GMP综合知识培训讲义.docx
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GMP综合知识培训讲义
GMP的产生与历史背景
一、惨痛的历史教训
药品是人类用于防病治病和康复保健的特殊商品，它不同于其它普通商品之处就在于——药品质量的好坏直接关系到人民大众的身体健康乃至生命安全。
回顾二十世纪医药领域的重大发明，相继有阿司匹林、磺酰胺、青霉素、避孕药、胰岛素等代表药物问世，它们在人类医疗保健方面发挥了重大作用，甚至可以说具有划时代的意义。
然而，“药”是一柄双刃剑，它的另一面——“不良反应”，也让人们付出了惨痛的代价。
五十年代后期，前西德一家制药厂生产了一种镇静药——“反应停”（Thalidomide，又称沙利度胺、肽咪哌啶酮），其作用是治疗妇女的妊娠反应。
据说它能在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。
该药出售后的6年间，先后在前西德、澳大利亚、加拿大、日本等28个国家发现畸形胎儿12000余例，其症状为：
新生儿形似海豹，无肢或短肢，肢间有蹼，心脏发育不全，呈严重的先天性畸形，称之为“海豹婴儿”。
这是一场空前的灾难，上万个家庭从此陷入痛苦的深渊。
日本影片《典子》便是一个受害者的真实写照。
被“反应停”夺去胳膊的孩子们
这场灾难的罪魁祸首正是“反应停”，由于该药品在正式投产前未经过严格的临床药理试验，导致其不良反应被隐藏下来，种下祸根。
“反应停”事件是一次惨痛的教训。
据资料记载，人类社会先后经历过12次较大的药物灾难，而“反应停”事件被称为“二十世纪最大的药物灾难”。
此次事件的严重后果在公众中引起不安，人们终于开始认识到药品监督管理的重要性。
一些国家的政府部门不得不加强对上市药品的管理，相继制订法规来强化药品监督。
——1963年，世界上第一部GMP在美国诞生。
二、GMP的发展历程
药品质量不仅关系着患者的生命，也关系着药品生产企业的生命。
要保证药品质量，就必须加强药品生产的法制化、科学化、规范化管理。
“药品生产质量管理规范”（GMP）正是适应这一需要而产生的，它是人类社会发展、科学技术进步的必然结果。
1967年，世界卫生组织（WHO）在出版的《国际药典》附录中将“GMP”收载其中。
1969年第22届世界卫生大会上，WHO建议各成员国的药品生产采用GMP制度。
1974年，日本政府颁布GMP；此后，英国等大多数欧洲国家陆续开始实施GMP。
GMP的实施在全球大多数国家已有近30年的历史。
20世纪70年代末，随着对外开放和出口药品的需要，我国逐步开始引入了GMP的理念。
1982年，我国制订了《药品生产管理规范（试行本）》；后经修改，1985年，由原国家医药管理局作为《药品生产管理规范》推行本颁发。
1988年，卫生部颁布《药品生产质量管理规范》；1992年又进行了修订。
1998年国家药品监督管理局成立后，建立了国家药品监督管理局药品认证管理中心，并于1999年6月18日颁发了《药品生产质量管理规范（1998年修订）》。
这就是我们目前所实施的GMP版本。
三、实施GMP的意义
在这里，我们应该清楚地认识到：
国家实施GMP并不是有意要为难企业、给企业出难题，而是要加强对药品生产的监督管理力度。
从深远的意义上讲，实施GMP是为了最大限度地保障人民用药安全，维护广大人民群众的切身利益。
GMP是大势所趋，实施GMP是药品生产企业的一场革命。
从质量管理角度来说，实施GMP是药品质量保证的承诺，目的是为了使制药企业建立有效运作的质量体系，一切行为按GMP法规办事，最大限度地降低人为差错，防止药物污染、混淆等质量事故的发生。
从市场经济角度来看，目前竞争激烈的药品市场需要法制。
实施GMP，是制药企业唯一的根本出路，是企业的生存线。
在规定的时间内，没有通过GMP认证的企业将会被取消批准文号，即被取消某些剂型的生产资格。
特别是在我国加入WTO的大趋势下，制药企业要与国际接轨，靠的就是GMP认证，这是进入国际市场的先决条件。
一位质量管理专家指出，二十一世纪将是“质量的世纪”，质量将成为新世纪的主题。
作为一个高科技的生物制药企业，我们更应该充分认识到这一点。
一方面，要加大力度，强化药品的质量管理，保证人民用药安全；另一方面，还要加强员工的素质教育，提高企业内部全员的质量意识，使“质量第一、信誉至上”的思想深入人心。
GMP与全面质量管理
20世纪60年代初，美国著名的“通用电气公司”一位质量经理——费根鲍姆出版了《全面质量管理》一书，首次提出了“全面质量管理”（TotalQualityControl，TQC）的概念。
这是一套全新的质量管理理论，很快就被人们所接受，并先后在美国、日本等国家取得成功。
质量管理也由此进入了一个全新的阶段。
在此之前，质量管理主要遵循的是“检验管理”原则，这种以检验为中心的管理模式，实质上是“事后把关”，预防性差，废品一旦查出就无法挽回，其弊端显而易见。
可以说，TQC理论的出现是一场真正意义上的革命。
在制药领域，自国际上一些发达国家实施GMP以来，药品的质量管理已由质量检验向质量保证过渡。
这是由于人们已经开始认识到，药品的质量问题总是出在工艺上，而不是检验结果上。
此外，当今药品的生产十分复杂，仅对最终产品进行常规检验，在很多情况下不足以保证产品质量；再者，检验方法的灵敏性也有一定限度，质量标准并不能包括所有的意外情况。
而在我国某些制药企业里以及我国的传统观念中，往往把药品的质量管理片面理解为单纯的质量检验，在思想意识上竟还停留在20世纪初期的“检验质量管理”阶段。
更有甚者，有些人居然把质量管理看成是生产的一个部分，所以出现生产负责人领导质量负责人的怪现象。
我国1998年版GMP中明确规定：
药品生产企业的质量管理部门受企业负责人直接领导。
“一把手”负责抓质量，这一点毋庸置疑。
根据GMP的原则，质量管理在药品生产企业中应包含两个部分，即技术控制（TechnicalControl）和政策控制（PolicyControl）两方面，前者是质量检验（QC），后者是质量监督和质量保证（QA）。
所以，制药企业的质量管理部门应分设“质保部”和“质检部”。
当然，上述部门名称可以企业自行设定，但必须保证做到“质量监督”和“质量检验”两手一起抓。
另外，我们还应该认识到：
GMP不应当是企业领导一个人的事，质量也不仅仅是质量管理部门的事。
作为制药企业的员工，我们每个人都应当时刻铭记GMP，让质量意识深入人心。
也只有这样，才是真正意义上的“全面质量管理”。
GMP的要点、要素与基本原则
我国的新版GMP——即《药品生产质量管理规范（1998年修订）》，共分十四章、八十八条。
自1999年8月1日起施行。
GMP的中心指导思想是：
任何药品质量的形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的。
因此必须强调预防为主，在生产过程中建立质量保证体系，实行全面质量保证，确保药品质量。
一、GMP三大目标要素
实施GMP的目标要素在于将人为的差错控制在最低的限度，防止对药品的污染，保证高质量产品的质量管理体系。
1、将人为的差错控制在最低的限度
（1）在管理方面
例如，质量管理部门从生产管理部门独立出来，建立相互督促检查制度；指定各部门责任者；制定规范的实施细则和作业程序；各生产工序严格复核，如称量、材料贮存领用等；在各生产工序，对用于生产的运送容器、主要机械，要标明正在生产的药品名称、规格、批号等状态标志；整理和保管好记录（一般按产品有效期终止后1年，未规定有效期的药品应保存3年）；人员的配备、教育和管理。
（2）在装备方面
例如，各工作间要保持宽敞，消除妨碍生产的障碍；不同品种操作必须有一定的间距，严格分开。
2、防止对药品的污染和降低质量
（1）在管理方面
例如，操作室清扫和设备清洗的标准及实施；对生产人员进行严格的卫生教育；操作人员定期进行身体检查，以防止生产人员带有病菌病毒而污染药品；限制非生产人员进入工作间等。
（2）在装备方面
例如，防止粉尘对药品的污染，要有相应的机械设备（空调净化系统等）；操作室专用化；对直接接触药品的机械设备、工具、容器，选用对药物不发生变化的材质制造，如使用L316型不锈钢材等，注意防止机械润滑油对药品的污染；操作室的结构及天花板、地面、墙壁等清扫容易；对无菌操作区要进行微粒检查和浮游菌、沉降菌的检查，定期灭菌等。
3、保证高质量产品的质量管理体系
（1）在管理方面
例如，质量管理部门独立行使质量管理职责；机械设备、工具、量具定期维修校正；检查生产工序各阶段的质量，包括工程检查；有计划的合理的质量控制，包括质量管理实施计划、试验方案、技术改造、质量攻关要适应生产计划要求；追踪药品批号，并作好记录；在适当条件下保存出厂后的产品质量检查留下的样品；收集消费者对药品投诉的情报信息，随时完善生产管理和质量管理等。
（2）在装备方面
例如，操作室和机械设备的合理配备，采用先进的设备及合理的工艺布局；为保证质量管理的实施，配备必要的实验、检验设备和工具等。
二、GMP的基本原则
GMP的基本点是：
要保证药品质量，必须做到防止生产中药品的混批、混杂、污染和交叉污染。
具体的GMP基本原则有下列17条：
1、药品生产企业必须有足够的、资历合格的、与所生产药品相适应的技术人员承担药品生产和质量管理，并清楚地了解自己的职责。
2、操作者应进行培训，以便正确地按照规程操作。
3、应保证产品采用批准的质量标准进行生产和控制。
4、应按每批生产任务下达书面的生产指令，不能以生产计划安排来代替批生产指令。
5、所有生产加工应按批准的工艺规程进行，根据经验进行系统的检查，并证明能够按照质量要求和其规格标准生产药品。
6、确保生产厂房、环境、生产设备、卫生符合要求。
7、符合规定要求的物料、包装容器和标签。
8、合适的贮存和运输设备。
9、全生产过程严密有效的控制和管理。
10、应对生产加工的关键步骤和加工产生的重要变化进行验证。
11、合格的质量检验人员、设备和实验室。
12、生产中使用手工或记录仪进行生产记录，以证明已完成的所有生产步骤是按确定的规程和指令要求进行的，产品达到预期的数量和质量，任何出现的偏差都应记录和调查。
13、采用适当的方式保存生产记录及销售记录，根据这些记录可追溯各批的全部历史。
14、对产品的贮存和销售中影响质量的危险应降至最低限度。
15、建立由销售和供应渠道可收回任何一批产品的有效系统。
16、了解市售药品的用户意见，调查质量问题的原因，提出处理措施和防止再发生的预防措施。
17、对一个新的生产过程、生产工艺及设备和物料进行验证，通过系统的试验以证明是否可以达到预期的结果。
附：
《药品生产质量管理规范（1998年修订）》
《药品生产质量管理规范（1998年修订）》于1999年3月18日经国家药品监督管理局局务会审议通过，现予发布。
本规范自1999年8月1日起施行。
局长：
郑筱萸
一九九九年六月十八日
药品生产质量管理规范（1998年修订）
第一章 总 则
第一条根据《中华人民共和国药品管理法》规定，制定本规范。
第二条本规范是药品生产和质量管理的基本准则。
适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。
第二章 机构与人员
第三条药品生产企业应建立生产和质量管理机构。
各级机构和人员职责应明确，并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。
第四条企业主管药品生产管理和质量管理的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理经验，对本规范的实施和产品质量负责。
第五条药品生产管理部门和质量管理部门的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。
药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。
第六条从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。
对从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应经相应专业的技术培训。
第七条对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。
第三章 厂房与设施
第八条药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。
第九条厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。
同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。
第十条厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。
第十一条在设计和建设厂房时，应考虑使用时便于进行清洁工作。
洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。
第十二条生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。
第十三条洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。
第十四条洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。
主要工作室的照度宜为300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。
厂房应有应急照明设施。
第十五条进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净级别。
洁净室（区）内空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。
第十六条洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。
空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。
第十七条洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。
无特殊要求时，温度应控制在18～26℃，相对湿度控制在45%～65%。
第十八条洁净室（区）内安装的水池、地漏不得对药品产生污染。
第十九条不同空气洁净度级别的洁净室（区）之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。
第二十条生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；生产β-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其它药品生产区域严格分开。
第二十一条避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并装有独立的专用的空气净化系统。
生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统；不可避免时，应采用有效的防护措施和必要的验证。
放射性药品的生产、包装和储存应使用专用的、安全的设备，生产区排出的空气不应循环使用，排气中应避免含有放射性微粒，符合国家关于辐射防护的要求与规定。
第二十二条生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。
不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。
强毒微生物及芽胞菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压，并有独立的空气净化系统。
第二十三条中药材的前处理、提取、浓缩以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作，必须与其制剂生产严格分开。
中药材的蒸、炒、炙、煅等炮制操作应有良好的通风、除烟、除尘、降温设施。
筛选、切片、粉碎等操作应有有效的除尘、排风设施。
第二十四条厂房必要时应有防尘及捕尘设施。
第二十五条与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。
第二十六条仓储区要保持清洁和干燥。
照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并定期监测。
仓储区可设原料取样室，取样环境的空气洁净度级别应与生产要求一致。
如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的措施。
第二十七条根据药品生产工艺要求，洁净室（区）内设置的称量室和备料室，空气洁净度级别应与生产要求一致，并有捕尘和防止交叉污染的设施。
第二十八条质量管理部门根据需要设置的检验、中药标本、留样观察以及其它各类实验室应与药品生产区分开。
生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定要分室进行。
第二十九条对有特殊要求的仪器、仪表，应安放在专门的仪器室内，并有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。
第三十条实验动物房应与其他区域严格分开，其设计建造应符合国家有关规定。
第四章 设 备
第三十一条设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。
第三十二条与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。
设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。
第三十三条与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。
第三十四条纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。
储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。
管道的设计和安装应避免死角、盲管。
储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。
注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。
注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。
第三十五条用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。
第三十六条生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。
设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。
不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。
第三十七条生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。
第五章 物 料
第三十八条药品生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。
第三十九条药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。
进口原料药应有口岸药品检验所的药品检验报告。
第四十条药品生产所用的中药材，应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。
第四十一条药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定入库。
第四十二条待验、合格、不合格物料要严格管理。
不合格的物料要专区存放，有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。
第四十三条对温度、湿度或其他条件有特殊要求的物料、中间产品和成品，应按规定条件储存。
固体、液体原料应分开储存；挥发性物料应注意避免污染其它物料；炮制、整理加工后的净药材应使用清洁容器或包装，并与未加工、炮制的药材严格分开。
第四十四条麻醉药品、精神药品、毒性药品（包括药材）、放射性药品及易燃、易爆和其它危险品的验收、储存、保管要严格执行国家有关的规定。
菌毒种的验收、储存、保管、使用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管的规定。
第四十五条物料应按规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过三年，期满后应复验。
储存期内如有特殊情况应及时复验。
第四十六条药品的标签、使用说明书必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。
标签、使用说明书须经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。
第四十七条药品的标签、使用说明书应由专人保管、领用，其要求如下：
1.标签和使用说明书均应按品种、规格有专柜或专库存放，凭批包装指令发放，按实际需要量领取。
2.标签要计数发放，领用人核对、签名，使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应由专人负责计数销毁。
3.标签发放、使用、销毁应有记录。
第六章 卫 生
第四十八条药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人负责。
第四十九条药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：
清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。
第五十条生产区不得存放非生产物品和个人杂物。
生产中的废弃物应及时处理。
第五十一条更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室（区）产生不良影响。
第五十二条工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别要求相适
应，并不得混用。
洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质。
无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。
不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。
工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质。
工作服应制定清洗周期。
第五十三条洁净室（区）仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入。
第五十四条进入洁净室（区）的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品。
第五十五条洁净室（区）应定期消毒。
使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。
消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。
第五十六条药品生产人员应有健康档案。
直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。
传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。
第七章 验 证
第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。
第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。
当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。
第五十九条应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。
验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。
第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。
验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。
第八章 文 件
第六十一条药品生产企业应有生产管理、质量管理的各项制度和记录：
1.厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录；
2.物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录；
3.不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录；
4.环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录；
5.本规范和专业技术培训等制度和记录。
第六十二条产品生产管理文件主要有：
1.生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程
生产工艺规程的内容包括：
品名，剂型，处方，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。
岗位操作法的内容包括：
生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。
标准操作规程的内容包括：
题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生效日期、分发部门，标题及正文。
2.批生产记录
批生产记录内容包括：
产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录。
第六十三条产品质量管理文件主要有：
1.药品的申请和审批文件；
2.物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；
3.产品质量稳定性考察；
4.批检验记录。
第六十四条药品生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度。
分发、使用的文件应为批准的现行文本。
已撤销和过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。
第六十五条制定生产管理文件和质量管理文件的要求：
1.文件的标题应能清楚地说明文件的性质；
2.各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期；
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