原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南要点.docx

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原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南要点

原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2021）要点

1概述

原发性胆汁性胆管炎（PBC，旧称原发性胆汁性肝硬化）是一种慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病。

其病因和发病机制尚未完全阐明，可能与遗传因素及其与环境因素相互作用所导致的免疫紊乱有关。

PBC多见于中老年女性，最常见的临床表现为乏力和皮肤瘙痒。

其血生物化学指标特点是血清碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高，免疫学特点是抗线粒体抗体（AMA）阳性、血清免疫球蛋白M（IgG）升高，病理学特点是非化脓性破坏性小胆管炎。

熊去氧胆酸（UDCA）是治疗本病的首选药物。

2流行病学

PBC呈全球性分布，可发生于所有种族和民族。

最近的荟萃分析显示PBC发病率和患病率在全球均呈上升趋势，年发病率为0.23/10万～5.31/10万，患病率为1.91/10万～40.2／10万，以北美和北欧国家最高。

我国尚缺乏基于人群的PBC流行病学数据。

3自然病史

本病的早期诊断及UDCA的应用，极大地改变了PBC的疾病进程。

对UDCA生物化学应答较好的早期PBC患者，其生存期与年龄、性别相匹配的健康人群相似；对UDCA应答欠佳患者的无肝移植生存率显著低于健康对照人群，但仍高于未经UDCA治疗的PBC患者。

4临床表现

PBC早期多无明显临床症状。

约1/3患者可长期无任何临床症状，部分患者可逐渐出现乏力和皮肤瘙痒等。

随着疾病进展，可出现胆汁淤积以及肝硬化相关的并发症和临床表现；合并其他自身免疫性疾病者，可有相应的临床症状。

5实验室、影像学及病理检查

5.1血生物化学检查

以ALP和/或GGT明显升高为主要特征，可同时伴有丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）的轻度至中度升高。

随疾病进展，血清胆红素（主要是直接胆红素）逐步升高，血清白蛋白逐渐降低。

5.2免疫学检查

5.2.1抗线粒体抗体（AMA）血清AMA是诊断PBC的特异性标志物，尤其是AMA-M２亚型，诊断本病的敏感度和特异度高达90％～95％。

5.2.2抗核抗体（ANA）大约50％的PBC患者ANA阳性，在AMA阴性时是诊断PBC的另一重要标志物。

5.3影像学检查　

PBC患者胆管影像学检查通常无明显异常。

影像学检查的主要目的是除外肝内外胆管梗阻及肝占位等病变，一般首选超声检查。

对于AMA阴性、短期内血清胆红素明显升高，以及超声检查发现可疑胆管狭窄或扩张者，需要进行磁共振胆胰管成像（MRCP），甚至经内镜逆行性胰胆管造影术（ERCP）。

5.4病理特征和组织学分期

6诊断与鉴别诊断

6.1诊断标准　

PBC的诊断需依据生物化学、免疫学、影像学及组织学检查进行综合评估。

满足以下３条标准中的２条即可诊断：

（1）存在胆汁淤积的生物化学证据（主要是ALP和GGT升高），且影像学检查排除了肝外或肝内大胆管梗阻；

（2）AMA/AMA-M２阳性，或其他PBC特异性自身抗体（抗gp210抗体、抗sp100抗体）阳性；（3）组织学上有非化脓性破坏性胆管炎和小胆管破坏的证据。

6.2鉴别诊断　

PBC的鉴别诊断应包括其他各种病因所致的肝外或肝内胆汁淤积。

结石、炎性狭窄或肿瘤等引起的肝外或肝内大胆管梗阻，一般经超声、CT、NRI等影像检查即可发现。

推荐意见１：

对病因不明的ALP和/或GGT升高者，应常规检测AMA和/或AMA-M２；对于AMA或AMA-M２阴性的患者，可进一步检查抗gp210抗体和抗sp100抗体。

（A1）

推荐意见２：

对于有典型胆汁淤积生化指标异常、PBC特异性自身抗体（AMA、AMA-M２、抗gp210抗体、抗sp100抗体）阳性者，肝组织病理学检查并非诊断所必需，但是肝组织活检有助于准确评估其病理分期、判断疾病严重程度。

（A１）

推荐意见３：

有以下情况需行肝组织活检：

（1）胆汁淤积生化指标异常，但上述抗体阴性者；

（2）PBC患者同时有不明原因转氨酶升高（AST或ALT≥５×ULN），或临床怀疑合并其他疾病者（如AIH、非酒精性脂肪性肝炎或DILI等）；（3）PBC患者对UDCA生化应答不佳时。

（C１）

推荐意见４：

符合下列３条标准中的２项即可诊断为PBC：

（1）反映胆汁淤积的生化异常如ALP和GGT升高，且影像学检查排除了肝外或肝内大胆管梗阻；

（2）血清AMA/AMA-M２阳性，或其他PBC特异性自身抗体如抗gp210抗体、抗sp100抗体阳性；（３）肝活检有非化脓性破坏性胆管炎和小胆管破坏的组织学证据。

（A１）

7PBC的治疗

7.1一线治疗

UDCA是治疗PBC的一线药物，多项随机对照试验和荟萃分析证明UDCA（13～15mg·kg-1·d-1）可以改善PBC患者生化学指标、延缓疾病进程，并延长无肝移植生存期。

7.2二线治疗

对于UDCA生化应答不佳的患者长期预后差、生存率低，需考虑二线治疗。

目前PBC的二线治疗药物主要包括奥贝胆酸、贝特类药物以及布地奈德等。

7.2.1奥贝胆酸（OCA）　

7.2.2贝特类药物贝特类药物（非诺贝特、苯扎贝特）可通过过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）途径抑制胆汁酸生成。

7.2.3布地奈德布地奈德是第2代糖皮质激素，在肝脏内具有较高的首过消除效应，因此全身副作用相对较少。

7.3肝移植　

PBC进展至肝硬化失代偿期（腹腔积液、食管胃静脉曲张破裂出血或肝性脑病），且终末期肝病模型（MELD）评分＞15分，或MAyo风险评分＞7.8分，可考虑行肝移植。

另外，严重的顽固性瘙痒也是肝移植的特殊指征。

推荐意见５：

PBC患者应长期口服UDCA（13～15mg·kg-1·d-1）治疗，分次或一次服用。

治疗过程中需动态监测体质量变化，并及时调整UDCA剂量。

（A１）

推荐意见６：

UDCA治疗6～12个月时应进行生化应答评估。

对疾病早期患者（病理学分期为～期）可使用巴黎标准：

UDCA治疗１年后，ALP及AST≤1.5×ULN，总胆红素正常。

对中晚期患者（病理学分期～期）可使用巴黎标准：

UDCA治疗１年后，ALP≤３×ULN，AST≤２×ULN，胆红素≤１mg/ｄL。

（B２）

推荐意见７：

对UDCA生化应答不佳的患者，可加用OCA进行联合治疗，剂量为5～10mg/ｄ。

对于目前或既往有肝硬化失代偿事件（腹水、肝性脑病、食管胃静脉曲张破裂出血）、凝血功能异常及持续性血小板减少者，禁用OCA。

代偿期肝硬化患者使用OCA，需严密监测疾病变化。

（A１）

推荐意见８：

对UDCA应答不佳的患者，也可联合苯扎贝特（400mg/ｄ）或非诺贝特（一般常用剂量为200mg/ｄ）治疗。

不推荐肝硬化失代偿期患者使用贝特类药物。

此外，使用贝特类药物时，需注意监测提示药物性肝损伤的指标（尤其是胆红素变化），以及其他相关副作用。

（B１）

推荐意见９：

对MELD评分＞15分或MAyo评分＞7.8分的失代偿期肝硬化患者，或有严重顽固性瘙痒的患者，应进行肝移植评估。

（C１）

推荐意见10：

肝移植后需继续使用UDCA治疗，以预防和减少PBC的复发。

（A１）

推荐意见11：

目前尚无足够数据来推荐PBC肝移植后的最佳免疫抑制药物和方案选择。

（C２）

7.4针对症状和伴发症的治疗

7.4.1乏力

推荐意见12：

目前尚无针对乏力的特异性治疗药物，应主要是针对引起乏力的其他因素进行治疗，如贫血、肝外自身免疫性疾病、睡眠障碍和抑郁症等。

（C１）

7.4.2瘙痒

推荐意见13：

考来烯胺（4～16g/d）是治疗瘙痒的一线药物，需注意应与其他药物（尤其是UDCA）间隔４～６h服用，以避免影响其他药物的吸收。

（B２）

推荐意见14：

对考来烯胺无效或不耐受的瘙痒患者，可试用利福平每天100～300mg，但需严密监测肝功能变化，以及时发现可能出现的药物性肝损伤。

（C２）

7.4.3眼干、口干

推荐意见15：

干眼症患者首选人工泪液治疗，效果欠佳者可试用毛果云香碱或西维美林。

如仍效果不佳，可使用环孢素眼用制剂或利福舒特眼乳剂。

（C１）

推荐意见16：

有口干和吞咽困难的患者，可尝试非处方唾液替代品；仍有症状者，可使用毛果云香碱或西维美林增加液体分泌。

（C１）

7.4.4骨质疏松

推荐意见17：

对所有PBC患者，尤其是绝经后妇女，应进行血清维生素Ｄ水平评估，并密切监测骨质疏松风险。

（C２）

推荐意见18：

对无肾结石病史的PBC患者，每日通过饮食或者补充剂摄入钙800～1200mg、维生素D800～1000IU，以防治骨质疏松。

（C２）

推荐意见19：

骨质疏松症患者可使用双膦酸盐治疗（阿仑膦酸盐70mg/周或伊班膦酸盐150mg/月或其他同类药物）；但在食管静脉曲张患者中须谨慎应用，并应监测其出血风险。

（C２）

8特殊情况

8.1AMA阴性PBC

8.2临床前PBC及单纯AMA阳性

推荐意见20：

仅AMA或AMA-M２阳性，但肝脏生化（特别是ALP、GGT）正常、且无其他慢性肝损害证据者，尚无法诊断为PBC，应每年随访胆汁淤积的生化指标。

对于有慢性肝损害临床证据、IgG升高、GGT升高者，可考虑行肝组织活检，明确是否存在PBC。

（C２）

8.3PBC-AIH重叠综合征

推荐意见21：

PBC-AIH重叠综合征的诊断，应在满足PBC三条诊断标准中两条的同时，满足AIH三条诊断标准中的两条

（1＋2或1＋3）：

（1）中-重度淋巴细胞、浆细胞性界面炎；

（2）AST或ALT≥５×ULN；（3）IgG≥1.3×ULN或ASMA阳性。

其中肝组织活检存在中－重度淋巴细胞、浆细胞性界面炎，是诊断重叠综合征必备条件。

（C２）

推荐意见22：

对有中度界面炎的PBC-AIH重叠综合征患者，可使用UDCA联用免疫抑制剂治疗；也可使用UDCA单药初始治疗，应答不佳时再加用免疫抑制剂治疗。

（C２）

推荐意见23：

对有重度界面炎表现的PBC-AIH重叠综合征患者，应使用免疫抑制剂治疗，包括糖皮质激素单药治疗，或糖皮质激素联合硫唑嘌呤50mg/ｄ或吗替麦考酚酯0.5～1.0ｇ/ｄ。

（C２）

8.4PBC-PSC重叠综合征

8.5PBC患者妊娠

推荐意见24：

育龄期PBC患者可以妊娠，但已有肝硬化者妊娠后母婴并发症的风险增加。

有限的数据显示UDCA在妊娠期（包括妊娠早期）是安全的，可在权衡利弊并充分知情同意的基础上应用UDCA。

（C２）

8.6男性PBC

推荐意见25：

男性和肝硬化是PBC患者发生ＨCC的独立危险因素，需每６个月复查腹部超声和／或甲胎蛋白（AFP）。

（B１）

8.7伴有胆管缺失的PBC　

9预后

目前，经UDCA规范治疗PBC患者的整体预后已经有明显改善。

推荐意见26：

可采用预后模型（如GLOBE模型，UK-PBC模型）来评估PBC患者经UDCA治疗后的临床预后。

（C２）

10筛查及随访

10.1一级亲属筛查（确定诊断后）　

给予相应的治疗或长期随访。

10.2长期随访（开始治疗后）　

11问题与展望

尽管近年来PBC的诊治都取得了一定进展，但该领域仍面临诸多问题和挑战。