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冻干机验证方案

GT-700型冻干机验证方案

GT-700型冻干机验证方案

目的本验证是指对GT-700冻干机的设计、造型、安装及运行等准确与否，以及对产品工艺的适应性作出评估，以证实设备符合设计和生产要求。

范围该方案仅适用于GT-700型冻干机的验证。

责任验证小组由生产部、冻干原料车间、质检部、GMP管理部和质量管理部组成。

生产部组织车间负责验证方案的起草和实施验证工作；

质检部负责验证过程的取样检验并及时报告检验结果；

GMP管理部负责组织验证方案的审核；

质量管理部负责审核验证后的评价结果，并执行验证过程的监督工作。

1系统描述

1.1冻干机包括以下几个部分

——制冷（包括板层和冷阱）系统

——板层加热系统

——冻干机的真空系统

——冻干机液压系统

——计算机控制系统

----产品的安全及保护系统

1.2冻干机特点

1.2.1该设备是由德国AAA公司设计制造，德国AAA公司是全球最大的冻干机供应商，代表着全球冻干机技术的最新发展。

1.2.2冻干机是用于热敏性药物的干燥，冻干机内胆及板层均是由AISI316L不锈钢制造，制冷机是采用德国AAA公司产品、真空机组选用的是德国莱宝的油泵，整机性能稳定。

1.2.3冻干机机组分为冻干箱和冷阱两部分，冻干箱为正方体、冷阱为卧式圆柱体，两部分的中间有一DN1000的蘑菇阀连接成一体。

1.2.4冻干箱内有产品温度探头（PT-100）3个，硅油温度探头1个，检测真空度用的真空硅2个（其中一个检测范围为1～1000mbar、另一个为0.00001～1mbar）；冷阱有两个温度探头（PT-100）作为检测冷阱环境的温度，同时也有与冻干箱一样的真空检测系统。

1.2.5冻干机在冻干药品时分为冻结阶段、升华阶段、再干燥（解吸附）阶段组成。

1.2.6该设备一次性的生产能力为＠=15mm时,700kg/24Hr（指‘水’，冻干板层面积为40.5平方米，板层数为14+1层。

1.2.7控制方式为使用PC机作为上位机，PLC作为下位机，除PC机上带有彩色动态模拟图之外，在控制柜上还有系统模拟指示图；PC机可进行程序自动运行和通过光标操作的

2文件

检查所需的各类文件：

冻干机厂商技术资料及使用说明书

冻干机使用操作规程

冻干机维修操作规程

冻干机平面安装图

冻干机合格证

冻干机清洗标准操作规程

温度感应器校正标准操作规程

真空度校正标准操作规程

压力表校正标准操作规程

冻干箱灭菌性能检查操作规程

确认上述文件是否齐全，见表B2-01。

3安装确认

3.1目的：

检查确认环氧乙烷灭菌器的安装与材质是否符合设计的标准要求，是否可正常安全的运行。

3.2确认内容：

●开箱确认

●公共设施的安装确认

●关键仪表的安装确认

●设备关键部件的安装确认

●计算机控制柜的安装确认

●冻干机外型尺寸确认

●冻干箱门的安装确认

●冻干箱板层升降确认

●冻干箱内装置确认

●冻干机整机保温装置确认

3.2.1安装确认

3.2.1.1核实开箱后的设备是否与装箱单一致。

3.2.1.2拆箱后应检查，登记设备的名称、型号、性能参数、材质、形状、制造单位等（见

表B3-01）。

3.2.2公共设施的安装确认

3.2.2.1本方案要确认所提供的公共设施是否与设备匹配。

系统要求连续运行的设施称为公共设施，公用系统是制药行业非常重要的一环，它会直接或间接影响药品的生产质量，严重的会使整批药品报废。

空压系统的过滤，水系统的清洗，电力系统的稳定正常生产都是必需的。

3.2.2.2公共设施应确认下列项目

——配电系统（见表B3-02）

——循环水系统（见表B3-03）

——空压系统（见表B3-04）

3.2.2.3化霜水贮罐及有关连接管道和输送泵作为冻干机的配套部分，必须正确安装，由于该冻干机未配备化霜水贮罐，需另选适合该机的化霜水贮罐及相应管道（见表B3-05）。

3.2.2.4淋水塔及有关连接管道和输送泵作为冻干机的配套部分，必须正确安装，由于该冻干机未配备淋水塔，需另选适合该机的淋水塔及相应管道（见表B3-06）。

3.2.2.5对资料表中列出的公共系统参数进行目测，用钳表或万用表、流量计等专用工具进行测量，确认每个设备列出的性能参数与相应记录在资料表中“实际”一栏的内容一致。

3.2.2.6若需他人来确认特殊的参数，要在资料表中记录操作人的名字及公司，每个参数的认定人和收集资料的人员也必须在本方案中签名。

3.2.3关键仪表的安装确认（见表B3-07）

核实关键仪表的主要性能参数是否与标准相符及是否安装完好、是否已校正。

3.2.4设备关键部件的安装确认（见表B3-08）

关键部件是指那些一旦损坏会导致安全或质量事故的部件。

以下主要部件应进行确认。

——冻干箱箱体

——冷阱部分

——真空系统

——冻干箱和冷阱进、出水阀门；排空阀；真空阀

——PLC控制系统

——制冷系统

3.2.5计算机控制柜的安装确认

计算机控制柜的安装确认应确认电力传输电缆，信号传递电缆线接线的准确性及现场接线是否严格按技术要求进行接线（见表B3-09，详细资料请参见FINN-AQUA说明书，编号为）。

3.2.6冻干机外型尺寸确认（见表B3-10）

核实外型几何尺寸的主要参数是否与标准相符。

3.2.7冻干箱门的安装确认（见表B3-11）

核实箱门材料和箱门罩板材料为AISI316L不锈钢、箱门位置、箱门固定方式、箱门开启方向、角度、箱门观察窗是否与设计相符合。

3.2.8冻干箱板层升降确认（见表B3-12）

核实板层的厚度、板层最大间距、最小间距与设计是否相符合。

3.2.9冻干箱内装置确认（见表B3-13）

核实材料、形状、箱内尺寸、内抛光及粗糙度、容器设计和制造标准、设计压力、箱体观察窗、箱体管口材料、验证孔、箱门观察窗、箱体内角与设计是否相符合。

3.2.10冻干机整机保温装置确认（见表B3-14）

核实保温方式、材料、箱体及冷阱保温层厚度。

3.3安装确认的结果评价及结论

如果每一项内容与以上表所列出的验收标准相符合，则通过安装确认，若有超出标准的地方，它们会影响本方案的完整性，所以应在结论中解释。

4运行确认（OQ）

4.1运行确认目的

确认GT-700冻干机在空载状态下、水负荷运转状态下的各项技术指针是否达到设计的要求。

4.2方案的说明

4.2.1运行确认的操作必须根据批准执行的标准操作规程进行。

4.2.2任何用于运行确认试验的计量装置必须先经校正。

由不符合标准的检测设备提供的资料将被认为是不合格的结果。

4.2.3必须详细地完成方案中提供的表格。

完成表格的人及检查表格的人需签名、签日期。

4.2.4当完成方案时，可能会有偏差发生。

如果有这种情况发生，应在“偏差说明及结论”中注明，由验证项目领导作出处理决定。

4.3运行确认的项目

GT-700冻干机的运行确认，是在空载状态下或水负荷运转状态下的各项技术指标的确认，项目如下：

●SOP可行性的确认

●冻干机制冷方式的设计确认

●板层温度均匀性的确认

●空载运转冷却能力的确认

●水负荷运转状态的冷却能力确认

●板层温度、产品温度、真空冷凝器的温控精确度确认

●真空冷凝器最大捕集水能力的确认

●抽真空速率能力的确认

●真空系统的泄漏率确认实验

●自控系统性能稳定性确认（包括自动、半自动、手动程序的稳定性、断水电保护）

●人员培训确认

4.3.1SOP可行性的确认（见表B4-01）

操作者按照已批准执行的GT-700冻干机操作SOP进行操作，确认以上SOP应具有可操作性。

4.3.2冻干机制冷方式的设计确认（见表B4-02）

按设计要求冻干机真空冷凝器的制冷方式是直接膨胀式制冷，4台压缩机使制冷剂在冷却管内直接膨胀、蒸发，通过真空冷凝器内的列管回到压缩机组压缩、冷凝；冻干箱板层的制冷是通过载冷液-----硅油进行间接制冷，4台压缩机使制冷剂的冷却管在两个硅油箱内制冷，通过循环泵将冷却后的硅油输送到板层内。

4.3.3板层温度、真空冷凝器的温控精确度确认（见表B4-03）

由于冻干的过程中不同阶段制冷、加热的变化较大，因此设定程序时温度变化范围不能太窄，频繁的转换对电路系统、压缩机等机电设施会产生破坏，所以应该保留一定的温度波动范围，但是控制器对温度信息接收后能否及时作出反应，将温度控制在允许的波动范围内在冻干过程中尤其重要。

该波动幅度一般通过修改计算机控制程序中自控开关的开启时间长短来确定。

验证方法：

将板层的温度控制范围设置成2℃（见程序段），通过降温或升温考察当温度到达范围时其制冷电磁阀或加热继电器开关是否关闭；并且超出其控制范围后能否自动调整各自阀门将温度控制在允许的范围内。

4.3.4板层温度均匀性的确认（见表B4-04）

板层的温度均不均匀直接影响到产品在冻干过程中均一性，如在冻结过程中可能使产品冻结速率不一致，或部分产品没冻结；在干燥阶段同样会造成产品干燥速率不一致，甚至可能使部分产品温度超出共溶温度而使冻干失败。

因此同一板层之间温度的均匀性和不同板层之间温度的均匀性尤为重要。

验证方法：

将15支探头分为三组每组5个并分别编号，每组5个温度探头均匀分布同一板层内，在第1组放在第二层、第2组放在第八层、第3组放在第十五层，见图。

按《GT-700冻干机操作规程》启动，分别将冻干机板层温度从40℃到-40℃下降，每降10℃记录一次以上温度，重复3次试验，以检查其重现性。

·A1·B1

·C1

·D1·E1

·A2·B2

·C2

·D2·E2

·A3·B3

·C3

·D3·E3

判断标准

①同一时间同一板层内5点中（温度最大值-温度最小值）（△T1）≤1℃

②同一时间不同板层内15点中（温度最大值-温度最小值）（△T2）≤2℃

4.3.5空载运转冷却及板层加热能力的确认（见表B4-05）

是在IQ完成后，对冻干机空载冷却能力与设计标准是否一致的确认，以及以后在设备经过较大检修（一般指大修或中修）后再验证的一种确认。

验证方法：

在空载状态下，干燥箱内的搁板（板层）或冷阱降温速度的确认实验，首先检查制冷系统、冷媒符合设备运行要求，按《GT-700冻干机操作规程》启动“TEST”，使冷冻机满负荷运行，对干燥箱搁板和冷阱进行冷却降温。

测出其降温速率和最低温度的能力。

运行程序段及标准：

PARAMETERPLANTTEST

TESTSHELVES………（0=NO，1=YES）1

COOLINGFROM10DEGCTO-40DEGC

IN70M

HEATINGFROM-40DEGCTO50DEGC

IN70M

TESTCOMDENSER…….（0=NO，1=YES）1

COOLINGTO-70DEGC

4.3.6水负荷运转状态的冷却能力确认

经空载运转状态确认冷却能力合格后，根据系统的能力用水来模拟生产品种的最大负荷量。

（见表B4-05）

验证方法：

用设计量700kg注射用水均匀注入平底冻干装用托盘中，开启冷冻机100%的能力，对干燥箱搁板和冷阱进行冷却降温。

测出其降温速率和最低温度的能力。

按冻干程序手动方式：

标准：

冻干箱搁板温度从10℃降至-35℃≤100min

10℃降至-45℃≤120min

-35℃升至10℃≤70min

真空冷凝器降至-50℃≤60min最低温度≤-65℃

4.3.7真空冷凝器最大捕集水能力的确认（见表B4-04）

GT-700型冻干机的设计捕水能力为700kg。

验证方法：

将冻干机板层托盘内加入超出设计能力的10～20%的纯化水W1（加水的方法同水负荷运转状态的冷却能力确认），测出水液厚度，将水冻结成冰后，在真空度为20Pa进行干燥，在干燥24小时后停机，将托盘中的水进行称重W2，通过（W1-W2）计算冻干机在单位时间内的捕集水的能力。

运行的程序为:

4.3.8抽真空速率能力的确认（见表B4-05）

GT-700型冻干机其真空是由2台2级油密封旋片泵“LEYBOLDD65B”和1台罗茨泵LEYBOLDWAU1001组成，其中旋片真空泵理论排气量为65m3/h；罗茨真空泵理论排气量为1000m3/h。

验证方法：

利用空载运转，从一个大气压抽真空至133Pa压力所需要的时间，从而根据容积计算实际的抽气速率。

注：

容积的计算为=冻干箱容积+真空冷凝器容积+主要真空管路容积

运行程序段及标准：

PARAMETERPLANTTEST

TESTCOMDENSER…….（0=NO，1=YES）1

COOLINGTO–50DEGC

IN50M

TESTVACUUM………（0=NO，1=YES）1

EVACUATIONTO%

INM

4.3.9真空系统的泄漏率确认实验

冻干机真空系统的保证必须依靠真空泵的能力和系统的密闭性，因此对整个系统的气密性应有全面的确认（见表B4-06）。

冻干箱和真空冷凝器及真空管路上所有连接的阀门、检验孔的密封垫圈应按要求安装，之后，还应做整个系统的泄露情况。

验证方法：

在冻干箱完全干燥的情况下，对整个系统抽真空至10%关闭真空阀，保持真空冷凝器继续冷却的情况下，120min内真空压力不能超过14%；如果超出14%，必须重做，从14%开始，在180min内不能超过19%。

通过数显表显示的压力计算出其泄漏率。

程序段为：

PARAMETERPLANTTEST

TESTCOMDENSER…….（0=NO，1=YES）1

COOLINGTO–50DEGC

IN50M

LEAKTEST……………（0=NO，1=YES）0

PRESSURERISEFORM%TO%

PHASE1INM

PRESSURERISEFORM%TO%

PHASE2INM

泄漏率的计算公式为：

Δ∑V（L）╳ΔP（Pa）

ΔL=───────────────

T（s）

式中：

ΔL----系统泄漏率，L.Pa/s

Δ∑V-------系统容积，L

ΔP------系统压力变化值，Pa

标准：

ΔL<26L.Pa/s

4.3.10自控系统性能稳定性确认（见表B4-07）（包括自动、半自动、手动程序的稳定性、断水电保护）

GT-700型冻干机电器柜是安装在机架上，内装进口的低压电器。

每台运转部件在电源柜上装有独立的钥匙开关，必要时可个别切断；控制柜是在控制室内，与电器柜准连接电缆长度15m；马达及线路保护安装的是自动断路器/保险；控制系统模式为PLC+SCADA，可进行手动及自动控制（电脑的控制功能为1提供多级操作权限；2提供完整的自动或手动冻干控制；3提供除霜、泄露测试等自动控制；4提供完善的自动周期编辑及调用；5提供多种的实时及历史数据查询；6提供批次记录及查询；7提供各种连锁保护及断电自动恢复；8提供多种的报警及事件记录；）

4.3.11人员培训确认

操作工必须熟悉设备的工作原理，操作SOP以及设备清洗、维护保养规程，操作工必须先由FINN-AQUA公司或代理公司技术人员培训，再由车间培训已制订的设备操作清洗SOP，人员进出百级洁净区的规定及无菌室岗位操作SOP。

（见表B4-08）

4.4运行确认（OQ）结果评价及结论

当运行验证全部完成以后，验证小组应将资料汇总，提出分析意见，由验证小组领导审核，若验证的每一项内容都符合B4-09表中列出的验收标准时，即通过运行确定。

若有偏差，则在“结论”中说明原因。

5性能确认（PQ）（可以和工艺验证同步进行）

5.1目的

AGT-700型冻干机在符合安装确认、运行确认的前提下，采用头孢唑林钠（250Kg）的实际生产处方，在几种不同的机器运行工艺条件下，按最大生产批量进行冻干，从而找出在最大负载条件下，适用的工艺运行条件。

B通过重复三批运行，确认在选出的运行条件下，冻干机能生产出质量符合规定产品。

5.2工艺条件筛选试验

5.2.1头孢唑林钠的共溶点的测试（见表B5-01）

由于冷冻干燥是在真空状态下进行，只有产品全部冻结后才能在真空下进行升华，否则有部分液体存在时，在真空下不仅会迅速蒸发，造成液体的浓缩使冻干产品的体积缩小；而且溶解在水中的气体在真空下会迅速冒出来，造成像液体沸腾的样子，使冻干产品鼓泡。

这是我们所不希望的。

为此冻干产品在升华开始时必须要冷到共熔点以下的温度，使冻干产品真正全部冻结。

测定方法：

用二根适当粗细而又互相绝缘的铜丝插入盛放产品的容器中，作为电极。

在铜电极附近插入一支温度计，插入深度与电极差不多，把它们一起放入冻干箱内的观察窗孔附近，并用适当方法把它们固定好，然后与其他产品一起预冻，这时我们用万用表不断地测量在降温过程中的电阻数值，根据电阻数值的变化来确定共熔点。

待温度计降至0℃之后即开始测量并作记录。

把万用表的转换开关放在测量电阻的最高档（×1K或×10K）。

由于万用表内使用的是直流电，为了防止电解作用，在每次测量完之后要把开关立即关掉，把每一次测量的温度和电阻数值一一记录下来。

开始时电阻值很小，以后逐步增高。

到某一温度时电阻突然增大，几乎是无穷大，这时的温度值便是共熔点数值。

5.2.2工艺条件试验方法

采用头孢唑林钠（250Kg）的实际生产处方，即头孢唑林酸250kg，碳酸氢钠48.5kg，注射用水450kg进行成盐反应，经过无菌过滤后将头孢唑林钠溶液灌注入冻干托盘，关闭冻干箱门，进行满负荷运转，按头孢唑林钠冻干程序运行。

结果评价见表B5-02，附检验报告单。

5.3最适合的工艺条件的确定

根据测定的共熔点，按几种不同的工艺运行，确定最适合的工艺条件。

5.4性能结果评价与结论

当性能验证全部完成以后，验证小组应将资料汇总，提出分析意见，由验证小组领导审核，若验证的每一项内容都符合B5-03表中列出的验收标准时，即通过运行确定。

若有偏差，说明原因。

6偏差报告

偏差报告附于验证报告中。

设备系统概况确认表

B3-01

项目

内容

实际（是√否×）

设备名称

真空冷冻干燥机

型号

GT-700

材质

316L

形状

冻干箱长方形，冷阱立体圆筒形

制造单位

德国芬纳夸（FINN-AQUA）公司

偏差说明及结论：

检查人/日期：

复核人/日期：

配电系统确认表

B3-02

内容

实际（是√否×）

配电柜

安装于机组的底架上

所有的电机及蚌均有短路、过载等保护

所有的电磁阀、加热回路等输出执行器件都安装有单独的保护装置。

系统供电电源为三相五线制

电源50HZ/380V

偏差说明及结论：

检查人/日期：

复核人/日期：

循环水系统检查确认表

B3-03

内容

实际（是√否×）

循环水管路连接安装是否正确

循环水泵安装、运行是否正常

淋水塔安装、风扇的转动是否正常

冷却水最大流量55m3/Hr，最高水温30℃，水压0.2Mpa

偏差说明及结论：

检查人／日期：

复核人／日期：

空压系统检查确认表

B3－04

内容

实际（是√否×）

压缩空气管路连接安装是否正确

压缩空气是否经过预过滤措施

空压机安装、运行是否正常

压缩空气≥0.7Mpa,为干燥洁净的压缩空气

偏差说明及结论：

检查人／日期：

复核人／日期：

化霜水罐及管路检查确认表

B3-05

内容

实际（是√否×）

化霜水罐安装位置是否符合图纸要求

化霜水罐的管路连接是否符合图纸要求

水泵安装、运行是否正常

偏差说明及结论：

检查人／日期：

复核人／日期：

淋水塔及管路检查确认表

B3-06

内容

实际（是√否×）

淋水塔安装位置是否符合图纸要求

淋水塔的管路连接是否符合图纸要求

输送泵泵安装、运行是否正常

偏差说明及结论：

检查人／日期：

复核人／日期：

关键仪表检查确认表

B3-07

仪表名称

安装位置

量值范围

是否校正和安装完好（是√否×）

压差计

冻干箱侧

-1～3bar

真空表

冷凝室顶部

-1～3bar

压差计

压缩机低压缸

-1～12.5bar

压差计

压缩机中压缸

-1～12.5bar

压差计

压缩机高压缸

-1～12.5bar

压差计

饮用水进水口

0～1.6MPa

压差计

饮用水排水口

0～1.6MPa

压差计

空压过滤器进口

0～1.6MPa

偏差说明及结论：

检查人／日期：

复核人／日期：

关键部件安装检查确认表

B3-08

关键部件名称

安装确认（是否符合图纸要求，是√否×）

冻干箱箱体

冷阱部分

真空系统

冻干箱和冷阱进、出水阀门；排空阀；真空阀

PLC控制系统

制冷系统

偏差说明及结论：

检查人/日期：

复核人/日期：

计算机控制柜检查确认表

B3-09

内容

实际是（√）否（╳）

电力传输电缆接线的准确性

信号传递电缆线接线的准确性

现场接线是否严格按技术要求进行接线

偏差说明及结论：

检查人/日期：

复核人/日期：

设备外型确认表

B3-10

内容

参数

实际（是√否×）

外型尺寸

长

7000mm

宽

2700mm

高

4750mm

偏差说明及结论：

检查人/日期：

复核人/日期：

箱门的安装确认表

B3-11

内容

技术参数

实际是（√）否（×）

箱门材料

AISI316L不锈钢

箱门罩板材料

304不锈钢

箱体及何形状

长方形

箱门位置

无菌室内

箱门固定方式

手动门锁

箱门开启方向

面向箱体右开门

开启角度

>110℃

偏差说明及结论：

检查人/日期：

复核人/日期：

板层升降确认表

B3-12

项目

标准

实际是（√）否（×）

板层厚度

24mm

板层数目

14＋1

板层间距

100mm

板层最大间距

200mm

板层最小间距

50mm

偏差说明及结论：

检查人/日期：

确认人/日期：

冻干箱内装置确认

B3-13

项目

标准

实际是（√）否（×）

保温方式

内表面316L不锈钢

形状

长方形

箱内尺寸

宽：

1900mm深2264mm高2130mm

粗糙度

Ra≤0.3μm

设计压力

0～1barA

箱门观察窗

箱门一个，侧箱一个

箱体管口材料

316L不锈钢

验证孔

有

内表面抛光

按照cGMP标准抛光

偏差说明及结论：

检查人/日期：

复核人/日期：

冻干机整