利巴韦林注射液验证方案教材.docx

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利巴韦林注射液验证方案教材

验证方案

产品名称：

产品规格：

方案的确认、批准

方案起草人：

起草日期：

方案审核人：

审核日期：

方案批准人：

签名和日期：

验证方案

一、品种概述：

利巴韦林注射液（1ml：

100mg）属抗病毒药，用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎。

该产品于1993年1月经河南省卫生厅批准，已经有近17年的生产历史。

2008年，该产品生产了224批，总产量17326.203万支，2009年1-7月份生产了114批，总产量9393.492万支。

该产品的产量和批次连续两年在公司的小容量注射剂中均属前三位。

利巴韦林注射液（1ml：

00m1g）由利巴韦林、氯化钠、注射用水组成，组方相对简单。

生产工艺如下：

处方：

物料名称万ml用量

利巴韦林1000g

氯化钠90g

药用炭15g

注射用水加至10000万ml

生产流程：

该产品从1993年批准生产以来，处方和生产工艺没有发生变更，产品质量基本稳定，没有质量事故发生。

2002年公司搬迁和GMP改造，厂房设施发生了变更，精洗、配制、灌封等工序的生产环境由原来的一般控制区变更为现在的万级洁净区，灌封机由4针机变更为现在的6针机，2003年首次通过了药品GMP认证，2007年通过了GMP复认证。

2007年至今，在公司开展的以品种为单元的药品GMP管理工作中，对利巴韦林注射液（1ml：

100mg）从2007年元月至2009年7月的批生产记录和批检验记录进行了全面的回顾分析和评价，对岗位操作规程和关键技术参数等方面进行了修订、完善。

为进一步确认修订的SOP的科学性和合理性，现在我们按照工艺流程和SOP，分工序对利巴韦林注射液生产过程的每个操作和技术参数进行具体的验证和分析，在验证分析的基础上，进一步完善和确定生产工艺规程、岗位标准操作规程、关键技术参数,并对岗位标准操作规程和关键技术参数提出确定或修订意见，确保产品质量的稳定和均一。

二、验证目的：

通过对利巴韦林注射液（1ml：

100mg）产品工艺的验证，判断在以品种为单元的药品GMP管理工作中，岗位SOP修订的合理性，分析影响产品质量的关键因素，纠正偏差，建立生产全过程的运行标准和监控标准，确保产品质量安全有效、稳定均一。

同时通过验证，减少误差，降低成本，提高企业运营效率。

三、验证的基本原则

本次验证是在该产品正常生产所需的厂房设施、生产设备、仪器仪表、检验设施设备及检验方法均经过了验证和校验、参与验证的相关人员都经过培训的前提下，按照批准的生产工艺规程和岗位SOP进行严格监控下的正常生产；所有记录真实、准确；所有抽样检验严格按照批准的规程进行。

四、验证准备

（一）、成立验证组织：

1、成立验证领导组，确定组长、成员，明确职责。

2、成立若干验证工作小组，确定组长、成员，明确职责。

（二）、组织验证人员培训；

（三）、检查和认定厂房与公用设施是否在验证周期内；

（四）、检查和认定空气净化系统是否在验证周期内；

（五）、检查和认定工艺用水系统是否在验证周期内；

（六）、检查并确定生产设备（水针车间第1生产线）是否在验证周期内；

（七）、检查并确定计量器具是否在检定周期内；

（八）、检查参加验证的物料；

（九）、检查质量检验系统验证和准备情况；

（十）、检查并确定检验仪器；

（十一）、检查并确定检验试剂；

（十二）、根据验证要求，在正常监控的基础上，对验证过程中增加监控内容：

1、洗瓶工序：

安瓿的洁净度、微生物限度、细菌内毒素检查；

2、灌封工序：

空气洁净度动态检测、灭菌前产品的细菌内毒素、微生物限度检查；

3、灭菌工序：

在灭菌柜相对冷点、热点处的产品理化指标的检测，在灭菌柜相对冷点处的产品无菌指标的检测；

（十三）、文件准备（技术文件、管理文件）；

（十四）、拟验证时间：

2009月8月1日～9月30日。

五、验证实施

按照确定的原辅料、包装材料、生产设备、检验仪器和试剂，由各验证小组按照验证方案，连续投料三批，每批90万支，进行生产工艺验证。

（一）、洗瓶工序

1、因素分析

本工序主要控制参数有：

a.洗瓶用水水温；b.注水机注满水率；c.甩水机甩净水率；d.终端精洗用水的可见异物；e.远红外隧道烘箱的灭菌温度和灭菌时间。

以上因素中，甩水机甩水效果、注水机注满水率、终端精洗用水的可见异物检查等控制标准生产一直沿用，未做过修订；洗瓶用水水温、远红外隧道烘箱的灭菌温度与灭菌时间等参数因没有明确数据范围，表述不科学。

在实施以品种为单元的GMP管理工作中，进行了如下修订。

监控参数

原参数

修订后参数

修订依据

洗瓶用水水温度

≥55℃

55～75℃

历史数据回顾总结

远红外隧道烘箱的

灭菌温度

≥330℃

330～430℃

历史数据回顾总结

远红外隧道烘箱

转输速度

≤220转/分钟

190转/分钟

确保安瓿灭菌时间为

12分钟

2、验证记录：

洗瓶工序监控项目及监控结果1：

项目

评价方法

认可标准

产品批号

检验结果

洗瓶用水水温

用温度计测量。

检查频次：

每隔2小时检测1次

55.0℃～75.0

时分

终端注水机

注满水率

任取一盘，随机抽取20支安瓿，目测，安瓿内应注满水，不得有气柱

检查频次：

每隔2小时检测1次

100%

时分

终端甩水机

甩净水率；

甩净率：

（任取一盘，随机抽取20支安瓿倒置目测，瓶口处不得有水滴）

检查频次：

每隔2小时检测1次

100%

时分

洗瓶工序监控项目及监控结果2：

项目

评价方法

认可标准

产品批号

检验结果

终端精洗用水检查

用500ml锥形瓶在喷淋板取200ml～300ml灯检。

检查频次：

每隔2小时检测1次

无可见异物

时分

隧道烘箱温度

查看温度表。

检查频次：

每隔2小时检测1次

温度表显示330～430℃

时分

隧道烘箱传输速度

开机前检查并记录设定的传输速度。

190转/分钟

时分

转/分钟

时分

转/分钟

时分

转/分钟

洗瓶工序洗瓶效果评价结果

检查项目

取样及检验方法

认可标准

检验结果

产品批号

安瓿的洁净度

可见异物检查：

岗位操作人员分别于隧道烘箱开机运行后第1个小时和第6个小时，通知生物检验室，生物检验室人员随机从凉瓶室接盘处取精洗干燥后的安瓿10盘，置凉瓶车上放凉，每盘随机抽取2支，放入洁净的取样袋中密封，带回生物检验室。

灌入经0.22um过滤后的注射用水，每支1ml。

由生物检验室检查可见异物。

≤0.5%

时分

不溶性微粒检查：

取可见异物检查后的样品由生物检验室按不溶性微粒检查法进行检测。

每个容器中：

10um以上的不超过6000粒

25um以上的不超过600粒

时分

微生物限度

岗位操作人员分别于隧道烘箱开机运行后第1个小时和第6个小时，通知生物检验室，生物检验室人员随机从凉瓶室接盘处取精洗干燥后的安瓿10盘，置凉瓶车上放凉，每盘随机抽取2支，装入洁净的取样袋中密封，带回生物检验室。

由生物检验室按常规法进行微生物限度检查。

＜1个/ml

时分

细菌内毒素

岗位操作人员分别于隧道烘箱开机运行后第1个小时和第6个小时，通知生物检验室，生物检验室人员随机从凉瓶室接盘处取精洗干燥后的安瓿10盘，置凉瓶车上放凉，每盘随机抽取1支，装入洁净的取样袋中密封，带回生物检验室。

由生物检验室按注射用水检查细菌内毒素。

＜0.25EU/ml

时分

3、结果评价：

根据监控结果和检测结果判断参数标准的可控性与稳定性，分析是否存在偏差。

（二）、配制工序

1、因素分析

本工序主要控制参数有：

a.首次加水量；b.配制时注射用水温度；c.投料顺序d.pH值调节范围e.炭吸附时间f.药液搅拌时间g．使用前后终端过滤器完整性检查

以上因素中，首次加水量、配制时注射用水温度、投料顺序、pH值调节范围、炭吸附时间、使用前后终端过滤器完整性检查等控制标准生产一直沿用，未做过修订；药液搅拌时间参数因没有明确数据范围，表述不科学，在实施以品种为单元的GMP管理工作中进行了修订。

另在制定本次利巴韦林注射液工艺验证方案时，我们对09年1～7月份114批利巴韦林注射液半成品及成品检验结果数据的回顾性分析，半成品含量平均为98.27%、RSD值为0.771%；成品含量平均为98.36%、RSD值为0.997%；半成品、成品含量相对稳定；pH值范围在5.0～5.5的占89%，且pH值灭菌后平均下降0.32；呈下降趋势。

现利巴韦林注射液半成品pH值参数范围为4.5～5.5，拟将pH值参数范围调整为5.0～5.5。

修订的参数及标准如下。

监控参数

原参数

修订后参数

修订依据

pH值调整范围

4.5～5.5

5.0～5.5

历史数据回顾分析

药液搅拌时间

≥30分钟

30分钟

历史数据回顾总结

2、验证记录

配制工序监控项目及监控结果

项目

评价方法

认可标准

结果

首次加注射用水水量

用配制罐刻度核定

首次加水量

为60万ml

罐内注射用水温度

查看配液罐温度计

75～85℃

利巴韦林加入

按指令量

90.00kg

氯化钠加入

按指令量

8.10kg

药用炭加入

按指令量

1.35kg

pH调整值

用酸度计检测

5.0～5.5

炭吸附时间

用钟表计时

25分钟

加注射用水至全量

核对液位计刻度

加注射用水至

90万ml

搅拌时间

用钟表计时

搅拌：

30分钟

使用前聚砜膜筒式

过滤器滤芯

使用前用滤芯完整性

测试仪测泡点压力

0.22um聚砜膜泡点

压力：

≥0.32Mpa

使用后聚砜膜筒式

过滤器滤芯

使用后用滤芯完整性

测试仪测泡点压力

0.22um聚砜膜泡点

压力：

≥0.32Mpa

配制工序半成品质量评价结果

检验项目

取样及检验方法

认可标准

结果

性状

配液操作结束后，从药液配制罐取样口处取200ml置三角瓶中，由中心化验室进行性状检查。

检验方法：

样品用0.45um微孔滤膜过滤，滤液按05版药典附录中溶液颜色检查法进行性状检查。

无色澄明液体

pH值

用性状检查用样品，按利巴韦林注射液半成品检验标准操作规程规定的方法进行pH值检测。

5.0～5.5

含量

用性状检查用样品，按利巴韦林注射液半成品检验标准操作规程规定的方法进行含量检测。

96.0～100.0%

3、结果评价

根据监控结果和检测结果判断参数标准的可控性与稳定性，分析是否存在偏差。

（三）、灌封工序

1、因素分析

本工序主要控制参数有：

a.灌封前可见异物；b.灌封期间可见异物；c.灌装量；

d.灌封收率

以上参数中，灌封前可见异物、灌装量和灌封收率等控制标准生产一直沿用，未做过修订；灌封期间可见异物检查标准曾发生过两次变更，一次是05年因国家标准改变，将灌封期间可见异物检查的不合格率控制标准由3.0%变更为1.5%；另一次是07年企业为有效控制可见异物质量问题，结合以品种为单元的GMP管理工作，将灌封期间可见异物检查的不合格率控制标准由1.5%变更为1.0%。

另因为利巴韦林注射液灭菌条件为100℃、30分钟，F0值远小于8，为确保灭菌后产品无菌合格，拟增加生产过程中的环境洁净度、灌封半成品的细菌内毒素、微生物限度等为特殊监控指标。

2、验证记录

监控项目

评价方法

认可标准

结果

批号

灌封前可见异物

在灌封开始前，由车间质检员将每台机器6个针头插入三角烧瓶，开启灌封机取药液约150ml，在洁净区质检室检查可见异物。

无可见异物

灌封期间可见异物

由车间质检员在每台机器上随机抽检取20支。

在洁净区质检室检查可见异物。

灌封开始抽一次,灌封期间每隔2小时抽一次。

≤1.0%

灌装量

每台机器每个针头在灌封开始时抽检一次。

灌封期间，每台机器每个针头每隔2小时测一次，每次1支。

由公司QA人员用同一支标定过的注射器量取读数。

每支抽出量

1.08ml

灌封室生产过程中洁净度

尘埃粒子、沉降菌检测：

灌封机开启后一小时、四小时、八小时，在制定好的取样点（见附图1）上采集数据。

尘埃粒子

≥0.5um≤3500000个/m3

≥5um≤20000个/m3

沉降菌≤10个/皿

细菌内毒素

从十台灌封机的第一盘产品和最后一盘产品中，各随机抽取30支样品，按利巴韦林注射液细菌内毒素检查法和微生物限度检查法进行检测

细菌内毒素

＜0.15EU/mg

微生物限度

＜1个/ml

灌封收率

实际灌封数（支）/90万支

≥89.5%

灌封工序监控项目及监控结果

附图1：

尘埃粒子、沉降菌采样点图例：

灌封机采样点

←北南→

附表1：

灌封期间可见异物结果

产品批号

批号

时分

平均废品率

附表2：

细菌内毒素、微生物限度检查结果

监控项目

批号

细菌内毒素

第一盘

最后一盘

第一盘

最后一盘

第一盘

最后一盘

微生物限度

第一盘

最后一盘

第一盘

最后一盘

第一盘

最后一盘

附表3：

灌封室尘埃粒子检测结果（批）

检测时间

采样点

编号

测试结果

平均

≥0.5um

≥5um

≥0.5um

≥5um

≥0.5um

≥5um

时分

灌封室沉降菌检测结果（批）

检测时间

采样点编号

测试结果（个/皿）

时分

附表4:

装量检查结果产品批号：

灌封机

装量检查结果

机号

针头号

开机检查

时分

第一次

时分

第二次

时分

第三次

时分

第四次

时分

第五次

时分

3、结果评价

根据监控结果和检测结果判断参数标准的可控性与稳定性，分析是否存在偏差。

（四）、灭菌工序

1、因素分析

本工序主要控制参数有：

a.设定灭菌温度、b.设定灭菌时间、c.预热时间、d.最大载量、e.装载方式

以上参数，灭菌温度、灭菌时间为批准的工艺参数；预热时间、最大载量、装载方式为经验总结，生产一直沿用，未做过修订。

在实施以品种为单元的GMP管理工作中，通过自查发现，因灭菌过程中灭菌柜存在相对的冷点和热点，冷点影响产品灭菌效果，热点影响产品理化性质，而现检验用样品的取样方法多为随机取样，可能存在质量隐患。

本次验证一方面欲通过对灭菌工序主要控制参数的监控，判断参数标准的可控性，另一方面增加冷点处产品的无菌检查，增加产品冷点和热点处理化性质的对比检查，以分析灭菌过程对产品质量的影响，判断是否需修订检验用样品的取样规程。

2、验证记录

灭菌工序监控项目及监控结果1

监控项目

评价方法

认可标准

结果

批号

装载方式

车间质检员在每锅产品装锅前查看

分别放入2个专门设计的不锈钢架子里，每个不锈钢架子装13层；1～12层按横排4盘，纵排3盘排列。

第13层（最上层）纵排6盘排列，合计90盘。

2个不锈钢架子共计180盘

若不够180盘，按横排4盘，纵排3盘排列，最上层不够6盘的，摆齐即可。

第一锅

第二锅

第三锅

第四锅

第五锅

设定灭菌温度和灭菌时间

车间质检员在每锅产品灭菌前查看程序设定。

灭菌计时温度100.0℃

停止进汽温度100.9℃

启动进汽温度100.6℃

灭菌时间：

30分钟

第一锅

计时温度

第一锅

计时温度

第一锅

计时温度

停汽温度

进汽温度

灭菌时间：

第二锅

计时温度

第二锅

计时温度

第二锅

计时温度

停汽温度

进汽温度

灭菌时间：

第三锅

计时温度

第三锅

计时温度

第三锅

计时温度

停汽温度

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