化药注册分析资料10.docx
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化药注册分析资料10
目录
10-1原料来源
10-2含量限度
10-3外观性状
10-4鉴别
10-5检查
10-6含量测定
中文名称：
*******片
汉语拼音：
YansuanFeisuofeinadingPian
英文名称：
FexofenadineHydrochlorideTablets
10-1原料来源
*******原料：
由北京德众万全药物技术开发有限公司合成部提供，批号：
040524
*******对照品：
由北京德众万全药物技术开发有限公司合成部提供，纯度：
99.91%。
*******自制样品片：
批号：
20030401，20030402，20030403。
10-2含量限度
本品的规格为30mg，根据中国药典2005年版二部对口服固体制剂含量限度的一般要求，将本品含*******（C32H39NO4·HCl）的含量限度定为标示量的90.0%~110.0％。
10-3外观性状
目测，检查*******片三批样品的外观性状，结果见表10-1。
表10-1*******片的外观性状检查结果
样品批号
外观性状
20030401
白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色。
20030402
白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色。
20030403
白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色。
结论：
本品为白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色。
10-4鉴别
10-4-1氯化物鉴别
取本品细粉适量（约相当于*******10mg），加水10ml超声溶解后，滤过，取续滤液滴加稀硝酸使成酸性后，将析出的白色沉淀滤过除去，取滤液加硝酸银试液即生成白色凝乳状沉淀；分离，沉淀加氨试液即溶解，再加稀硝酸，沉淀复生成。
此可鉴别作为本品的鉴别反应。
另取*******片的辅料混合物，做空白对照试验。
结果空白不发生以上现象。
见表10-2。
表10-2氯化物鉴别反应结果表
批号
20030401
20030402
20030403
空白辅料
结果
正反应
正反应
正反应
负反应
结论：
*******片三批样品显正反应，空白显负反应。
10-4-2紫外分光光度法
取本品细粉适量（约相当于*******60mg），置100ml量瓶中，加乙醇振摇使*******溶解，并稀释至刻度，滤过，取续滤液适量，加乙醇稀释制成每1ml含60g的供试品溶液，按处方比例称取相当量的空白辅料，同法配制。
另取*******对照品适量，加乙醇溶解并稀释制成每1ml中含60g的溶液，作为对照品溶液，照分光光度法（中国药典2005年版二部附录ⅣA）在200~400nm的范围内扫描紫外光谱。
*******对照品及三批样品的紫外吸收光谱见附图10-1~10-4，辅料的紫外吸收光谱见附图10-5，数据见表10-3。
表10-3*******片紫外吸收波长
样品批号
最大吸收波长λ（nm）
λ1
λ2
对照品
210.2
258.6
20030401
210.0
258.6
20030402
210.0
258.6
20030403
210.0
258.6
结论：
*******片三批样品与对照品紫外吸收一致。
空白辅料溶液基本无吸收。
但由于*******在200~400nm的范围内吸收较弱，不宜作为本品的鉴别项列入质量标准。
10-4-3高效液相色谱法
在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。
对照品及三批样品HPLC图见附图10-6~10-9。
保留时间结果见表10-4。
表10-4样品HPLC图主峰的保留时间
样品批号
主峰保留时间（min）
对照品
13.167
20030401
13.260
20030402
13.335
20030403
13.285
结论：
*******片三批样品主峰的保留时间与对照品主峰的保留时间相一致。
7-5检查
7-5-1溶出度
因本品的紫外吸收较弱，故采用HPLC法测定本品的溶出度。
1.方法
照溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录XC第二法）测定。
1.1仪器与试剂
ZRS-8智能溶出试验仪（天津大学无线电厂制造）
岛津LC-10ATVP泵
岛津SPD-10AVP紫外可见光多波长检测器
TL9900色谱数据工作站
色谱柱迪马Diamonsil-C18柱（5m，250mm×4.6mm）
磷酸二氢钠（分析纯，北京红星化工厂，批号000420）
磷酸（分析纯，北京市益利精细化学品有限公司，批号000325）
甲醇（色谱纯，天津西华特种试剂厂）
1.2测定法
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钠溶液[用磷酸（1→10）调节pH值至2.5]-甲醇（41:
59）为流动相；检测波长为210nm。
理论板数按非索非那定计算应不低于3000。
取本品，以水为溶剂，照溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录XC第二法）测定，转速为每分钟75转，依法操作，在45分钟取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取*******对照品适量，精密称定，用水超声溶解并定量稀释制成每1ml中约含33ug的溶液，作为对照品溶液。
照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部VD），取上述两种溶液各10l注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算出每片中*******的溶出量。
限度为标示量的80%，应符合规定。
2.方法的建立
2.1*******片溶出度测定检测波长的确定
取*******对照品适量，加水，超声，溶解，加磷酸盐缓冲液定量稀释制成每1ml中约含6g的溶液，照分光光度法（中国药典2005年版二部附录ⅣA）在200~400nm的波长范围内扫描，扫描结果见附图10-10。
取*******片辅料混合物适量，同法配制，在200~400nm波长范围内扫描，结果见表10-5和附图10-11。
表10-5*******对照品及辅料的紫外扫描结果
名称
λmax（nm）
*******对照品
218.8
空白辅料
---
结论：
*******对照品在210nm波长处有较大吸收峰而空白辅料在此波长处无吸收，辅料不干扰本品的溶出度测定。
2.2溶出条件的确定
（1）色谱条件
同*******原料药有关物质项下。
（2）溶出介质
溶出介质为水，溶出介质的HPLC图见附图10-12。
（3）空白辅料的干扰性试验
取*******片的空白辅料适量，置200ml的量瓶中，加水超声并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液10l，注入液相色谱仪，见附图10-13。
在空白辅料的HPLC图谱上无色谱峰出现，*******片的空白辅料不干扰其溶出度的测定。
结论：
*******片溶出度测定的色谱条件定为：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钠溶液[用磷酸（1→10）调节pH值至2.5]-甲醇（41:
59）为流动相；检测波长为210nm。
理论板数按非索非那定计算应不低于3000。
2.3溶出介质的筛选
根据*******原料药的理化性质研究结果，*******微溶于水，易溶于碱性介质，不溶于酸。
因此，用0.1mol/L盐酸溶液、磷酸盐缓冲液（pH6.8）和水为溶出介质，进行介质筛选。
*******片在不同介质中的溶出度测定结果见表10-6，测定条件为：
桨法，75转/分，介质为900ml。
检测波长210nm。
表10-6溶出介质筛选结果（%）
介质
时间（min）
1
2
3
4
5
6
平均值±SD
水
5
88.97
90.29
90.34
90.52
89.69
90.64
90.08±0.70
10
94.52
94.36
93.89
93.68
94.52
95.01
94.33±0.51
20
95.01
94.86
94.75
95.12
95.34
95.33
95.07±0.25
30
95.69
96.25
96.32
95.87
96.35
96.47
96.16±0.32
45
96.87
97.82
96.53
97.55
97.34
97.62
97.29±0.51
60
98.68
99.16
99.75
99.27
98.38
98.67
98.99±0.51
盐酸溶液
0.1mol/L
5
62.56
62.38
63.86
63.45
62.89
62.37
62.92±0.98
10
81.89
82.03
82.31
82.43
81.78
82.04
82.08±0.30
20
86.75
85.37
86.21
86.29
86.39
87.24
86.38±0.72
30
90.89
91.39
91.82
90.76
91.64
91.42
91.32±0.46
45
92.64
92.68
93.54
93.52
92.69
92.72
92.97±0.47
60
94.68
93.82
93.54
94.66
94.34
94.26
94.22±0.48
磷酸盐缓冲液（pH6.8）
5
90.23
89.58
88.67
89.37
89.27
89.69
89.47±0.58
10
91.89
91.81
92.52
92.64
91.58
92.34
92.13±0.47
20
95.32
94.89
95.69
95.60
95.82
94.75
95.35±0.46
30
96.82
96.35
96.23
96.85
97.21
97.51
96.83±0.51
45
97.82
97.31
98.02
98.21
97.54
97.61
97.75±0.34
60
98.98
99.01
98.31
98.82
99.30
99.21
98.94±0.36
结论：
实验结果表明，由于*******微溶于水，易溶于碱性介质，几乎不溶于酸，用磷酸盐缓冲液（pH6.8）作为溶出介质时，45分钟溶出完全；用水作溶出介质时，溶出速率较慢，但45分钟溶出97.29%，溶出完全；用盐酸溶液作为溶出介质时，60分钟溶出94.22%，磷酸盐缓冲液（pH6.8）与水经过45分钟均能完全溶出。
故我们优先选定900ml的水作为溶出介质。
2.4篮法、桨法的筛选
分别以篮法（转速为100转/分）和桨法（转速为50转/分），介质均为水进行溶出方法筛选，测定结果见表10-7。
表10-7溶出度方法筛选结果（%）
方法
时间（min）
1
2
3
4
5
6
平均值±SD
桨法
5
68.72
68.56
67.42
67.89
68.59
67.88
68.18±0.76
10
79.12
79.69
81.26
80.56
80.89
80.29
80.30±0.98
20
89.89
89.72
89.34
88.76
88.39
89.40
89.25±0.64
30
91.33
90.32
91.46
91.67
91.23
90.98
91.17±0.52
45
92.86
93.12
93.53
93.41
92.67
93.61
93.20±0.41
60
93.89
94.21
93.68
94.68
95.68
94.86
94.50±0.78
篮法
5
67.54
66.98
67.85
67.34
67.62
66.98
67.39±0.52
10
76.26
77.33
77.82
78.21
76.89
77.91
77.40±0.94
20
88.64
88.62
89.34
87.92
88.34
88.40
88.54±0.53
30
90.24
90.56
90.82
91.28
91.20
89.91
90.67±0.59
45
91.34
91.67
91.89
92.51
92.34
91.82
91.93±0.47
60
92.56
93.52
92.87
92.54
93.10
92.46
92.84±0.44
结论：
由表10-7看出篮法100转/分和桨法50转/分溶出数据相差不大，桨法溶出速率略高于篮法，对于片剂溶出方法选用桨法时易于观察溶出现象，故我们选用桨法，但根据前面桨法75转/分经45分钟溶出97.29%，而桨法50转/分经45分钟溶出93.20%，所以我们选用桨法75转/分，以900ml水作介质，测定*******片的溶出度。
2.5*******片溶出度测定的线性范围
取*******对照品约25mg，精密称定，置250ml量瓶中，用水稀释，超声，冷却，用水稀释到刻度，摇匀；分别精密量取上述溶液用水稀释配制成1.0g/ml、5.0g/ml、10.0g/ml、20.0g/ml、30.0g/ml、40.0g/ml、50.0g/ml、60.0g/ml、80.0g/ml的溶液，上述溶液分别量取10l，注入液相色谱仪，记录峰面积，结果见表10-8。
表10-8*******片溶出度测定的线性范围考察结果
浓度（μg/ml）
峰面积（×104）
1.0
92.5
5.0
443.5
10.0
869
20.0
1745
30.0
2597
40.0
3479
50.0
4396
60.0
5312
80.0
7035
以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，作线性回归，得到线性方程：
A=88.104C-12.187，r=0.9999。
标准曲线图见附图10-14。
结论：
*******浓度在1g/ml~80g/ml范围内与峰面积呈良好的线性关系。
2.6*******片溶出度测定的回收率试验
取*******对照品适量，精密称定，并按处方比例加入辅料混合物，加入水，振摇使主药溶解，并加水稀释，制成浓度分别约为27g/ml、33g/ml、40g/ml的溶液。
三种浓度各配制三份。
另精密称取*******对照品适量，同法制成每1ml中约含33g的对照品溶液。
分别取上述溶液10l注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算回收率。
结果见表10-9。
表10-9*******片溶出度测定的回收率试验结果
编号
加入量（mg）
测得量（mg）
回收率（%）
平均值（%）
RSD（%）
1
27.4
27.40
100.0
99.51
0.58
2
26.5
26.20
98.87
3
25.6
25.51
99.65
1
32.0
31.74
99.19
99.32
0.57
2
32.5
32.12
98.83
3
33.4
33.38
99.94
1
42.0
41.96
99.90
99.89
0.11
2
41.6
41.61
100.0
3
40.3
40.21
99.78
结论：
在三个不同的浓度下，*******片在水的回收率均在98％～102％范围内，回收率符合要求。
2.7*******片溶出度测定的精密度试验
取含量测定项下细粉（约相当于*******33mg），置于100ml量瓶中，加水超声，使主药溶解，加水稀释至刻度，摇匀。
精密量取此溶液1ml至10ml量瓶中，加水稀释至刻度，配成每1ml含*******33g的溶液，配制六份。
另精密称取*******对照品适量，同法制成每1ml含*******33g的对照品溶液。
分别取上述溶液10l注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。
计算结果见表10-10。
表10-10*******片溶出度测定方法的精密度试验
样品重（mg）
含量（%）
平均含量（%）
RSD（%）
129.1
99.86
99.53
0.44
129.3
99.35
129.4
98.86
128.9
99.32
129.1
100.1
129.5
99.67
结论：
用高效液相色谱法测定*******片的溶出度，精密度测定结果的RSD<2%，符合测定要求。
2.8*******片溶出度测定溶液的稳定性试验
取本品溶出度测定项下溶液，并分别于0、4、12、24小时测定吸收度，计算平均值及RSD，结果见表10-11。
表10-11*******片溶出度测定溶液的稳定性试验结果
测定时间（小时）
含量（%）
平均含量（%）
RSD（%）
0
99.68
99.61
0.23
4
99.83
12
99.29
24
99.64
结论：
*******片溶出度测定项下溶液放置4，12，24小时的含量相对标准偏差小于2%，说明*******片溶出度测定溶液稳定，可用于溶出度测定。
3.溶出度测定结果及溶出度均一性曲线
测定条件：
桨法，75转/分，900ml水为溶出介质，37℃±0.5℃。
三批试制样品的溶出均一性测定结果见表10-12，溶出曲线见附图10-15~10-17。
表10-12*******片溶出度测定结果
批号
时间（min）
1
2
3
4
5
6
平均值±SD
20030401
5
88.65
88.73
88.62
89.12
89.03
88.45
88.77±0.29
10
94.54
94.34
95.08
94.64
93.98
94.28
94.48±0.40
20
97.34
97.24
97.22
96.89
96.51
96.97
97.03±0.32
30
98.29
98.38
98.59
97.92
97.69
98.09
98.16±0.33
45
99.68
98.92
98.89
99.69
99.73
99.34
99.38±0.39
60
100.2
99.57
100.5
99.43
100.1
100.8
100.10±0.53
20030402
5
89.64
88.61
89.24
87.28
88.67
88.79
88.71±0.90
10
94.34
95.08
94.21
94.68
93.98
94.66
94.49±0.42
20
97.05
96.08
96.89
96.73
97.21
95.97
96.66±0.53
30
98.35
98.76
98.87
97.68
98.55
97.82
98.34±0.50
45
99.34
99.97
99.57
99.67
100.2
99.87
99.77±0.31
60
100.5
101.2
100.3
99.87
100.3
99.63
100.30±0.54
20030403
5
89.24
88.54
89.67
87.37
88.97
88.22
88.67±0.92
10
94.39
95.07
94.38
94.64
93.89
94.72
94.52±0.42
20
97.13
97.82
96.72
96.23
97.21
96.59
96.95±0.58
30
98.55
98.70
98.34
97.78
98.39
97.09
98.14±0.61
45
99.24
99.36
99.97
99.59
100.5
99.67
99.72±0.46
60
100.4
101.0
101.2
99.87
99.93
99.57
100.33±0.66
结论：
三批*******片45分钟溶出度均在90%以上。
溶出度曲线均一性良好。
10-5-2有关物质
采用高效液相色谱法，对本品有关物质的检查方法进行研究，照中国药典2005年版二部附录ⅤD测定。
1.仪器与试剂、色谱条件
见原料药项下。
2.溶剂
*******微溶于水，选择流动相为溶剂。
溶剂的HPLC图见附图10-18。
3.系统适用性试验
3.1*******片破坏性试验
取本品10片，研细，分别称取5份相当于*******4mg的细粉，置10ml具塞试管，分别加入破坏试剂：
（1）酸破坏样品：
加1.0mol/L盐酸1ml，放置3天，用1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH至中性，加流动相稀释至10ml，摇匀，滤过。
（2）碱破坏样品：
加1.0mol/L氢氧化钠溶液1ml，放置3天，用1.0mol/L盐酸溶液调pH至中性，加流动相稀释至10ml，摇匀，滤过。
（3）氧化破坏样品：
加30%双氧水1ml，放置3天，加流动相稀释至10ml，摇匀，滤过。
（4）光照破坏样品：
在4500lx±500lx照度下照射3天，加流动相稀释至10ml，摇匀，滤过。
（5）高温破坏样品：
在105℃放置3天，加流动相稀释至10ml，摇匀，滤过。
分别量取上述续滤液5l，注入液相色谱仪，结果见附图10-19~10-23。
从图中可以看出，在该色谱条件下，各种降解产物对主峰的检测无干扰。
测试结果见表10-13。
表10-13破坏试验测试结果表
名称
保留时间（min）
相对保留时间
酸破坏样品杂质1
2.600
0.20
酸破坏样品*******
13.000
1.00
碱破坏样品杂质1
2.800
0.21
碱破坏样品*******
13.067
1.00
氧化破坏样品杂质1
6.052
0.47
氧化破坏样品杂质2
6.702
0.52
氧化破坏样品杂质3
7.375
0.58
氧化破坏样品杂质4
9.934
0.78
氧化破坏样品杂质5
10.947
0.86
氧化破坏样品*******
12.778
1.00
高温破坏样品杂质1
18.467
0.43
高温破坏样品*******
12.933
1.00
光照破坏样品杂质1
18.367
0.43
光照破坏样品*******
12.833
1.00
结论：
根据以上测试结果可以看出，各降解产物与*******主峰之间分离度良好。
3.2空白辅料的干扰试验
称取*******片处方量的空白辅料，用流动相配制（相当于*******0.4mg/ml），滤过，量取续滤液20l，注入色谱仪，记录色谱图，色谱图见附图10-24。
空白辅料在保留时间2.4min处有一小峰，对*******片的有关物质检查无干扰。
结论：
系统适用性试验表明，上述色谱条件适合*******片有关物质检查。
因此，将有关物质的色谱条件定为：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钠溶液[用磷酸（1→10）调节pH值至2.5]-甲醇（41:
59）为流动相；检测波长为210nm
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