力与受体的非特异部位结合，该结合力较强，即使加入过量的激动剂也不能将拮抗剂除去。
2）速率学说：
激动剂与受体的结合与离解都很快，而且离解速率大于结合速率，因而单位时间内产生多次“量子”刺激（刺激脉冲）；拮抗剂的结合速率大于离解速率，因而可以解释拮抗剂的作用。
速率学说可对某些实验现象作出合理的解释。
例如某些拮抗剂在以你发效应产生阻断作用之前，可以有短暂的刺激作用。
总之，激动剂的特征是较高的离解速率，部分激动剂有中等的离解速率，而拮抗剂的离解速率很小，因而在单位时间内药物与受体结合的次数较少。
3）大分子微扰学说
大分子微扰学说是Belleau提出的，与有道契合学说相似。
在考察物与酶，药物与受体相互作用，需有构象的互补和适配性，认为药物（或底物）对生物大分子的构象影响可分成两种微扰作用；1特异性构象微扰，是底物或激动剂与大分子结合的过程2非特异性构象微扰是抑制剂或拮抗剂与大分子结合过程。
药物分子若对生物大分子产生以上两种作用时，则为部分激动剂。
特异性微扰和非特异性微扰所产生的效应与相对自由能变化有关。
例如三甲基烷铵对胆碱酯酶的作用反映了这种变化。
4）“双态”模型的占据-活化学说
“双态”模型的占据-活化学说是Ariens和RodriguesdeMiranda在1979年提出的。
认为未被药物占据的受体有两种状态，即非活化态R和活化态R*，两种状态处于动态平衡：
。
激动剂对于活化态受体有较高亲和力，因而使平衡向R*方向移动；拮抗剂对于非活化态受体的亲和力强，使平衡向生成R的方向移动：
7.生物膜的基本组成与结构特征有哪些？
基本结构特征：
磷脂双分子层，上面有蛋白质，外侧部分蛋白质上有糖类（也叫糖蛋白）
结构特征：
磷脂双分子层：
细胞的主体架构，将细胞内外分开，维持个体独立性
蛋白质：
一部分作为运输通道用于运送离子（K,Na等），另一部分作为支撑用（与磷脂一起构成骨架结构）
糖蛋白：
用于细胞识别，常用于免疫过程中吞噬细胞识别异己物质
8.举例说明以被动转运和特殊转运为特征的分子机制。
被动转运：
（1）物质从高浓度的一侧，通过膜转运到低浓度的另一侧，即沿着浓度梯度（膜两边的浓度差）的方向跨膜转运的过程。
（2）这类转运是通过被转运物质本身的扩散作用进行的，是一个不需要外加能量的自发过程。
（3）许多物质的被动转运过程需要特殊的蛋白载体帮助。
特殊转运：
主要包括 主动转运和易化扩散。
（1）主动运送的机理是：
在膜一侧的待运离子先同膜上的载体蛋白结合,形成相应的复合物，在到达运送部位后,与之偶联的ATP分解放出能量,使复合物变构,导致载体与被运药物亲合力降低,将药物释放于膜的另一侧。
所以穿过细胞膜的主动运输,与离子泵及参与药物或相关离子运输的酶系统（Na+、K+活化的ATP酶）等因素有关。
（2）易化扩散是介于主动转运和被动扩散之间的一种转运形式，这里药物与相应的载体结合，由载体将其带入膜内，与主动转运相同，易化扩散也具有饱和性，但是它又与被动扩散类似，其推动力是浓度梯度，因此这种扩散不消耗能量。
9什么是受体？
受体学说对发掘新药有何意义？
受体（receptor）是细胞膜上的特殊蛋白分子，可以识别和选择性地与某些物质发生特异性受体结合反应，产生相应的生物效应。
10试阐述一个药物在体内的作用的一般过程？
指出影响药物作用的一些因素，并进行举例。
一、吸收、分布、代谢和排泄。
1）吸收：
除去只要求发挥局部作用的药物外，药物必须通过不同途径吸收人血，并且达到有效血浓度时，才能发挥作用。
药物的吸收过程是药物分子通过细胞膜（如胃肠粘膜、毛细血管壁等）的过程，这一过程就叫药物的吸收。
影响药物吸收的因素很多，如给药途径不同，吸收的速度也不相同，例如先锋霉素静脉输液给药就比口服给药吸收速度要快。
药物制剂不同，吸收速度也不同，如治疗糖尿病的胰岛素，有短效、中效、长效胰岛素，因为它们制剂不同，吸收速度也不相同。
机体的功能状况如果不相同，吸收的速度也不同，如休克病人的微循环障碍，药物吸收速度就必然减慢或停滞。
2）分布：
经过吸收人血的药物，一般都会通过血液循环被转运到身体的不同部位，进入不同组织、器官的细胞间液或细胞内液中去，这一过程叫做药物的分布。
绝大多数药物在体内分布是不均匀的，如血管丰富、血流量大的器官（心、肝、肾等）往往药物浓度高；某些药物与器官的亲和力大（如碘与甲状腺）则该处的浓度高。
3）代谢：
进入体内的药物一般都要经历各种化学变化，如氧化、还原、中和、分解、结合等。
这一系列过程称为药物代谢或生物转化。
药物代谢主要在肝脏中进行，如果肝功能不良，药物代谢会受到一定影响，可造成药物作用时间延长，毒性增加或体内蓄积。
4）排泄:
进入人体的药物，无论是否被代谢，最后都要排出体外，只是排泄速度和排泄途径不同而已，这就叫排泄。
药物的排泄途径主要是通过肾脏排出体外，主要的排泄器官是肾脏，对于肾功能不全的病人，用药时应减低剂量或减少给药次数，对于肾脏有损害的磺胺药等尽量避免使用。
除肾脏外，挥发性药物如乙醚可通过呼吸道排泄，强心甙和某些抗生素（如四环素、红霉素）等部分经胆汁排泄，另外唾液腺、消化腺、汗腺和妇女的乳腺也是一些药物的排泄途径，因此哺乳期妇女应注意防止由于自身服药而间接造成婴儿中毒。
二、因素：
药物应用后在体内产生的作用常常受到多种因素的影响，例如药物的剂量、制剂、给药途径、联合应用、病人的生理因素、病理状态等等，都可影响到药物的作用，不仅影响药物作用的强度，有时还可改变药物作用的性质。
临床应用药物时，除应了解各种药物的作用、用途外，还有必要了解影响药物作用的一些因素，以便更好地掌握药物使用的规律，充分发挥药物的治疗作用，避免引起不良反应。
1.剂量药物剂量可以决定药物和机体组织相互作用的浓度，因而在一定范围内，剂量越大，药物的浓度越高，作用也越强；剂量小，作用就小。
2.制剂和给药途径同一药物的不同制剂和不同给药途径，对药物的吸收、分布、代谢、排泄有很大的影响，从而会引起不同的药物效应。
一般地说，注射药物比口服吸收快，作用往往较为显著。
在注射剂中，水溶性制剂比油溶液或混悬液吸收快；在口服制剂中，溶液剂比片剂、胶囊容易吸收。
3.联合应用在临床上，将两种或两种以上药物联合使用，称为合并用药。
其目的不外乎增强疗效或对抗不良反应。
一般来说，合并用药的结果，药理作用或毒性相加，或大于相加，统称协同作用，前者称为相加作用，后者称为增强作用。
反之，作用或毒性减弱，称为拮抗作用。
两种或两种以上药物配伍在一起，引起药理上或物理化学上的变化，影响治疗效果甚至影响病人用药安全，这种情况称为配伍禁忌。
无论药物相互作用或配伍禁忌，都会影响药物的疗效及其安全性，必须注意分析，加以妥善处理。
4.病人的生理因素
（1）性别与年龄：
性别对药物的反应在性质上并无差异，但女性多数比男性对药物较敏感。
妇女有月经、妊娠、分娩、哺乳等特点，用药时应适当注意。
儿童用药量首先考虑体重的差异，通常可按比例折算，也要注意儿童对药物的敏感性与成人不同。
婴儿，特别是早产儿、新生儿，肝药酶尚未发育完善，药物的消除及持续时间延长。
老年人的生理功能和代偿适应能力都逐渐衰退，对药物的代谢和排泄机能降低，因此对药物的耐受性较差，故用药剂量一般应比成人量减少。
（2）精神因素：
病人的精神状态与药物的治疗效果有密切关系。
乐观的情绪对疾病的痊愈产生有利的影响。
相反，如果病人对疾病有很重的思想包袱，悲观失望，往往就会降低治疗效果。
（3）个体差异：
高敏性与耐受性前者指个体对药物作用特别敏感，应用小剂量即能产生毒性反应。
后者指机体对药物的反应性降低，可耐受较大剂量而不产生中毒症状。
耐受性有先天性和后天获得性之分，前者可长期保留，后者是反复应用一种药物后逐渐形成的。
特异质反应，许多特异质反应是遗传性化学缺陷。
例如，伯氨喹及同类药对特异质者，使用治疗量就会引起溶血（黄疸）反应，而对一般人则仅在中毒量才偶见出现。
研究表明，这种病人的红细胞缺乏具有保护作用的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，因而细胞膜易遭伯氨喹破坏。
这种人对磺胺、乙酰苯胺等药物和蚕豆等食物起溶血反应。
但许多特异质反应的原因仍不明了。
（4）营养状况：
在营养不足、体重减轻的情况下，由于血浆蛋白不足，结合药物能力较小，肝药酶活性较低，甘氨酸、半胱氨酸与药物结合能力低下，故对药物作用较为敏感。
5.病人病理状态病理状态可以影响中枢神经系统、内分泌系统，以及其它效应器官的反应性，因而能改变药物的作用。
例如，正常人服用利尿药后血压并不明显下降，高血压者则明显降低；退热药只对发热病人有降温作用；甲状腺机能亢进的患者对小量肾上腺素即起强烈的升压反应。
肝功能不全时，将会加强在肝灭活药物的毒性。
肾脏功能不全时，药物在体内蓄积，以致达到中毒浓度，引起不良反应，甚至发生严重后果。
在循环机能不足、休克和脱水情况下，药物的吸收、转运发生障碍，在临床用药时应加以考虑。
6.其它因素例如病原体的抗药性（耐药性）、医疗环境条件等，也都对药物作用有一定影响，都应给予足够的重视。
11什么是药物代谢？
试从药物代谢角度阐述对乙酰氨基酚药物毒副作用发生的原因。
代谢：
进入体内的药物一般都要经历各种化学变化，如氧化、还原、中和、分解、结合等。
这一系列过程称为药物代谢或生物转化。
对乙酰氨基酚被摄入体内后大约90%-95%在肝脏中代谢，在24小时内以原形，或者与葡萄糖苷酸、硫酸盐及半胱氨酸结合的形式从肾脏排泄。
在肝脏代谢的对乙酰氨基酚中有60%与葡萄糖苷酸结合，30%与硫酸盐结合，都形成无毒性物质；只有5%左右的对乙酰氨基酚需在肝细胞色素P450酶系统作用下完成代谢。
剩余小于5%的对乙酰氨基酚以原形经肾脏排泄。
对乙酰氨基酚在肝脏内代谢过程中，大部分约90%的对乙酰氨基酚通过结合葡萄糖苷酸
和硫酸盐形成无毒性的物质，一小部分约5%的对乙酰氨基酚药物被肝脏细胞色素P450酶氧化。
CYP2E1等P450酶把对乙酰氨基酚转化为高活性有毒等中间代谢物N-乙酰苯亚胺基醌。
通常情况下该产物很容易与肝脏大分子不可逆结合，可以很快的与肝内的谷胱甘肽共价结合生成无水溶性无毒物质有肾脏排出，说明对乙酰氨基酚药代动力学在正常情况下不会产生毒性。
但是摄入过量的对乙酰氨基酚，与其结合的葡萄糖苷酸和硫酸盐很快饱和，多于的对乙酰氨基酚被细胞色素P450酶系CYP2E1等氧化产生大量具有毒性的NAPQI。
与之结合的肝细胞中的谷胱甘肽耗尽后，剩余的NAPQI与细胞膜分子反应，造成大量肝细胞损伤甚至死亡。
关于药物先导化合物及其结构修饰方法与理论
1什么是先导化合物，发现先导化合物的途径有哪些？
试举例说明。
指通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种药物活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构发展潜力，可用作研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新药品种。
先导化合物的发现途径：
一、从天然产物活性成分中发现先导化合物。
①植物来源，如解痉药阿托品是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪等中分离提取的生物碱。
②微生物来源，如青霉素③动物来源，如替普罗肽是从巴西毒蛇的毒液中分离出来的，具有降压作用。
④海洋药物来源，如Eleutherobin（C35H48N2O10）是从海洋柳珊瑚中得到的，具有抑制细胞微管蛋白聚合作用。
二、通过分子生物学途径发现先导化合物如在组胺的基础上发展的H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂。
三、通过随机机遇发现先导化合物如青霉素、β受体阻断剂 四、从代谢产物中发现先导化合物如由偶氮化合物磺胺米柯定发现磺胺类药物，阿司咪唑进一步发现诺阿司咪唑 五、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现由异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药物 六、从药物合成的中间体发现先导化合物
2对先导化合物进行化学结构优化的方法有哪些？
试举例说明。
1．从天然生物活性物质中发现先导化合物。
如心血管药物利血平、抗肿瘤药长春碱、抗疟药奎宁、镇痛药吗啡、解痉药阿托品等。
2.以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发现先导化合物。
如由组胺H2受体的功能和组胺的结构，最终设计出西咪替丁等H2受体拮抗剂类抗溃疡药物。
3.基于临床副作用的观察发现先导化合物。
如磺胺类抗菌药物，对水肿的病人有利尿作用，属磺胺类药物的副作用，这是因为磺胺类药物抑制碳酸酐酶引起的，以磺胺类药物为先导物进行结构优化，发展了碳酸酐酶抑制剂类利尿药。
4．基于体内生物转化发现先导化合物。
如研究镇静催眠地西泮的体内代谢，将其活性中间代谢物奥沙西泮、替马西泮发展为临床用药；
5．药物合成中间体作为先导化合物。
如从合成五味子丙素的中间体，发现了治疗肝炎降酶药联苯双酯。
6．组合化学方法产生先导化合物。
组合化学方法可在短期内生成数目巨大的化合物库，配合高通量筛选，为人们提供了发现和优化先导化合物
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