慢性肺曲霉病的诊治新进展.docx

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慢性肺曲霉病的诊治新进展

慢性肺曲霉病的诊治新进展

慢性肺曲霉病的诊治新进展慢性肺曲霉病（CPA）对非全身性或轻度全身免疫抑制或因疾病造成肺部分结构丧失的患者造成了极大的困扰。

据报道，肺曲霉病的临床和影像学表现多种多样。

需与单纯的曲霉肿和过敏性支气管肺曲霉病和重度免疫抑制患者的侵袭性肺曲霉病相鉴别。

CPA常常需要长期的抗真菌治疗，必要时还需手术切除。

栓塞支气管动脉能够预防危及生命的大咯血。

但是，目前尚缺乏治疗CPA的有效疗法。

为此，来自法国巴黎大学的CendrineGodet教授等撰写了一篇综述，并发表在近期出版的Respiration杂志上。

该综述将会为读者提供该疾病的诊断和治疗方面的最新进展。

引言支气管肺曲霉病是由吸入曲霉菌孢子所致，以烟曲霉最为常见。

尽管其他的真菌感染也可引起类似的临床和影像学改变。

其临床特征很大程度上是由肺的完整性和机体在吸入真菌孢子后产生的获得性免疫反应所决定的。

依据患者不同的免疫状态，这一疾病可被分为不同的临床表型：

过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）是因曲霉属真菌在支气管定植，哮喘和囊性纤维化患者肺部出现超敏反应从而引起Th2细胞免疫反应所致；急性侵袭性肺曲霉病（IPA）则常见于重度免疫抑制的患者。

与之相反的是，慢性的曲霉菌感染所构成的衰弱综合征则常见于肺部结构性病变的患者。

（见图1）图1.一50岁的CPA。

部分塌陷的左上肺叶中可见一个大空洞中被一典型的真菌球充满，空洞内可见空气新月征。

胸膜增厚，余左肺出现变形。

慢性肺曲霉病（CPA）发生于已有基础肺部疾病的患者中，尤其是慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者。

与IPA不同的是，CPA常见于无免疫抑制（或轻微免疫抑制）或因肺部疾病引起局部肺免疫抑制的患者。

这一疾病的患病率和死亡率均高，常需要长期的抗真菌治疗，抗真菌治疗能够改变疾病的预后。

本文系统性地对CPA现有的分类、诊断方法、危险因素和治疗进行一综述。

诊断方法CPA的诊断标准包括患者的临床特征、胸部CT扫描和真菌学检测，如血清曲霉菌沉降素（IgG）检测或从呼吸道标本分离出曲霉属真菌（见表1）。

但是，逐条来看，这些标准均非CPA的特异性诊断标准。

每条标准的表现既可见于肺癌或其他慢性呼吸道感染的患者，如肺结核（TB）或非结核分支杆菌感染，也可见于典型的的CPA患者（见表1）。

表1.CPA的诊断标准和定义因此，分离出霉菌属真菌常为呼吸道真菌定植的唯一证据，尤其是用于诊断CPA的半乳甘露聚糖（GM）抗原试验（常用血清和呼吸道分泌物进行检测）特异性和敏感性尚有待深入的研究。

目前有许多的辅助诊断方法用于疑似CPA患者的诊断（见表2）。

表2.CPA的诊断方法危险因素的临床评估酗酒，大量吸烟，糖尿病，糖皮质激素治疗，COPD或营养不良，ICU患者，肝硬化患者胸片或CT检查1.慢性肺部或全身症状，包括至少1项如下症状（病程至少3个月）：

体重减轻，咳痰或咯血2.影像学发现进展性形成或原有的单一或多个肺部空洞扩大，有空洞壁，可能有胸闷增厚3.血清曲霉菌沉淀素检测阳性，或肺部或胸膜腔样本中分离出曲霉菌属真菌4.炎症综合征生物学指标升高，如C反应蛋白，血浆粘度，红细胞沉降率5.排除其他能够引起类似症状的疾病（支气管肺癌，TB和非典型分枝杆菌感染）6.无明显的免疫缺陷（HIV感染，白血病和慢性肉芽肿性疾病）有助诊断的确立，影像学表现可区分单纯和复杂性曲霉肿血清学检查痰，支气管镜检查或支气管镜检查+BAL直接检测和真菌培养BAL检测GM（有待进一步研究证实）活检标本（经支气管镜或经皮经胸针吸活检）组织学检查或微生物学培养可视胸腔镜血清GM检测（由于CNPA的半侵袭特性，GM检测抗原时可呈阳性）临床检测和CPA的潜在危险因素CPA常发生于中年、无免疫抑制的患者。

该疾病病程缓慢，为无痛性，并且可持续数年。

常见的临床症状和体征包括发热、不适、疲倦和体重减轻。

此外，患者还会出现非特异性的呼吸道症状，如慢性咳嗽咳痰、咯血。

胸膜增厚和曲霉菌性脓胸会使得某些类型的CPA的病程变得复杂。

几乎所有的病例的发生发展都是由已有的肺部疾病的病理改变所引起的，这可以解释为何该疾病会出现于残存的支气管肺组织中，或胸膜腔中，虽然后者较为少见。

两种最为常见，且与CPA的联系最为密切的疾病为

（1）TB和非典型分支杆菌感染；

（2）COPD和肺气肿。

近期的研究指出，后者较前者更为常见，表明TB的流行正在减少。

其他的疾病，包括肺癌，III期或IV期纤维化型肺结节病和硅肺。

已有的空洞常为促使CPA发展的唯一状态。

在其他的情况下，大量的疾病，可被定义为轻微免疫抑制性的疾病，以嗜烟、嗜酒糖尿病、糖皮质激素治疗或TNF-a抑制剂治疗为代表也可以促使CPA的发展。

CPA的典型表现为无血管侵犯，最多会出现菌丝对空洞壁的中度侵犯（与存在免疫抑制的患者的侵犯形式恰好相反），转移和慢性型肉芽反应的发生率低。

CT扫描在CPA诊断中的作用影像学特征为肺部因接触曲霉属真菌而产生的肺部免疫/炎症反应，引起已有的结构性肺实质病变而出现的多种影像学改变，而非真菌直接侵犯所致。

Yousem等报道了3种病理学改变类型：

坏死性肉芽肿性肺炎，肉芽肿性支气管扩张性空洞伴肺实质侵犯，和支气管中心性肉芽肿病。

这些组织病理学描述表明其影像学表现的多样性。

最初是采用胸部X线改变对CPA进行描述。

CT能够为疾病的特征、分布和特征的细化提供有用的信息。

这些表现并不具有特异性，TB、放线菌病和肺癌患者也可出现类似的表现。

尽管如此，在适当的临床诊疗条件下，这些检测结果也可提示CPA的诊断。

最常见的表现应为单侧或双侧肺实变，常伴有1个或多个含气空腔。

近50%的病例的肺部空洞中出现典型的曲菌球（见图1）。

空洞壁和胸膜增厚；这些特征有助于将CPA和单纯的曲霉肿相鉴别。

曲霉肿是在已有的薄壁空洞中形成的。

其他的特征包括不同程度的实性病变，或磨玻璃样变，多出现于空洞周围。

可见不同大小的肺部结节，时而可见典型的树芽征，表明扩张的细支气管中充满分泌物，并出现炎性改变（见图1）这些特征常为单侧且不对称出现，主要存在于肺部或出现空腔的肺组织。

肺上叶常常受累，常出现塌陷，病情可以变得十分严重。

其他的特征常与已有的肺部疾病相关，如TB，结节病或COPD。

但是，肺纤维化、肺扭转、牵拉性支气管扩张和肺实质瘢痕形成的特征性表现均与一特殊的疾病形式（即CFPA），的发展有关（见图2）。

在临床-影像学分类中，Denning等对对多种影像学特征类型及其演变进行了描述。

图2.长期采用糖皮质激素治疗的COPD患者继发CPA。

双肺实变区域可见多个空腔。

结节部位可见小的气体新月征，可见肺气肿进一步加重。

真菌学和免疫学方法诊断CPA痰标本可提示曲霉菌的存在，但50%的病例会出现阴性结果。

直接在支气管标本内检测到真菌菌丝，则提示CPA而非真菌定植。

支气管肺泡灌洗液（BAL）检测在大多数病例中的敏感性为50%，尽管感染和定植常常很难区分。

定植的影像学改变不同于CPA的影像学改变。

Ohba等的研究发现，67.4%的患者存在曲霉菌定植，但仅有32.6%的患者被确诊为CPA。

诊断CPA的应用价值进行比较。

理论上，BAL应该能够更有效的检测到曲霉菌的存在，但结果却是血清检测GM抗原常呈阳性。

曲霉肿患者中，血清和BAL检测GM抗原的敏感性分别为38%和92%。

Kono等的研究表明，CPA患者的支气管刷检标本检测GM抗原的敏感性为85.7%，较血清检测（敏感性为14.3%）更为敏感，但二者特异性相近（76.3%vs78.9%）。

血清沉降素试验检测曲霉菌抗体（IgG）是诊断CPA的最有效的方法，只要阳性（与疑似的临床和影像学表现相联系）就足以诊断CPA。

当血清曲霉菌沉降素检测阳性，则不再需要直接分离或培养出曲霉菌来辅助诊断了。

因此，新的抗AIgG酶免疫检测（EIA）是检测CPA患者曲霉菌抗体的有效手段。

Kitasato等报道，A.EIA检测CPA的敏感性高于Platelia曲霉菌EIA。

然而，Platelia曲霉菌EIA检测时，若患者为肺放线菌病，则会出现假阳性反应。

与其他的检测方法类似，但是假阴性结果可能由血清学检测阴性的患者接受糖皮质激素治疗或因为感染了烟曲霉以外的其他菌属所致。

需排除其他诊断CPA为一排他性诊断，确诊往往需要排除症状类似或能够引起CPA的感染性肺部疾病（如结核、非结核性分枝杆菌感染、组织胞浆菌病和球孢子菌病）和非感染性肺部疾病（肺癌、类风湿性关节炎和结节病）。

此外，近期的研究表明，CPA患者可能同时患有或继发上述慢性感染性疾病。

与之一致的是，由于缺乏绝对的诊断标准，在考虑CPA治疗前，有必要在观察期进行多次痰细菌学和血清学检查、纤维支气管镜检查、和重复行胸部CT扫描来排除肺癌或其他相关的感染性疾病。

CPA的分类因临床、影像学和病理生理学的不同，CPA具有其独特的分类。

所有的类型均可表现为体重减轻、疲乏和慢性咳嗽，时有胸痛和咯血；这些症状均指向常见的曲霉菌属感染（见表1）。

曲霉肿为CPA的一种类型，曲霉菌属定植于已有的空洞之中。

依据影像学的改变，可将曲霉肿划分为单纯型和复杂型两种亚型。

后者现已被更名为慢性空洞型肺曲霉病（CCPA）。

Denning等人将有全身症状的CPA划分为慢性坏死性肺曲霉病（CNPA），CCPA和CFPA。

因在临床上难以对这些亚型进行区分，我们将单纯的曲霉肿，CCPA和CFPA统称为CPA，而CNPA则被认为是IPA的亚急性表现。

单纯曲霉肿是由曲霉菌属引起的，以烟曲霉最常见，其他的菌种如黄曲霉，黑曲霉和土曲霉也可致病。

瘢痕肺和已有的肺部空洞均可出现曲霉属真菌定植，这一现象可能是由既往感染引起的，以TB最为常见。

患者常无症状，但也可出现轻至重度不等的咯血。

CCPA（以往称为复杂性曲霉肿）为多个空洞形成或增大或已有空洞增大；部分空洞含有曲霉球。

肺部和全身症状提示肉芽肿性反应和组织坏死，这些病理变化会对肺部结构造成破坏，外周肺实质坏死，进而导致空洞形成（详见CT扫描在CPA诊断中的作用一段）。

CCPA的发展缓慢，可持续数月，即使手术切除后也易出现复发。

若不进行治疗，随着时间的推移，这些空洞会逐渐变大、融合，会出现曲霉球，也可能原有的曲菌球消失。

若此时仍不治疗曲霉菌病，肺部形成慢性瘢痕和肺纤维化范围扩大，CCPA最终出现纤维化，就变为CFPA，此时才进行治疗并不能使病情得到改善。

当肺部空洞扩大，