中国实体器官移植受者巨细胞病毒感染诊疗指南全文版.docx

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中国实体器官移植受者巨细胞病毒感染诊疗指南全文版

中国实体器官移植受者巨细胞病毒感染诊疗指南（全文版）

一、前言

巨细胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）感染是实体器官移植（solidorgantransplantation，SOT）术后最为常见的病毒感染，临床表现多样。

未采取预防措施的SOT受者CMV感染率较高，在不同移植类型和不同患者人群中也存在明显差异[1,2]。

CMV侵入人体，称为CMV感染，可为静止性感染或活动性感染。

CMV侵袭肺、肝脏、胃肠道、肾上腺、中枢神经系统以及骨髓等多种器官组织并引起相应临床症状，称为CMV病。

CMV感染可对移植受者造成多方面损害，包括移植物功能丧失、受者死亡或医疗成本增加[3,4]。

CMV感染与移植物急性排斥反应互有促进作用[5]；并可增加或加重移植受者各种机会性感染，如CMV肺炎等。

近年来，国际多个相关学会发布了针对SOT受者CMV感染的诊疗指南[6,7,8,9,10,11]。

参考中华医学会2010版《器官移植术后巨细胞感染临床诊疗指南》和国际相关指南的更新内容，我们组织专家制订了《中国实体器官移植受者巨细胞病毒感染诊疗指南（2016版）》，以期为我国SOT术后CMV感染的规范化防治提供指导意见。

二、SOT受者CMV感染的主要危险因素

（一）供、受者血清CMV状况

潜伏在供者体内的CMV能够随着移植器官转移至受者体内并重新激活，因此接受血清CMV阳性供者的器官移植的CMV阴性受者（即供者阳性/受者阴性，D＋/R－）应视为CMV感染极高风险人群。

相对而言，D－/R－移植受者CMV感染的发生率最低（<5%）。

（二）移植器官的种类

CMV感染风险与移植器官的种类相关：

肺、小肠、胰腺移植受者比肾、肝移植受者危险性更高。

感染可能与受者自身免疫抑制程度或其他内源性因素以及移植物中的病毒负荷水平等有关[11,12,13]。

（三）其他危险因素

其他危险因素包括受者的免疫力低下（免疫抑制剂维持治疗和抗淋巴细胞抗体的应用）、合并其他病毒感染、急性排斥反应、高龄和器官移植物功能不全等[6,14]；供者在重症监护病房（ICU）监护治疗时间较长，面临多重感染的风险，移植后也可造成受者获得性感染风险增加[15]。

推荐意见：

1．推荐所有器官移植供、受者术前均进行CMV血清学检测，参考风险分层，指导制定预防策略（1-B）。

2．建议术后对受者进行CMV-IgG血清学检测（1-B）。

抗CMV-IgM阳性或抗CMV-IgG呈4倍以上增高者为高危；结果为临界值或不确定时，可按阳性考虑（2-C）。

3．ABO血型不合器官移植、接受淋巴细胞清除性抗体治疗以及术前存在人类免疫缺陷病毒感染的受者均可视为高危患者（1-B）。

三、实验室诊断

实验室检测是诊断SOT术后CMV感染的主要依据[9]。

目前临床应用较为广泛的是CMVDNA和CMV早期抗原pp65检测[16]。

推荐意见：

4．CMV的早期快速诊断，推荐外周血及尿液的CMVDNA核酸定量（quantitativenucleicacid，QNAT）检测，或间接免疫荧光法（indirectimmunofluorescenceassay，IFA）外周血白细胞的CMV-pp65抗原检测（1-A）。

CMVDNA病毒载量>103拷贝/ml为病毒复制阳性，CMV-pp65抗原1个以上细胞阳性即可报告阳性。

5．术后早期，建议每周检测CMVDNA和CMV-pp65抗原各1次，连续检测12周（1-C）。

四、移植术后CMV感染的预防方案

各移植中心预防CMV感染的方案不尽相同，且不同SOT受者间亦存在明显差异，通常采用普遍性预防（universalprophylaxis）或抢先治疗（pre-emptivetherapy）策略。

前者是在移植后一个特定时期（通常是3个月内）对所有CMV感染高危患者进行抗病毒预防；后者则是在实验室检查结果阳性或临床迹象表明存在早期CMV复制（如特定的病毒载量）的情况下实施抗病毒治疗，其目的是防止无症状CMV感染向CMV病进展[17]。

如果能建立规范的病毒监测预警标准，抢先治疗无疑是最佳选择。

但在目前尚无可靠标准的情况下，鉴于CMV感染的多重危害性，建议对高危受者选择普遍性预防[18]。

（一）普遍性预防[19]

普遍性预防通常利大于弊。

最常用的药物是更昔洛韦和缬更昔洛韦。

肾移植受者还可选择伐昔洛韦。

心、肺移植受者可选择免疫球蛋白联合抗病毒药物用于普遍性预防。

普遍性预防也有其局限性，例如长期接触抗病毒药物具有发生迟发性CMV病的潜在危险。

研究表明，CMV血清学检查D＋/R－以及淋巴细胞清除抗体治疗均是迟发性CMV感染/CMV病的高危因素[20]。

估算肾小球滤过率较低的肾移植受者发生迟发性CMV感染的风险较高，预防用药结束1年内应加强上述患者的CMV病毒载量监测[21]。

推荐意见：

6．推荐移植术后存在CMV感染风险的SOT受者均接受普遍性预防。

用于普遍性预防的抗病毒药物和不同器官移植受者的普遍性预防推荐意见见"（三）常用抗CMV病毒药物"和"（四）不同器官移植的预防治疗方案"。

7．缬更昔洛韦是成年SOT受者普遍性预防优先选用药物，但对于肝移植受者建议谨慎使用。

此外，替代方案包括静脉滴注更昔洛韦、口服更昔洛韦以及伐昔洛韦（仅用于肾移植受者）等（1-A）。

建议静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和CMV免疫球蛋白（CMVIg）用于心、肺移植受者（1-C）和小肠移植受者（2-C）的辅助性预防治疗。

8．建议普遍性预防方案在移植后10日内即开始（1-A）。

9．普遍性预防的时间应参考供者与受者CMV的血清学检查结果及移植类型。

10．对于接受CMV阴性输血或去白细胞输血治疗的CMVD－/R－的SOT受者，不推荐采用针对CMV的普遍性预防（2-C）。

（二）抢先治疗

采用抢先治疗方案需要定期进行实验室检查，监测CMV病毒血症，在明确CMV病毒复制时即开始进行抗病毒治疗。

对于CMVD＋/R－的极高风险受者和肺移植受者，抢先治疗效果可能不及普遍性预防。

抢先治疗的推荐治疗流程见图1。

图1

抢先治疗推荐流程

推荐意见：

11．对CMVD＋/R－受者和肺移植受者推荐使用普遍性预防，而对CMV阳性的肾、肝、胰腺及心脏移植受者，建议选择抢先治疗[见"（四）不同器官移植的预防治疗方案"）]。

12．当CMVDNA和CMV-pp65抗原同时阳性时，即使临床未出现发热等症状，也建议采取抢先治疗。

当二者单一阳性时，建议密切观察、重复监测。

如有发热等临床症状，启动抢先治疗。

13．抢先治疗的推荐药物为口服缬更昔洛韦或静脉滴注更昔洛韦（1-A）。

推荐疗程：

持续至血清CMVDNA或CMV-pp65抗原转阴（1-C），转阴后至少持续2周（2-C）。

不推荐口服更昔洛韦、伐昔洛韦、膦甲酸钠与西多福韦等用于抢先治疗。

（三）常用抗CMV病毒药物[10]

1．缬更昔洛韦：

为抗CMV一线用药，服用方便，主要不良反应为白细胞减少。

预防用药剂量为900mg，口服，每日1次。

治疗剂量为900mg，口服，每日2次。

成人剂量应根据肾功能状态进行调整，血肌酐（Ccr）<60ml/min时，剂量为450mg，每日1次，Ccr<40ml/min时，剂量为450mg，隔日1次。

2．口服更昔洛韦：

为抗CMV一线预防用药，仅用于预防，用药剂量为1000mg，口服，每日3次。

因其口服生物利用度低，服药负担重，可出现白细胞减少症以及耐药风险较大等，不推荐用于治疗。

3．静脉滴注更昔洛韦：

为抗CMV一线预防用药，用于预防、抢先治疗和CMV病治疗。

预防用药剂量为5mg/kg，静脉滴注，每日1次；治疗剂量为5mg/kg，静脉滴注，每日2次。

主要不良反应为白细胞减少，静脉留管时间较长可出现相关并发症。

4．伐昔洛韦：

仅用于肾移植受者，剂量为2.0g，口服，每日4次。

因其服药负担重以及神经系统相关不良事件发生风险高，不推荐用于抢先治疗。

5．膦甲酸钠：

为抗CMV二线治疗药物，不推荐用于预防和抢先治疗，其肾毒性大。

用于UL97突变型更昔洛韦耐药的CMV病治疗，剂量为60mg/kg，每8h1次，或90mg/kg，每12h1次，静脉滴注。

6．西多福韦为抗CMV三线治疗药物，不推荐用于预防和抢先治疗，其肾毒性大。

用于UL97突变型更昔洛韦耐药的CMV病治疗，剂量为5mg/kg，每周1次，2个疗程之后改为每2周1次。

（四）不同器官移植的预防治疗方案[10]

推荐意见：

14．肾脏、肝脏、胰腺、胰肾联合移植。

对CMVD＋/R－受者均推荐普遍性预防（1-A）。

药物选择：

缬更昔洛韦、口服更昔洛韦或静脉滴注更昔洛韦，伐昔洛韦仅限于肾移植。

用药周期一般为3～6个月，肾移植为6个月（1-A）。

上述移植受者也可选择抢先治疗（1-A）。

移植后每周监测CMVDNA或CMV-pp65抗原，为期12周，如果检测结果为阳性，可用缬更昔洛韦或静脉滴注更昔洛韦治疗直至转阴（1-A）。

对CMV阳性受者推荐普遍性预防，肝、肾移植者的用药周期为3个月（1-A），胰腺移植受者选择普遍性预防（1-C）。

上述移植受者均可选择抢先治疗（1-A）。

15．心脏、肺、心肺联合移植。

所有受者均推荐普遍性预防（1-A）。

药物选择：

缬更昔洛韦、口服更昔洛韦、静脉滴注更昔洛韦（1-A），一些中心采用CMVIg辅助治疗（1-C）。

关于用药周期，CMVD＋/R－心脏移植受者为3～6个月（1-A），肺、心肺联合移植为12个月（1-A），一些中心甚至超过12个月（1-C）。

对CMV阳性的心脏移植受者用药周期为3个月，肺、心肺联合移植为3～6个月（1-C）。

16．小肠移植或复合组织移植。

所有受者均推荐普遍性预防（2-C）。

药物选择：

缬更昔洛韦、静脉滴注更昔洛韦。

用药周期为3～6个月。

五、CMV病的治疗

（一）CMV病治疗的一线推荐方案

CMV病治疗的一线抗病毒药物为静脉滴注更昔洛韦和口服缬更昔洛韦[见"（三）常用抗CMV病毒药物"]。

中重度患者可酌情减低免疫抑制剂用量[22]。

推荐意见：

17．CMV病治疗药物推荐：

严重或危及生命的CMV病，推荐静脉滴注更昔洛韦作为初始治疗方案。

轻、中度CMV病推荐口服缬更昔洛韦作为初始治疗方案（1-A）。

18．建议维持CMV病的治疗直至达到以下标准：

临床症状缓解，CMVDNA或CMV-pp65抗原转阴，且持续抗病毒治疗至少2周（1-A）。

19．静脉滴注更昔洛韦达到临床症状缓解和病毒复制得到控制，推荐改为口服缬更昔洛韦（2-C）。

20．不建议将阿昔洛韦和口服更昔洛韦用于CMV病的治疗（1-C）；活动性CMV感染患者接受口服更昔洛韦治疗可导致更昔洛韦耐药（1-C）。

21．存在危及生命的CMV病、CMV肺炎或其他严重疾病时，可考虑加用免疫球蛋白或CMVIg（1-C）。

22．对中、重度CMV病患者，应参考其免疫抑制程度减少免疫抑制剂的用量。

咪唑立宾与更昔洛韦具有协同抗CMV的作用，亦可将霉酚酸类药物转换为咪唑立宾（1-C）。

（二）更昔洛韦耐药性CMV感染/CMV病的治疗[23,24,25]

由于SOT术后CMV感染的防治广泛采用更昔洛韦，致使对更昔洛韦耐药的CMV越来越普遍。

CMV耐药的危险因素包括CMVD＋/R－、口服并长期使用更昔洛韦（>3个月）、高病毒载量（>103拷贝/ml）及高效免疫抑制剂的应用。

常用于确定更昔洛韦耐药性的检测方法有2种，即病毒耐药表型和基因型检测。

CMV基因组突变是病毒耐药的基础机制。

病毒UL97激酶基因和UL54聚合酶的突变是目前较为特异的检测位点。

如果UK97基因发生了突变，病毒则对更昔洛韦耐药而对西多福韦（cidofovir）和鳞甲酸较为敏感。

UL54和早先存在（pre-existing）UL97均突变则增加更昔洛韦抗药性，且常合并不同水平的其他CMV交叉抗药性。

目前更昔洛韦耐药的治疗方案十分有限，包括降低免疫抑制剂用量、应用CMVIg、加大更昔洛韦用量或换用其他抗病毒药物等。

推荐意见：

23．使用更昔洛韦或缬更昔洛韦（普遍性预防或抢先治疗）较长疗程后仍发生CMV病的受者，以及标准更昔洛韦治疗无效的CMV病患者应高度怀疑更昔洛韦耐药，推荐进行CMV基因型检测，其准确性优于耐药表型检测（1-C）。

24．建议对发生CMV耐药的患者，减少免疫抑制剂的用量（2-C）；可换用西罗莫司（2-C）；也可将霉酚酸类药物换为咪唑立宾（2-C）。

25．CMV耐药的经验性治疗包括加大静脉滴注更昔洛韦剂量（增至10mg/kg，每日2次）或联用全效剂量膦甲酸钠（1-C）。

具体治疗则应参考CMV基因型检测结果实施（1-C）。

必要时可选择西多福韦（2-C）。

26．建议将CMVIg作为抗病毒治疗的辅助用药（2-C）。

六、儿童器官移植后CMV感染/CMV病的防治[26,27]

CMV感染仍是儿童器官移植后最常见的感染类型之一，儿童CMV病的临床表现与成人相比并无明显特殊性。

CMVD＋/R－的儿童受者是CMV感染的高危人群；使用过大剂量的免疫抑制剂也会明显增加CMV感染的风险。

移植后普遍性预防可显著降低CMV感染率。

更昔洛韦与缬更昔洛韦是儿童SOT受者抗CMV感染最有效的药物，其他二、三线用药包括膦甲酸钠、西多福韦、CMVIg等。

（一）儿童器官移植术前筛查

推荐意见：

27．推荐对儿童SOT受者行尿液CMV培养，培养结果阳性，则考虑CMV感染；如结果阴性，采用"最高风险"原则，亦应密切监测患儿血清学状态，以预防CMV感染（2-C）。

28．对于<18月龄的儿童供者，如果CMV血清阳性，则考虑供者感染CMV（1-C）。

（二）儿童SOT术后CMV感染的防治

成人移植受者的CMV感染的普遍性预防和抢先治疗原则及推荐意见亦适用于儿童受者，但不能完全照搬成人的用药方案。

推荐意见：

29．推荐儿童尤其是年龄较小儿童CMV感染防治的主要药物为静脉滴注更昔洛韦（1-B）；病情稳定后改为口服缬更昔洛韦（2-C）。

小儿缬更昔洛韦的用量（mg）＝7×体表面积（BSA）×肌酐清除率。

但该药的儿童剂型尚未在我国上市。

30．推荐静脉滴注更昔洛韦预防性治疗疗程为14d至3个月，并综合考虑导管插管相关感染的风险（1-C）。

31．普遍性预防的疗程可参考下列相关因素，包括移植器官类型、供受者移植前的CMV血清型、移植中心CMV病治疗经验以及受者的免疫抑制状态等（2-C）。

七、CMV性肺炎（cytomegaloviruspneumonia，CMP）合并卡氏肺孢子虫肺炎（pneumocystsiscariniipneumonia，PCP）的防治

PCP与CMP是SOT受者常见的肺部机会性感染，尤其当受者CD4＋T淋巴细胞计数明显降低时，上述感染的发生率显著增加[28]。

（一）CMP合并PCP的诊断

患者的肺组织标本和支气管肺泡灌洗液（bronchoalvoelarlavagefluid，BALF）涂片镜检发现肺孢子虫的滋养体或孢囊即为PCP检验阳性；发现CMV包涵体即为CMV检验阳性。

（二）CMP合并PCP的治疗

治疗CMP合并PCP时，优先考虑针对性的联合治疗。

推荐意见：

32．推荐复方磺胺甲噁唑静脉滴注联合更昔洛韦的治疗方案，可以联合应用卡泊芬净或米卡芬净治疗（1-B）。

33．联合治疗时，根据其病情严重程度可适当减少免疫抑制剂的用量（1-C）。

八、总结与展望

CMV感染是SOT术后常见的、影响预后甚至危及受者生命的疾病过程。

本指南内容包括背景、流行病学数据以及实验室诊断方法、预防与治疗的建议。

《指南》将为我国SOT后CMV感染的防治提供理论指导，对加强多学科合作、提高我国SOT整体水平具有重要意义。

但仍有几个方面的问题有待解决，如预防用药的最佳疗程、最佳的抢先治疗策略及其对疾病间接后果的影响、用于成人的防治方案是否能同样适用于儿童受者等。

对于个别移植受者的特殊情况，推荐意见可为这些复杂病情的处理提供可选择的方案。