激素类药物的合理应用讲义.docx

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激素类药物的合理应用讲义

激素：

为所有的内分泌腺体所分泌的生物活性物质，具有广泛的生理调节作用。

其作用强大、活性高、用量小。

调节机体的主要物质代谢，调控机体器官的发育和功能，参与机体的应激反应，维持机体内环境的稳定。

今天我们学习的激素主要指的是肾上腺皮质激素中糖皮质激素的药理作用、临床应用、不良反应、禁忌症、用法及疗程。

我们先了解什么是肾上腺皮质激素。

肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌激素的总称，属甾体类（类固醇）化合物，为环戊烷多氢菲（甾核）的衍生物。

我们复习一下解剖和生理学的内容，看看肾上腺在哪？

见图。

肾上腺左右各一，位于肾脏的上方，腹膜后。

右肾上腺呈三角形，左肾上腺呈椭圆形或半月形，肾实质分皮质和髓质两部分。

肾上腺皮质又分为三层，由外到内分别为球状带、束状带和网状带。

球状带细胞分泌盐皮质激素，主要是醛固酮（aldosterone），调节人体的水盐平衡；束状带细胞分泌糖皮质激素以皮质醇为主，参与糖、脂肪和蛋白质代谢的调节。

网状带细胞分泌性激素，主要是雄激素，也有少量雌激素，如脱氢异雄酮（dehydroepiandrosterone）和雌二醇（estradiol）。

关于肾上腺的知识是如何获得的呢？

1855年，Addison描述了肾上腺破坏性病变引起的症状，肾上腺的生理意义为人们所了解。

1856年，Brown-Sequard的创造性实验，摘除肾上腺，证明肾上腺为生命所必需。

1927年，Cori等证明肾上腺机能不足的特征是碳水化合物的贮存耗竭。

1933年，Harrop和Loeb证明，肾上腺机能不足的特征是钠从肾的丢失。

这样，肾上腺就与糖代谢和钠代谢相联系。

到1943年，Reichstein和Shoppee从肾上腺皮质分离出28种类固醇物质结晶，阐明其化学结构和生物活性。

1952年，Tait做了同样的工作，最后找到了醛固酮（Simpsonetal.1954）。

1950年，美国科学家亨奇（PhilipS.Hench）因发现可的松治疗风湿性关节炎、美国科学家肯德尔（EdwardC.Kendall）和瑞士科学家莱希斯坦（TadeusReichstein）因研究肾上腺皮质激素及其结构（合成类固醇的化学基础研究）和生物效应而共同获得诺贝尔生理学或医学奖。

下面我们一起来学习肾上腺皮质激素类药中最重要的一类药糖皮质激素类药（glucocorticoid）。

先看它们化学结构。

其基本结构为甾核，共同特点：

生理活性必需基团为C3的酮基，C4与C5之间为双键，C20羰基。

糖皮质激素在上述特点基础上加上：

C17有α羟基，C11的酮基有氧或羟基。

如此则糖代谢作用和抗炎作用增强，对水、盐代谢的作用弱。

盐皮质激素则无上述特点，C17无α羟基，C11无酮基有氧或羟基，或有氧但与18位碳结合，因而对水、盐代谢有较强作用，对糖代谢的作用弱。

我们来看几个具体的糖皮质激素的化学结构。

可的松与氢化可的松、泼尼松和泼尼松龙的区别在于C11是酮基还是羟基，可的松与泼尼松的区别是泼尼松C1和C2之间有双键。

除了具有糖皮质激素的共同特点外，地塞米松C16有甲基，C9有甲基氟，C1和C2之间有双键。

根据作用的强弱和作用时间的长短，糖皮质激素分为：

短效：

可的松、氢化可的松；中效：

泼尼松（强的松）、泼尼松龙（强的松龙）、曲安西龙（去炎松）；长效：

地塞米松（氟美松）、倍他米松；外用：

氟轻松（肤轻松）。

糖皮质激素的生理效应

1、对糖代谢的影响。

糖皮质激素能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖。

其机制为：

①促进糖原异生；②减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程；③减少机体组织对葡萄糖的利用（抗胰岛素作用，降低组织细胞对其反应性）。

2、对蛋白质代谢的影响。

促进肝外组织（肌肉、胸腺、骨等）的蛋白质分解，并加速氨基酸进入肝脏，生成肝糖原；大剂量能抑制蛋白质的合成。

所以久用会产生生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等副作用。

3、对脂肪代谢的影响。

促进脂肪分解，大剂量增加血浆胆固醇，并激活四肢皮下的脂肪酶，使脂肪重新分布，四肢脂肪减少，脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成向心性肥胖，表现为满月脸和水牛背。

4、对水盐代谢的影响。

较弱的盐皮质激素的作用，能储钠排钾。

增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，产生利尿作用。

抑制钙、磷在肠道的吸收和在肾小管的重吸收，长期使用可引起低血钙。

5、允许作用（permissiveactiom）：

对有些组织细胞无直接激活作用，但可给其他激素发挥作用创造有利条件（允许作用）。

如糖皮质激素参与应激反应，可增强儿茶酚胺的血管收缩作用和胰高血糖素的血糖升高作用。

6、其它生物学作用：

抑制骨的形成，促进其分解；参与应激反应。

小结：

对三大物质代谢及水盐代谢的影响：

①促进糖异生，血糖升高；②蛋白质分解增强，合成减少；③脂肪分解及重新分布；④钠水潴溜及低钾低钙（作用较弱）。

糖皮质激素的药理作用

1、抗炎作用。

是一种强大的非特异性抗炎作用。

早期：

减少炎症因子的释放，抑制渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬，改善红、肿、热、痛等全身症状。

后期：

抑制毛细血管和成纤维母细胞增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。

但是糖皮质激素抑制炎症、减轻症状的同时，也降低机体防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合（抗炎不抗感染）。

这需要我们注意。

糖皮质激素抗炎作用的机理是怎样的呢？

其基本机制是基因效应。

糖皮质激素受体GRα平常与GRβ和热休克蛋白90（HSP90）结合在一起形成复合物，不发挥作用。

当糖皮质激素为皮质激素运载蛋白运至靶组织处释放，糖皮质激素进入细胞浆中，与GRα结合，此时GRβ和HSP90与激素-GRα复合物分离，激素-GRα复合物进入细胞核，与GRE（糖皮质激素反应元件）结合，启动基因表达。

改变炎症介质蛋白的水平，进而对炎症反应所需的细胞和分子产生影响，从而发挥抗炎作用。

那糖皮质激素改变的分子到底是哪些呢？

主要是细胞因子、炎症介质和NO合酶。

细胞因子主要与慢性炎症有关，炎症介质主要与急性炎症有关，NO合酶在炎症中是一种损伤因素。

那糖皮质激素改变的分子到底是哪些呢？

主要是细胞因子、炎症介质和NO合酶。

细胞因子主要与慢性炎症有关，炎症介质主要与急性炎症有关，NO合酶在炎症中是一种损伤因素。

再具体一点，糖皮质激素使脂皮素1增加，抑制磷脂酶A2使磷脂向花生四烯酸的转化减少；糖皮质激素使环氧化酶COX减少，使花生四烯酸向前列腺素的转化减少；糖皮质激素使NO合酶减少；糖皮质激素可稳定溶酶体膜，减少细胞的自身消化。

上述这些都在减轻急性炎症反应。

对细胞因子和粘附分子的影响：

抑制多种炎性细胞因子产生和粘附分子的表达，以及它们生物效应的发挥。

粘附分子及趋化因子可促进炎症细胞向炎症部位移行和浸润。

细胞因子（IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF等）促进白细胞粘附于血管内皮细胞，进而使其从血液渗出到炎症部位，并能使内皮细胞、嗜中性粒细胞及巨噬细胞活化，还能使血管通透性增加，刺激成纤维细胞增生以及刺激淋巴细胞增殖与分化。

而糖皮质激素与其受体结合可抑制与慢性炎症有关的细胞因子（白介素、肿瘤坏死因子、巨嗜细胞集落刺激因子）的转录，抑制细胞因子介导的炎症。

2、抗过敏作用和免疫抑制作用。

抗过敏作用，减少过敏介质的释放如组胺、5－羟色胺、、缓激肽等。

糖皮质激素能抑制病理性的免疫反应，它对免疫过程的多环节均有抑制作用。

糖皮质激素作用于免疫应答的环各个节：

1.抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。

2.破坏淋巴细胞生成，使敏感动物淋巴细胞迅速减少，对人体可使淋巴细胞移行至血液以外的组织，血中淋巴细胞暂时性减少。

3.抑制辅助性T细胞和B细胞，抑制由B细胞转化成浆细胞，使抗体生成减少。

抑制细胞因子如IL-2等生成，减轻免疫性炎症反应。

3、抗休克作用。

超大剂量糖皮质激素对各种休克都有一定疗效，包括感染性休克、低血容量性休克、过敏性休克及心源性休克。

其机理有：

①扩张痉挛收缩的血管，加强心脏收缩；②减少炎性因子产生，减轻炎症反应和组织损伤，使微循环血流动力学恢复，改善休克状态；③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子；④提高肌体对内毒素的耐受力。

其机理是：

①稳定溶酶体膜而减少内源性致热原的释放；②抑制下丘脑体温调节中枢对致热原的反应。

4、其他作用。

（1）血液与造血系统：

①刺激骨髓造血功能→红细胞、血红蛋白、血小板增加，纤维蛋白原浓度增高，而凝血酶原时间缩短；②中性粒细胞增多，但却抑制其游走、吞噬及消化功能→对炎症区的浸润与吞噬活动下降；③淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。

（2）中枢作用：

能影响情绪、行为，并能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可表现焦虑、抑郁、甚至诱发精神失常。

大剂量给予儿童，偶致惊厥或癫痫样发作。

（3）消化系统：

胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。

（4）骨骼：

长期大量应用能出现骨质疏松，特别是脊椎骨。

原因是糖皮质激素抑制成骨细胞，促进胶原和骨基质分解。

药理作用小结：

糖皮质激素的作用就是“四抗”、“三多”、“一少”、“一兴奋”。

四抗—抗炎、抗过敏、抗免疫、抗休克；三多——血中白细胞、红细胞、血小板增多；一少——血中淋巴细胞减少；一兴奋——中枢神经兴奋

糖皮质激素的临床应用

1、局部应用。

过敏性皮炎、湿疹、肛门搔痒、牛皮癣等宜选用氢化可的松、氢化泼尼松或氟轻松等软膏、霜剂或洗剂外用。

用于眼前部炎症如结膜炎、角膜炎、虹膜炎，能迅速奏效，对于眼后部炎症如络膜炎、视网膜炎则需全身或球后给药。

对天疱疮及剥脱性皮炎等严重病例仍需全身用药。

局部消炎止痛（醋酸氢化可的松+1％普鲁卡因）。

例子：

（略）

2、自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥反应。

过敏性疾病：

荨麻疹、血管神经性水肿、支气管哮喘和过敏性休克等，应以肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗，病情严重或无效时，可用糖皮质激素作辅助治疗，抑制抗原-抗体反应所引起的组织损害和炎症反应，但一般不作首选药。

例子：

（略）

自身免疫性疾病：

风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肾病综合征等（可缓解症状，一般采用综合疗法，不宜单用）。

多发性皮肌炎（首选药）。

异体器官移植手术后的排斥反应也可应用。

例子：

（略）

器官移植排斥反应：

例子：

（略）

3、替代疗法。

用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症（包括肾上腺危象和艾迪生病）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后等。

急性肾上腺皮质功能减退症（肾上腺危象）是指由各种原因导致肾上腺皮质激素分泌不足或缺如而引起的一系列临床症状，可累及多个系统。

主要表现为肾上腺皮质激素缺乏所致的症状，如脱水、血压下降、体位性低血压、虚脱、厌食、呕吐、精神不振、嗜睡乃至昏迷。

本症病情危急，需及时抢救。

治疗原则为补充肾上腺皮质激素，纠正水电解质紊乱和酸碱平衡，并给予抗休克、抗感染等对症支持治疗。

例子：

（略）

4.严重感染或炎症。

①严重急性感染：

中毒性感染或同时伴有休克者，如中毒性痢疾、暴发型流行性脑脊髓膜炎及败血症等，在应用抗菌药物治疗感染的同时，用糖皮质激素作辅助治疗可迅速缓解中毒症状。

多种结核病的急性期，特别是渗出为主的结核病，在早期应用抗结核药物的同时，短期使用糖皮质激素，可迅速退热，特别提醒，糖皮质激素无抗菌及抗病毒作用，治疗严重细菌感染时，一定要配合抗生素治疗。

另外，病毒感染时一般不用激素，以免因用后机体防御能力降低而使感染扩散而加剧。

②防止某些炎症后遗症：

结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎以及烧伤后疤痕挛缩等，早期应用皮质激素可防止后遗症发生。

对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎，应用后也可迅速消炎止痛、防止角膜混浊和疤痕粘连的发生。

但是注意，角膜溃疡者禁用。

5.休克。

适用于各种休克，有助于病人渡过危险期。

感染中毒性休克，须与抗生素合用，剂量要大、用药要早、短时间突击使用，产生效果时即可停用。

过敏性休克，可与首选药肾上腺素合用；心源性休克须结合病因治疗；低血容量性休克，应首先补液、补电解质或输血，如疗效不明显可合用超大剂量糖皮质激素。

6.血液病。

可用于儿童急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗，但停药后易复发。

临床应用小结：

局部应用；自身免疫性疾病及过敏性疾病；替代疗法；严重感染或炎症；治疗休克；血液病。

特别强调一点，总体而言，糖皮质激素的应用，是对症治疗，能缓解症状，不是病因治疗，所以必须配合其它治疗措施。

糖皮质激素类药的不良反应

1、长期大剂量应用所引起的不良反应。

（1）医源性肾上腺皮质功能亢进症。

库欣综合征（Cushingsyndrome）.因脂质代谢和水盐代谢紊乱所致。

停药后可自行消退，必要时对症处理。

表现为满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿等。

（2）诱发或加重感染：

糖皮质激素能够降低机体的免疫防御功能，它虽有抗炎作用，但抗炎不抗菌。

长期应用导致机体免疫力下降，细菌易乘虚而入诱发感染或促进体内原有病灶（结核、化脓性病灶）扩散恶化。

白血病、再障、肾病综合症、肝病患者更易引起或诱发感染。

例子：

（略）

（4）心血管系统并发症：

长期应用，由于水、钠潴留和血脂升高可诱发高血压和动脉粥样硬化。

（5）骨质疏松、肌肉萎缩，伤口愈合迟缓：

与其促进蛋白质分解，抑制其合成以及增加钙、磷排泄有关。

骨质疏松多见于儿童、绝经妇女及老人；严重者可发生自发性骨折。

由于抑制生长激素的分泌和造成负氮平衡，还可影响生长发育。

孕妇应用，偶引起胎儿畸形。

（6）诱发癫痫和精神失常：

有癫痫或精神病史者禁用或慎用。

（7）诱发青光眼、白内障

2、停药反应。

（1）药源性肾上腺皮质功能不全。

此图显示下丘脑-垂体-肾上腺轴。

长期大剂量应用糖皮质激素以后，可反馈性抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，使促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌减少，使内源性肾上腺皮质激素分泌机能减退，甚至肾上腺皮质萎缩。

突然停药可出现恶心、呕吐、食欲不振、肌无力、低血糖、低血压等，如遇到创伤、手术、严重感染等应激情况时，易发生低血压和休克等。

肾上腺皮质功能不全常需9个月甚至1～2年才能恢复，因此，对于长期使用糖皮质激素的病人，应注意下述问题：

①不可骤然停药，应缓慢减量；②尽量减低每日维持量或采用隔日给药法；③在停药数月或更长时间内如遇应激情况，如感染、创伤、手术时可发生肾上腺危象，应及时给予足量的糖皮质激素。

肾上腺皮质功能不全常需9个月甚至1～2年才能恢复。

（2）反跳现象：

长期用药因减量太快或突然停药所致原病复发或加重的现象。

其原因可能是病人对糖皮质激素产生了依赖性或病情未充分控制所致。

常需要加大剂量再行治疗，待症状缓解后，再逐渐减量、停药。

不良反应小结：

长期大剂量应用“一进”“五诱发”。

一进：

类肾上腺皮质功能亢进；五诱发：

诱发胃溃疡、诱发感染、诱发精神疾病、诱发高血压及动脉粥样硬化。

停药后：

“一退”“二跳”。

一退：

肾上腺皮质萎缩，功能减退；二跳：

反跳现象。

糖皮质激素的禁忌症

1.严重的精神病（过去或现在）和癫痫。

2.活动性消化性溃疡病。

3.新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、角膜溃疡。

4.肾上腺皮质功能亢进症。

5.严重高血压、糖尿病。

6.孕妇（影响胎儿发育，胎儿肺的结构和功能的发育需要激素的刺激）。

7.抗菌药物不能控制的病毒感染如水痘、麻疹以及霉菌感染。

糖皮质激素的体内过程；我们注意两点：

1.严重肝功能不全者只宜用氢化可的松或泼尼松龙，可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙才有活性，故肝功能不全的病人只能选用氢化可的松和泼尼松龙；2.与苯巴比妥、苯妥英钠合用时，需增加用量。

到底如何使用糖皮质激素类药物。

具体用法有：

1、大剂量冲击疗法。

适用情况：

抢救急性、重度、危及生命的疾病患者。

常用方法：

氢化可的松静滴，首剂200-300mg，一日用量可超过1g，疗程3-5天。

注意事项：

用氢氧化铝凝胶防止急性消化道出血。

2、一般剂量长期疗法。

适用情况：

结缔组织病和肾病综合症等患者。

常用方法：

泼尼松口服，开始每日首剂10-30mg，每日三次，获得临床疗效后，逐渐减量，每3-5天减量一次，每次按20％左右递减，直到最小维持量。

维持量用法有两种：

⑴每日晨给药法：

每晨7-8时给药一次，如氢化可的松37.5mg；⑵隔晨给药法：

隔晨7-8时给药一次，如泼尼松7.5mg。

不用长效的激素。

停药指征：

⑴维持量已减至正常基础需要量，且长期观察，病情稳定不再活动。

⑵疗效差，不宜再用激素，应改药者。

⑶因严重副作用或并发症，难以继续用药者。

小剂量替代疗法。

适用情况：

急性、慢性肾上腺皮质功能不全（包括肾上腺危象、艾迪生病）、脑垂体前叶（腺垂体）功能减退及肾上腺次全切除术后。

常用方法：

口服维持量，可的松每日12.5-25mg，或氢化可的松10-20mg。

小结：

糖皮质激素药理作用小结

“四抗”、“三多”、“一少”、“一兴奋”

四抗：

抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克

三多：

血中红细胞、血小板、白细胞增多

一少：

血中淋巴细胞减少

一兴奋：

中枢神经兴奋

临床应用小结

Ø     局部应用

Ø     自身免疫性疾病及过敏性疾病

Ø     替代疗法

Ø     严重感染或炎症

Ø     治疗休克

Ø     血液病

不良反应小结

长期大剂量应用：

“一进”“五诱发”

一进：

类肾上腺皮质功能亢进

五诱发：

诱发胃溃疡、诱发感染、诱发精神

疾病、诱发高血压及动脉粥样硬化。

停药后：

“一退”“二跳”

一退：

肾上腺皮质萎缩，功能减退

二跳：

反跳现象

性激素：

主要由性腺分泌，属甾体化合物，临床应用的是人工合成品和其衍生物。

雌激素（estrogen）：

卵巢卵泡膜细胞分泌雌二醇（estradiol，E2）

孕激素（progestogen）：

黄体、妊娠后胎盘分泌

雄激素（androgen）：

主要由睾丸间质细胞分泌

作用机制：

雌激素+细胞核受体→作用DNA诱导合成特异蛋白质→效应（子宫肥大，代谢↑等）。

生理、药理作用

1.未成熟女性，促进性器官发育，维持女性第二性征；

2.成熟女性，与孕激素协同，参与形成月经周期，增

强子宫对缩宫素的敏感性；阴道上皮增生，浅表细胞角化；

3.较大量

（1）抗催乳素，抑制乳腺分泌。

（2）抗排卵（负反馈调节）。

（3）抗雄激素作用。

4.引起轻度水钠潴留→Bp↑

促骨骼钙盐沉积，加速骨骺闭合

促进青春期生长发育

预防围绝经期骨质丢失。

5.↓LDL，↑HDL，降低糖耐量；

促进凝血（增加凝血因子II、VII、IX、X）

临床应用

1.绝经期综合征（更年期综合征）：

卵巢功能↓雌激素↓，促性腺激素↑，植物神经紊乱神经症状。

2.预防绝经后和老年性骨质疏松、老年性阴道炎、女阴干枯症。

3.卵巢功能不全、闭经：

补雌激素，促进性器官、性征发育，合用孕激素，形成人工月经周期。

4.功能性子宫出血：

促内膜增生，修复创面止血

5.乳房胀痛和产后退乳（抗催乳素作用）。

6.晚期乳腺癌：

晚期癌，并绝经>5年，缓解率40%，绝经前禁用。

7.前列腺癌：

改善症状，抑制癌生长（抗雄激素作用；负反馈抑制雄激素分泌）。

8.痤疮：

因雄激素过多引起，雌激素对抗雄激素，疗效肯定。

9.避孕：

+孕激素

不良反应

1.常见：

恶心、厌食、头昏等，减量反应轻。

2.长期剂量大

（1）刺激内膜过度增殖——子宫出血，子宫癌发生增加。

（2）水钠潴留、胆汁淤积性黄疸（高血压、肝功能不良）

例子：

（略）