诺氟沙星胶囊工艺规程.docx

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诺氟沙星胶囊工艺规程

诺氟沙星胶囊

工艺规程

制订部门：

生产部

文件名称：

诺氟沙星胶囊工艺规程

文件编号：

颁发部门：

综合管理部

版本号：

A

制订人：

审核人：

批准人：

共31页第1页

制订日期：

审核日期：

批准日期：

执行日期：

分发部门：

目录

1.本品概述及历史沿革----------------------------------第2页

2.产品名称及成品、中间产品质量标准--------------------第6页

3.生产工艺流程图--------------------------------------第7页

4.处方和依据------------------------------------------第8页

5.操作过程及工艺条件----------------------------------第9页

6.岗位质量控制----------------------------------------第18页

7.物料消耗定额一览表----------------------------------第18页

8.原辅料质量标准与依据--------------------------------第18页

9.设备一览表及主要设备生产能力------------------------第25页

10.技术安全、劳动保护及三废处理-----------------------第25页

11.卫生-----------------------------------------------第27页

12.劳动组织与岗位定员---------------------------------第30页

文件编号：

共31页第2页

1.本品概述及历史沿革：

1.1本品类别：

本品的主要成份为：

诺氟沙星。

其化学名为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸。

[性状]本品为胶囊剂，内容物为白色至淡黄色粉末。

[药理毒理]　本品为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：

肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。

诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。

对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。

　诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。

[药代动力学]　空腹时口服吸收迅速但不完全，约为给药量的30%～40%；广泛分布于各组织、体液中，如肝、肾、肺、前列腺、睾丸、子宫及胆汁、痰液、水疱液、血、尿液等，但未见于中枢神经系统。

血清蛋白结合率为10%～15%，血消除半衰期（t1/2b）为3～4小时，肾功能减退时可延长至6～9小时。

　单次口服本品400mg和800mg，经1～2小时血药浓度达峰值，血药峰浓度（Cmax）分别为1.4～1.6mg/L和2.5mg/L。

肾脏（肾小球滤过和肾小管分泌）和肝胆系统为主要排泄途径，26%～32%以原形和小于10%以代谢物形式自尿中排出，自胆汁和（或）粪便排出占28%～30%。

　尿液pH影响本品的溶解度。

尿液pH7.5时溶解最少，其他pH时溶解增多。

[适应症]　适用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染。

文件编号：

共31页第3页

[用法用量]　

1．大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及奇异变形菌所致的急性单纯性下尿路感染 一次400mg，一日2次，疗程3日。

　　2．其他病原菌所致的单纯性尿路感染 剂量同上，疗程7～10日。

　　3．复杂性尿路感染 剂量同上，疗程10～21日。

　　4．单纯性淋球菌性尿道炎 单次800～1200mg。

　　5．急性及慢性前列腺炎 一次400mg，一日2次，疗程28日。

　　6．肠道感染 一次300～400mg，一日2次，疗程5～7日。

　　7．伤寒沙门菌感染 一日800～1200mg，分2～3次服用，疗程14～21日。

[不良反应]　

1．胃肠道反应 较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。

　　2．中枢神经系统反应 可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。

　　3．过敏反应 皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多性红斑及血管神经性水肿。

少数患者有光敏反应。

　　4．偶可发生：

（1）癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识障碍、幻觉、震颤。

（2）血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。

　　（3）静脉炎。

　　（4）结晶尿，多见于高剂量应用时。

　　（5）关节疼痛。

　　5．少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象白细胞降低，多属轻度，并呈一过性。

[禁忌]　对本品及氟喹诺酮类药过敏的患者禁用。

[注意事项]

　　1．本品宜空腹服用，并同时饮水250ml。

文件编号：

共31页第4页

　2．由于目前大肠埃希菌对诺氟沙星耐药者多见，应在给药前留取尿标本培养，参考细菌药敏结果调整用药。

　　3．本品大剂量应用或尿pH值在7以上时可发生结晶尿。

为避免结晶尿的发生，宜多饮水，保持24小时排尿量在1200ml以上。

　　4．肾功能减退者，需根据肾功能调整给药剂量。

　　5．应用氟喹诺酮类药物可发生中、重度光敏反应。

应用本品时应避免过度暴露于阳光，如发生光敏反应需停药。

　　6．葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏患者服用本品，极个别可能发生溶血反应。

　　7．喹诺酮类包括本品可致重症肌无力症状加重，呼吸肌无力而危及生命。

重症肌无力患者应用喹诺酮类包括本品应特别谨慎。

　　8．肝功能减退时，如属重度（肝硬化腹水）可减少药物清除，血药浓度增高，肝、肾功能均减退者尤为明显，均需权衡利弊后应用，并调整剂量。

　　9．原有中枢神经系统疾病患者，例如癫痫及癫痫病史者均应避免应用，有指征时需仔细权衡利弊后应用。

[孕妇及哺乳期妇女用药]　曾用猴进行繁殖研究，剂量高达人用量的10倍，发现本品可致流产。

该剂量在猴的血浆峰浓度（Cmax）约为人的2倍。

本品在动物中并未证实有致畸作用。

然而，在孕妇并未进行合适的、有良好对照的研究，因此本品不宜用于孕妇。

　　本品是否经乳汁分泌尚缺乏资料。

当乳妇应用200mg本品时，乳汁中不能检出该药。

然而，由于研究剂量较小，且本类药物的其他品种经乳汁分泌，加之对新生儿及婴幼儿潜在的严重不良反应，乳妇应避免应用本品或于应用时停止哺乳。

[儿童用药]　18岁以下的患者禁用。

[老年患者用药]老年患者常有肾功能减退，因本品部分经肾排出，需减量应用。

文件编号：

共31页第5页

[药物相互作用]

　　1．尿碱化剂可减少本品在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性。

　　2．本品与茶碱类合用时可能由于与细胞色素P450结合部位的竞争性抑制，导致茶碱类的肝清除明显减少，血消除半衰期（t1/2b）延长，血药浓度升高，出现茶碱中毒症状，如恶心、呕吐、震颤、不安、激动、抽搐、心悸等，故合用时应测定茶碱类血药浓度和调整剂量。

　　3．环孢素与本品合用，可使前者的血药浓度升高，必须监测环孢素血浓度，并调整剂量。

　　4．本品与抗凝药华法林同用时可增强后者的抗凝作用，合用时应严密监测患者的凝血酶原时间。

　　5．丙磺舒可减少本品自肾小管分泌约50%，合用时可因本品血浓度增高而产生毒性。

　　6．本品与呋喃妥因有拮抗作用，不推荐联合应用。

　　7．多种维生素，或其他含铁、锌离子的制剂及含铝或镁的制酸药可减少本品的吸收，建议避免合用，不能避免时在本品服药前2小时，或服药后6小时服用。

　　8．去羟肌苷可减少本品的口服吸收，因其制剂中含铝及镁，可与氟喹诺酮类螯合，故不宜合用。

　　9．本品干扰咖啡因的代谢，从而导致咖啡因清除减少，血消除半衰期（t1/2b）延长，并可能产生中枢神经系统毒性。

[规格]0.1g

[贮藏]遮光，密封保存。

1.2历史沿革：

1.2.1本品199X年换发批准文号为：

1.2.2本品200X年换发批准文号为：

1.2.3本品200X年换发批准文号为：

文件编号：

共31页第6页

2.产品名称及成品、中间成品质量标准：

2.1通用名：

诺氟沙星胶囊。

2.2英文名：

NorfloxacinCapsules

2.3质量标准：

检查项目

法定标准

内控标准

性状

内容物为淡黄色粉末

内容物为淡黄色粉末

外观

片面光洁、完整、色泽均匀

片面光洁、完整、色泽均匀

鉴别

取本品与诺氟沙星对照品适量，照薄层色谱法，供试品所显主斑点的荧光和位置应与对照品的主斑点相同。

取本品与诺氟沙星对照品适量，照薄层色谱法，供试品所显主斑点的荧光和位置应与对照品的主斑点相同。

装量差异

±10.0%

±9.5%

溶出度

Q≥75%

Q≥78%

含量

应为标示量的90.0%～110.0%

应为标示量的94.0%～106.0%

微生物限度检查

细菌数

≤1000个/g

≤950个/g

霉菌数

≤100个/g

≤95个/g

大肠杆菌、活螨

不得检出

不得检出

2.4中间品质量标准：

2.4.1颗粒中间品内控标准标准

检查项目

颗粒中间产品内控标准

性状

淡黄色颗粒

水分

≤2.0%

含量

颗粒含量应为44.5%～50.5%

2.4.2胶囊中间品内控标准

检查项目

胶囊中间产品内控标准

性状

内容物为淡黄色颗粒

外观

光洁、完整、色泽均匀

装量差异

±9.0%

溶出度

Q≥80%

文件编号：

共31页第7页

3.生产工艺流程图：

分料、配料

辅料过筛粉

一般生产区

三十万级洁净区

中间体检测

总混

内包装

铝塑包装

充填

注：

1．

2．

外包装

成品检验

入库

文件编号：

共31页第8页

4.处方与依据：

4.1依据：

《中华人民共和国药典》2000年版二部；

4.2批准文号：

国药准字号；

4.3商品名：

诺氟沙星胶囊。

4.4处方：

制成1万粒

名称数量

诺氟沙星1000g

淀粉1170g

4.5说明：

4.5.1实际配料过程中，淀粉的用量随着原料诺氟沙星的性质而适当的调整。

4.5.2规格为：

0.1g/粒

4.5.3包装规格为：

12粒/板×50板/盒×60盒/件。

4.5.4按200万粒的批量投料，理论成品件数应为55.5件，最终成品应不低于53件。

文件编号：

共31页第9页

5、操作过程及工艺条件：

5.1领料、脱包操作过程及工艺条件：

5.1.1岗位操作工根据批生产指令和领料单到仓库领取并核对原辅料的品名、批号、重量、数量和核对囊壳的规格、数量，领料时物料必须有原辅料和囊壳的检验报告书。

5.1.2岗位操作工除净原辅料和囊壳的外包装污垢，查验内包装有无破损、吸潮变质等情况，均符合质量标准后，填写各物料卡（品名、批号、重量、操作人及操作日期）并挂在原辅料和囊壳内包装上。

原辅料经传递窗（在传递窗内紫外灯照射15分钟）传入储料间。

囊壳经传递窗（在传递窗内紫外灯照射15分钟）传入囊壳存放间,岗位操作工填写生产记录。

5.1.3清场：

5.1.3.1岗位操作工按《片剂、胶囊剂、颗粒剂脱包岗位清场标准操作规程》进行清场。

清场后的操作间应整洁、干净，无杂物。

填写清场记录，QA人员对清场后的区域进行检查，合格后发“清场合格证”

5.2备料操作过程及工艺条件：

5.2.1岗位操作工按《员工进出生产区标准操作规程》进入生产区，检查上一批次的清场合格证，无误后方可进入准备工作。

5.2.2岗位操作工根据批生产指令核对传递过来的原辅料的品名、批号、数量、重量,和囊壳的规格、数量。

5.2.3将原辅料在储料间内按品名、批号分别存放,码放整齐，囊壳在囊壳存放间应码放整齐。

岗位操作工填写货位卡和生产记录。

5.2.4根据批生产指令将储料间内的原辅料传入粉碎过筛间。

5.2.5储料间的温度控制在18-26℃，相对湿度控制在45-65%。

5.2.6清场：

文件编号：

共31页第10页

5.2.6.1岗位操作工按《片剂、胶囊剂、颗粒剂备料岗位清场标准操作规程》进行清场。

清场后的操作间应整洁、干净，无杂物。

填写清场记录，QA人员对清场后的区域进行检查，合格后发“清场合格证”。

5.3辅料过筛操作过程及工艺条件：

5.3.1岗位操作工按《员工进出生产区标准操作规程》进入生产区（注：

进入洁净区之前先打开除尘器），检查上一批次的清场合格证，检查设备有无完好、已清洁标志，检查电是否正常，无误后方可进入准备工作。

5.3.2岗位操作工根据批生产指令核对从储料间传递过来的原辅料的品名、批号、数量、重量。

5.3.3准备:

岗位操作工准备内衬有洁净塑料袋的周转桶、不锈钢铲子、乳胶手套、筛网及物料卡。

5.3.4过筛：

5.3.4.1辅料（淀粉）用ZS-515振荡筛过100目筛。

5.3.4.2收集经过过筛的合格细粉放入内衬有洁净塑料袋的周转桶里，袋口扎紧，盖上桶盖。

5.3.4.3岗位操作工及时在周转桶上悬挂写有品名、批号、数量、重量的物料卡,除尘器10分钟后关闭,岗位操作工填写生产记录。

5.3.4.4将过筛好的辅料和原料药传入称配间（称配间有上批次清场合格证）。

5.3.5粉碎过筛间的温度控制在18-26℃，相对湿度控制在45-65%。

5.3.6清场：

5.3.6.1岗位操作工按《片剂、胶囊剂、颗粒剂粉碎、过筛岗位清场标准操作规程》清场，清场后的操作间应整洁、干净，无杂物。

填写

文件编号：

共31页第11页

清场记录，QA人员对清场后的区域进行检查，合格后发“清场合格证”。

5.4称配操作过程及工艺条件：

5.4.1岗位操作工按《员工进出生产区标准操作规程》进入生产区（注：

进入洁净区之前先打开除尘器），检查上一批次的清场合格证，检查称量用具是否有无检验合格证，无误后方可进入准备工作。

5.4.2岗位操作工根据批生产指令核对由粉碎过筛间传递过来的物料的品名、批号、数量、重量。

5.4.3准备:

岗位操作工准备内衬有洁净塑料袋的周转桶、不锈钢铲子、

乳胶手套、物料卡。

称量用具检查合格证在有效期内且校正其零点。

5.4.4除尘机开启5分钟后，岗位操作工根据批生产指令中的处方和原辅料的含量称配原辅料，岗位操作工称配时应戴上乳胶手套用不锈钢铲子进行操作，准确称量,两人操作，要求一称一复,并有两者签字。

将称配好的原辅料装入内衬有洁净塑料袋的周转桶里，袋口扎紧盖上桶盖，填写物料卡（品名、批号、规格、数量、重量、操作人及操作日期）并挂于周转桶上，送入下道工序。

余下部分原辅料袋口扎紧，送入储料间，填写货位卡，操作结束后，除尘器10分钟后关闭。

岗位操作工填写生产记录。

5.4.5称配岗位的温度应控制在18-26℃，相对湿度控制在45-65%。

5.4.6注意事项：

剩余原辅料下一批号可连续使用，岗位操作工填写记录。

5.4.7清场：

5.4.7.1岗位操作工按《片剂、胶囊剂、颗粒剂称配岗位清场标准操作规程》清场，清场后的操作间应整洁、干净，无杂物。

填写清场记录，QA人员对清场后的区域进行检查，合格后发“清场合格证”。

5.5、总混操作过程及工艺条件：

5.5.1岗位操作工按《员工进出生产区标准操作规程》进入生产区，检查上一批次的清场合格证，检查设备有无完好、已清洁标志，检查水、

文件编号：

共31页第12页

电是否正常，无误后方可进入准备工作。

5.5.2岗位操作工根据批生产指令核对从称配间传入物料的品名、规格、批号、数量、重量。

5.5.3准备:

岗位操作工准备内衬有洁净塑料袋的周转桶、洁净塑料袋、不锈钢盆、不锈钢铲子及物料卡。

5.5.4总混：

岗位操作工按《SYH-800型三维混合机标准操作规程》操作。

把待混合的物料加入三维运动混合机内，SYH-800型三维混合机转速为8-10转/分钟,混合15分钟。

5.5.5岗位操作工将总混均匀的物料放入内衬有洁净塑料袋的周转桶里，袋口扎紧，盖上桶盖，送入颗粒中转站进行称重，填写物料卡（品名、批号、规格、数量、重量，操作人及操作日期）并挂于周转桶上，填写货位卡并挂待检卡。

操作结束后，通知车间管理人员填写请验单，岗位操作工填写生产记录。

经质检科化验室检测合格下发诺氟沙星颗粒中间产品检验报告书后，岗位操作工去掉待检卡，挂上合格证。

5.5.6总混岗位的温度应控制在18-26℃，相对湿度控制在45-65%。

5.5.7清场：

5.5.7.1生产结束后，岗位操作工按《片剂、胶囊剂、颗粒剂整粒、总混岗位清场标准操作规程》清场，清场后的操作间应整洁、干净，无杂物。

填写清场记录，QA人员对清场后的区域进行检查，合格后发“清场合格证”。

5.6、充填、抛光操作过程及工艺条件：

5.6.1岗位操作工按《员工进出生产区标准操作规程》进入生产区，检查上一批次的清场合格证，检查设备有无完好、已清洁标志，检查水、电、是否正常，无误后方可进入准备工作。

5.6.2岗位操作工根据批生产指令核对从颗粒中转站领取的颗粒品名、规格、批号、数量、重量及诺氟沙星颗粒中间产品检验合格单。

确认

文件编号：

共31页第13页

无误后，到囊壳存放间领取囊壳，复核2#空心胶囊的数量、颜色、外形。

5.6.3准备:

岗位操作工准备内衬有洁净塑料袋的周转桶、不锈钢铲子、塑料网篮及物料卡。

5.6.4试充填：

按《NJP-1200D型全自动胶囊充填机标准操作规程》操作，加少许本品干颗粒，按诺氟沙星颗粒中间体检验报告书上含量计算的装重（装量差异上限、下限范围之内，胶囊锁口是否紧密到位）进行试充填，岗位操作工把试充填胶囊送于车间化验室进行检测，所充填胶囊应符合诺氟沙星胶囊中间产品质量标准。

5.6.5充填：

本品正常充填时，充填数量为600-1000粒/分钟,岗位操作工应每10分钟抽查装量一次，一次20粒，先称总重，再对每粒进行称量（岗位操作工应戴药用手套并使用镊子在天平上进行称量）并记录数据。

5.6.6抛光：

充填合格的胶囊，应光洁，无残次缺陷。

按《YJP-150型胶囊抛光机标准操作规程》操作进行抛光，使胶囊外观光亮鲜艳、滑爽。

5.6.7抛光后的胶囊应及时装入内衬有洁净塑料袋的周转桶内，送入胶囊中转站，进行称重，填写物料卡（品名、批号、规格、数量、重量，操作人及操作日期）并挂于周转桶上，填写货位卡并挂待检卡，操作结束后，岗位操作工通知车间管理员填写请验单，并及时填写生产记录。

经车间化验室检测合格下发诺氟沙星充填胶囊中间产品检验报告书后，岗位操作工去掉待检卡，挂上合格证。

5.6.8充填、抛光岗位的温度应控制在18-26℃，相对湿度控制在45-65%。

5.6.9清场：

5.6.9.1生产结束后，岗位操作工按《胶囊充填、抛光岗位清场标准操作规程》清场，清场后的操作间应整洁、干净，无杂物。

填写清场记录，QA人员对清场后的区域进行检查，合格后发“清场合格证”。

文件编号：

共31页第14页

5.7、内包操作过程及工艺条件：

5.7.1领料、脱包操作过程及工艺条件：

5.7.1.1岗位操作工按《员工进出生产区标准操作规程》进入生产区（注：

进入洁净区之前先打开除尘器），检查内包材料脱包间和外包材料间有无清洁，无误后方可进行准备工作，岗位操作工根据批包装指令和领料单到仓库领取并核对包装材料的品名、批号、重量、数量，领料时必须有包装材料检验报告书，然后把内包材送入内包材脱包间进行脱包，外包材送入外包间。

5.7.1.2岗位操作工除净内包材的外包装污垢，查验内包材有无破损、吸潮、变质等情况，均符合质量标准后，再经传递窗（在传递窗内紫外灯照射15分钟）传入内包材料间,按品名分别码放、排列整齐，填写货位卡。

5.7.1.3岗位操作工把外包材按品名、规格分别码放外包间专用存放处,排列整齐填写货位卡。

5.7.2岗位操作工按《员工进出生产区标准操作规程》进入内包间，检查上一批次的清场合格证，检查设备有无完好、已清洁标志，检查水、电、气是否正常，无误后方可进入准备工作。

5.7.3准备:

周转筐、塑料网篮。

5.7.4岗位操作工根据批包装指令用周转筐到内包材间领取内包材（铝箔、PVC硬片），到胶囊中转站领取诺氟沙星胶囊，领取时应有诺氟沙星充填胶囊中间产品检验报告书，注意检查胶囊的外观情况等。

5.7.5岗位操作工调试DPP-250DII型全自动泡罩包装机，按《DPP-250DII型全自动泡罩包装机标准操作规程》进行操作，吹泡、热封温度、吸塑真空度应达工艺规定范围（115-120℃，150-160℃，0.4-0.6MPa）,安装好批号字码夹具，再检查冷却风应能正常，电源电压正常，调整PVC、铝箔经热压辊叠合位置及批号字码清晰，位置规范。

加少

文件编号

共31页第15页

许本品胶囊试压,岗位操作工把试压铝箔板送于车间化验室进行检测，所压铝箔板应符合诺氟沙星胶囊铝箔板中间产品质量标准。

5.7.6岗位操作工进行本品铝塑包装时，认真检查每板PVC吸泡质量、装填数量应正确，并无异物混入。

不合格包装板剔除并及时处理。

5.7.7铝箔包装板装入周转筐里，进行称重，填写物料卡（品名、批号、规格、数量、重量，操作人及操作日期）和待检卡，并挂于周转筐上，通知车间管理人员填写请验单，除尘器10分钟后关闭，岗位操作工填写生产记录。

经车间化验室检测合格下放诺氟沙星胶囊铝箔板中间产品检验报告书后，去待检卡，挂上合格证，把铝箔板经铝箔内包间的传递窗传入外包岗位。

5.7.8岗位操作工对本批内包过程中产生的剩余内包材料分别退回仓库。

岗位操作工填写生产记录。

5.7.9内包岗位的温度应控制在18-26℃，相对湿度控制在45-65%。

5.7.10清场：

5.7.10.1生产结束后,岗位操作工按《片剂、胶囊剂、颗粒剂内包岗位清场标准操作规程》清场，清场后的操作间应整洁、干净，无杂物。

填写清场记录，QA人员对清场后的区域进行检查，合格后发“清场合格证”。

5.8、外包操作过程及工艺条件：

5.8.1岗位操作工按《员工进出生产区标准操作规程》进入生产区，检查上一批次的清场合格证，检查设备有无完好、已清洁标志，检查水、电是否正常，无误后方可进入准备工作。

5.8.2岗位操作工按批包装指令核对内包间传送过来中间产品的品名、批号、规格、重量、数量及诺氟沙星胶囊铝箔板中间产品检验报告书。

5.8.3准备外包装材料：

根据批包装指令从外包间的外包装材料专用存放处领取，并核对其数量，如中盒、大纸箱、说明书，核对中盒、纸箱所印内容应正确齐全、清晰、端正、规定位置上。

核对中盒和纸

文件编号：

共31页第16页

箱所印内容（批号、生产日期及有效期）。

5.