头孢菌素类清洁验证031.docx

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头孢菌素类清洁验证头孢菌素类清洁验证031上海五洲药业股份有限公司验证文件验证类别：

清洁验证项目名称：

头孢菌素类生产线主要设备清洁验证文件编号：

VL（200）060完成日期：

年月日保存期限：

年月日1介绍头孢菌素类制剂车间（洁净区D级），2007年5月通过国家药监局（SDA）GMP认证检查。

主要产品为头孢拉定胶囊、头孢氨苄胶囊。

在市场需要时根据生产计划交替生产。

当前一品种生产结束，清洗后开始生产后一品种，清洗后前一品种在设备中的残留物可能对后一品种造成交叉污染。

因此需对清洗方法的有效性进行验证。

2范围本验证文件只适用于头孢菌素类制剂车间生产线主要设备的清洗验证。

3职责3.1验证小组：

负责计划、组织、协调本验证方案实施；方案的讨论和评估并将方案提交相关部门批复及对检验结果做出正确的评价。

3.2各部门职责：

部门验证职责生产车间1负责起草设备清洗验证方案；2负责设备清洗验证报告的完成；3提供设备的相关文件及数据；4负责组织、实施设备清洗验证。

QA1负责验证方案的审核工作；2提供有关文件及标准操作程序；3建立测试方法、评估抽样方法等。

QC1提供检验报告等有关记录数据。

技术质量总监1负责批准验证方案；2负责验证数据及结果的审核；3负责验证报告的审核、评价。

验证方案审批验证类别清洁验证验证项目头孢菌素类胶囊剂生产线主要设备清洁验证验证目的证明按规定的清洗方法清洗能有效的防止在更换品种生产过程中的交叉污染，上一品种批次的残留量符合规定要求。

验证小组成员及职责姓名部门职责姓名部门职责计划实施日期验证可接收标准摘要：

（详细内容请见附页）见附页验证操作方法摘要：

（详细内容请见附页）1.1.设备清洗按各SOP的规定进行操作。

2.在清洗操作结束后，按验证方案规定的取样方法进行取样。

3.根据验证检验方法测定各设备中产品的残留量。

验证结果评估标准符合验证的可接受标准，该项验证通过。

若验证结果有偏差应查明原因，重新组织验证。

方案审核审核人:

日期:

方案批准批准人:

日期:

附：

验证方案具体内容验证方案验证类别：

清洁验证项目名称：

头孢菌素类胶囊剂生产线主要设备清洁验证验证方案目录1验证方案审批2概述3验证目的4验证合格标准5取样方法6清洁过程7设备一览表8.检测方法9.再验证情况说明10.清洁验证报告11.附件：

各设备清洗操作规程1.验证方案审批1.1验证方案起草清洁验证头孢菌素类胶囊剂生产线主要设备起草部门签名日期QA1.2验证方案审核批准部门签名日期QAQC1.3验证方案批准批准部门签名日期技术质量总监1.4验证方案实施实施部门实施人职责QAQA生产车间生产车间生产车间QAQC2、概述:

对头孢菌素类胶囊剂生产过程中使用的主要设备在更换品种时，进行清洗的验证，直接接触活性药品的设备，经清洗后对不同部位取样包括最难清洗部位检测活性组分残留量。

根据测定残留量的结果对清洁操作规程作出评估。

2.1设备使用情况：

设备产品设备编号设备名称内表面积（cm2）头孢拉定胶囊头孢氨苄胶囊04-05-01-04GK-70干式制粒机7100-*04-05-01-05YK-160A摇摆式颗粒机6300*04-05-01-02L-400桶式混合机30500*04-05-01-03L-800桶式混合机48500*04-05-01-01ZL-250旋转式制粒机4200*04-05-03-02DPB-250E铝塑包装机3100*04-05-03-01DPB-250C铝塑包装机3100*04-05-03-03DPB-250F铝塑包装机3100*04-05-02-01CFM-800A胶囊充填机5700*04-05-02-02CFM-1200胶囊充填机5700*04-05-02-03CFM-1200胶囊充填机5700*04-05-02-08CFM-700胶囊充填机5700*04-05-03-05MJP2胶囊抛光机4900*04-05-03-04MJP2胶囊抛光机4900*总内表面积（cm2）289500*表示公用设备，-表示不用设备2.2主要品种主成分的溶解性：

品种规格活性成分溶解性（依据药典、国家标准）适用的清洁剂批量头孢拉定胶囊0.25g本品在水中略溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。

300Kg头孢氨苄胶囊0.125g本品在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。

100Kg2.3主要品种每日最低剂量与每日最高剂量品种每日最低剂量每日最高剂量头孢拉定胶囊1g2g头孢氨苄胶囊1g4g注：

资料来源中国常用药品集2005年版中国药典临床用药须知清洁验证方案将根据品种特点具体情况制订，遵循以下验证方案。

这2个产品都不同程度地溶于水，因此以纯化水作为清洗剂，设备清洗验证只需测定产品的残留量。

取头孢拉定最小批量（300Kg/批），计算最低残留限度标准。

验证生产过头孢拉定产品的设备，经清洗后对不同部位取样包括最难清洗部位检测活性组分残留量，使头孢拉定在设备中的残留量具有代表性，其残留量不会对其他产品造成影响。

设备清洗验证进行同步性验证，即每次生产周期结束后，按规定的清洗方法清洗，并采样检测，验证批为连续的三批，且每次均符合要求。

3、验证目的：

验证和监测胶囊剂生产设备的清洁方法及步骤，通过验证，证明按规定的清洗方法清洗是有效的，清洗后前一品种的残留量能降低到预先确定的可接受标准，不会对后一品种造成交叉污染，所用的清洗剂残留也不会对后一品种造成污染,保证合理有效地将活性物质残留控制到规定的限度。

4、验证合格标准4.1干燥后的设备表面无可见残留物。

4.2每一单体设备内产品总残留在更换品种时允许残留量应0.001%。

（10ppm）5、擦拭法取样方法：

（本方案适用于胶囊剂生产设备的清洁和取样）5.1擦拭法取样取脱脂棉球棒用纯化水湿润后，用手捏住湿润的棉球棒，在设备内表面擦拭，每个棉球棒擦拭25cm2（或25cm2的整倍数），对设备最难清洗部位必须擦拭取样。

棉球棒按附图“擦拭取样示意图”平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个表面，翻转棉球棒擦拭时应与前次擦拭方向垂直。

附取样示意图：

擦拭取样示意图5.2溶解擦拭后的棉球棒放入具塞的试管中，贴上标签（注明日期、设备名称及取样部位或编号），加纯化水至25ml（或25ml的整倍数），振摇或超声震荡使残留组分溶解。

6.清洁过程6.1清洁操作依照相关的SOP，对各设备进行清洁至目测合格，取样，如结果不符合规定，依照相关的SOP再进行第2次（第3次）清洁，直至残留限度达到规定值。

主要清洁过程记录于附表。

6.2取样目视合格后，按验证取样规定取样。

经分析确定“难清洁处”用分析取样管及棉签擦拭样品，进行化学检测。

样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。

6.2.1取样点：

各点（一般为较难清洁处）分别取两个棉签擦拭样品，进行微生物限度检查及化学检测，润洗水样也分别进行化学检测和微生物限度检查。

“难清洁处”分析取样点及取样方法：

设备编号设备名称取样点取样方法样品编号04-05-01-05YK-160A摇摆式颗粒机进料口旋转桨出料口棉签擦拭棉签擦拭棉签擦拭A1A2A304-05-01-02L-400桶式混合机桶盖桶侧壁桶底棉签擦拭棉签擦拭棉签擦拭A4A5A604-05-01-03L-800桶式混合机桶盖桶侧壁桶底棉签擦拭棉签擦拭棉签擦拭A7A8A904-05-01-01ZL-250旋转式制粒机底盘侧壁出料口棉签擦拭棉签擦拭棉签擦拭A10A11A1204-05-03-02DPB-250E铝塑包装机进料口料斗侧壁出料口棉签擦拭棉签擦拭棉签擦拭A13A14A1504-05-03-01DPB-250C铝塑包装机进料口料斗侧壁出料口棉签擦拭棉签擦拭棉签擦拭A16A17A1804-05-03-03DPB-250F铝塑包装机进料口料斗侧壁出料口棉签擦拭棉签擦拭棉签擦拭A19A20A2104-05-02-01CFM-800A胶囊充填机进料口料斗侧壁出料口棉签擦拭棉签擦拭棉签擦拭A22A23A2404-05-02-02CFM-1200胶囊充填机进料口料斗侧壁出料口棉签擦拭A25A26A27棉签擦拭棉签擦拭04-05-02-03CFM-1200胶囊充填机进料口料斗侧壁出料口棉签擦拭棉签擦拭棉签擦拭A28A29A3004-05-02-08CFM-700胶囊充填机进料口料斗侧壁出料口棉签擦拭棉签擦拭棉签擦拭A31A32A3304-05-03-05MJP2胶囊抛光机进料斗进料斗侧壁出料口棉签擦拭棉签擦拭棉签擦拭A34A35A3604-05-03-04MJP2胶囊抛光机进料斗进料斗侧壁出料口棉签擦拭棉签擦拭棉签擦拭A37A38A39取样点位置见示意图每批次完成后，按上表用棉签擦拭规定部位取样，测定活性物质残留量。

6.2.2取样记录及结果取样记录：

前一产品名称及批号设备编号设备名称取样点位置样品编号取样人/日期头孢拉定胶囊04-05-01-05YK-160A摇摆式颗粒机进料口旋转桨出料口A1A2A304-05-01-02L-400桶式混合机桶盖桶侧壁桶底A4A5A604-05-01-03L-800桶式混合机桶盖桶侧壁桶底A7A8A904-05-01-01ZL-250旋转式制粒机底盘侧壁出料口A10A11A1204-05-03-02DPB-250E铝塑包装机进料口料斗侧壁出料口A13A14A1504-05-03-01DPB-250C铝塑包装机进料口A16A17料斗侧壁出料口A1804-05-03-03DPB-250F铝塑包装机进料口料斗侧壁出料口A19A20A2104-05-02-01CFM-800A胶囊充填机进料口料斗侧壁出料口A22A23A2404-05-02-02CFM-1200胶囊充填机进料口料斗侧壁出料口A25A26A2704-05-02-03CFM-1200胶囊充填机进料口料斗侧壁出料口A28A29A3004-05-02-08CFM-700胶囊充填机进料口料斗侧壁A31A32A33出料口04-05-03-05MJP2胶囊抛光机进料斗进料斗侧壁出料口A34A35A3604-05-03-04MJP2胶囊抛光机进料斗进料斗侧壁出料口A37A38A39检测结果记录前一产品名称及批号设备编号设备名称样品编号检测结果（详见QC报告）检查人/日期04-05-01-05YK-160A摇摆式颗粒机A1A2A304-05-01-02L-400桶式混合机A4A5A604-05-01-03L-800桶式混合机A7A8A904-05-01-01ZL-250旋转式制粒机A10A11A1204-05-03-02DPB-250E铝塑包装机A13A14A1504-05-03-01DPB-250C铝塑包装机A16A17A1804-05-03-03DPB-250F铝塑包装机A19A20A2104-05-02-01CFM-800A胶囊充填机A22A23A2404-05-02-02CFM-1200胶囊充填机A25A26A2704-05-02-03CFM-1200胶囊充填机A28A29A3004-05-02-08CFM-700胶囊充填机A31A32A3304-05-03-05MJP2胶囊抛光机A34A35A3604-05-03-04MJP2胶囊抛光机A37A38A397、本次验证的设备一览表序号设备编号设备名称规格/型号内表面积（cm2）清洁SOP名称编号104-05-01-05摇摆式颗粒机YK-160A6300204-05-01-02桶式混合机L-40030500304-05-01-03桶式混合机L-80048500404-05-01-01旋转式制粒机ZL-2504200504-05-03-02铝塑包装机DPB-250E3100604-05-03-01铝塑包装机DPB-250C3100704-05-03-03铝塑包装机DPB-250F3100804-05-02-01胶囊充填机CFM-800A5700904-05-02-02胶囊充填机CFM-120057001004-05-02-03胶囊充填机CFM-120057001104-05-02-08胶囊充填机CFM-70057001204-05-03-05胶囊抛光机MJP249001304-05-03-04胶囊抛光机MJP249008.检测方法：

8.1残留活性组分8.1.1设备内表面积计算序号设备编号名称型号设备草图（示意图）（cm）面积计算公式面积（cm2）104-05-01-05摇摆式颗粒机YK-160AS长a*bS圆=r2S圆侧=dhS梯（a+b）*h/26300204-05-01-02桶式混合机L-400S圆=r2S圆侧=dh30500304-05-01-03桶式混合机L-800S圆=r2S圆侧=dh48500404-05-01-01旋转式制粒机ZL-250S圆=r2S圆侧=dh4200504-05-03-02铝塑包装机DPB-250ES长a*bS梯（a+b）*h/23100604-05-03-01铝塑包装机DPB-250CS长a*bS梯（a+b）*h/23100704-05-03-03铝塑包装机DPB-250FS长a*bS梯（a+b）*h/23100804-05-02-01胶囊充填机CFM-800AS圆侧=dhS圆=r2S锥=lr锥/25700904-05-02-02胶囊充填机CFM-1200S圆侧=dhS圆=r2S锥=lr锥/257001004-05-02-03胶囊充填机CFM-1200S圆侧=dhS圆=r2S锥=lr锥/257001104-05-02-08胶囊充填机CFM-700S圆侧=dhS圆=r2S锥=lr锥/257001204-05-03-05胶囊抛光机MJP2S圆侧=dhS长a*bS梯（a+b）*h/249001304-05-03-04胶囊抛光机MJP2S圆侧=dhS长a*bS梯（a+b）*h/249008.1.2.理论残留量的计算公式产品SBS/Kg平均片重W/mg单位剂量WA/mg每次给药数量D每日给药次数D2LDSD头孢拉定胶囊300293.825012粒42350.4头孢氨苄胶囊100155.512528粒44976A为头孢拉定胶囊，B为头孢氨苄胶囊

（1）计算上一批药品A中最低有效剂量MTDA，min（以质量计）：

MTDA，min=每次给药的片（粒）数每片（粒）含有效成分的量每日最少给药次数=1250mg4=1000mg

（2）计算下批药品B之最大日剂量LDSDB，max（以质量计）LDSDB，max=每次最高给药的片（粒）数每片（粒）的质量每日最高给药次数=8155.5mg4=4976mg（3）计算A的每日最低有效剂量同时代入B的每日最高给药剂量时，折算为每公斤B中含有A的百万分之毫克数，即称为DA/B，min的10-6数。

DA/B，min=MTDA，min/LDSDB，max1/10-6=1000/49761/10-6=200965每公斤B中含A活性成分的10-6数）（4）将DA/B，min乘以安全系数1/1000，即得允许产品活性成分带入产品的最大浓度（10-6）L=DA/B，min0.001=200.96mg/Kg1010-6L超过1010-6以1010-6计算。

（5）计算单位面积上允许残留的A药品活性成分的限度R：

R=（LB产品的最小批量）/A与B产品共同使用设备的接触表面积总和S（6）根据取样的面积或量计算出被测样品中允许的最高限度。

8.1.3.每一设备中单位面积上允许残留的A药品活性成分的限度R

（1）.摇摆式颗粒机R=（LB产品的最小批量）/A与B产品共同使用设备的接触表面积总和S=（10mg*Kg-1100Kg）/0.63m2=0.15873mg/cm2

（2）.L-400桶式混合机R=（LB产品的最小批量）/A与B产品共同使用设备的接触表面积总和S=（10mg*Kg-1100Kg）/3.05m2=0.032787mg/cm2（3）L-800桶式混合机R=（LB产品的最小批量）/A与B产品共同使用设备的接触表面积总和S=（10mg*Kg-1100Kg）/4.85m2=0.020619mg/cm2（4）.旋转式制粒机R=（LB产品的最小批量）/A与B产品共同使用设备的接触表面积总和S=（10mg*Kg-1100Kg）/0.42m2=0.238095mg/cm2（5）.DPB-250E铝塑包装机R=（LB产品的最小批量）/A与B产品共同使用设备的接触表面积总和S=（10mg*Kg-1100Kg）/0.31m2=0.322581mg/cm2（6）.DPB-250C铝塑包装机R=（LB产品的最小批量）/A与B产品共同使用设备的接触表面积总和S=（10mg*Kg-1100Kg）/0.31m2=0.322581mg/cm2（7）.DPB-250F铝塑包装机R=（LB产品的最小批量）/A与B产品共同使用设备的接触表面积总和S=（10mg*Kg-1100Kg）/0.31m2=0.322581mg/cm2（8）.CFM-800A胶囊充填机R=（LB产品的最小批量）/A与B产品共同使用设备的接触表面积总和S=（10mg*Kg-1100Kg）/0.57m2=0.175439mg/cm2（9）.CFM-1200胶囊充填机R=（LB产品的最小批量）/A与B产品共同使用设备的接触表面积总和S=（10mg*Kg-1100Kg）/0.57m2=0.175439mg/cm2（10）.CFM-1200胶囊充填机R=（LB产品的最小批量）/A与B产品共同使用设备的接触表面积总和S=（10mg*Kg-1100Kg）/0.57m2=0.175439mg/cm2（11）.CFM-700胶囊充填机R=（LB产品的最小批量）/A与B产品共同使用设备的接触表面积总和S=（10mg*Kg-1100Kg）/0.57m2=0.175439mg/cm2（12）.MJP2胶囊抛光机R=（LB产品的最小批量）/A与B产品共同使用设备的接触表面积总和S=（10mg*Kg-1100Kg）/0.49m2=0.204082mg/cm2（13）.MJP2胶囊抛光机R=（LB产品的最小批量）/A与B产品共同使用设备的接触表面积总和S=（10mg*Kg-1100Kg）/0.49m2=0.204082mg/cm28.1.4残留量标准设备编号设备名称残留量检测标准总残留限度（ppm）mg/25cm2取样点总残留量（mg）04-05-01-05摇摆式颗粒机3.96825411.904761004-05-01-02桶式混合机0.8196722.4590161004-05-01-03桶式混合机0.5154641.5463921004-05-01-01旋转式制粒机5.95238117.857141004-05-03-02铝塑包装机8.06451624.193551004-05-03-01铝塑包装机8.06451624.193551004-05-03-03铝塑包装机8.06451624.193551004-05-02-01胶囊充填机4.38596513.157891004-05-02-02胶囊充填机4.38596513.157891004-05-02-03胶囊充填机4.38596513.157891004-05-02-08胶囊充填机4.38596513.157891004-05-03-05胶囊抛光机5.10204115.306121004-05-03-04胶囊抛光机5.10204115.30612108.2擦拭法取样回收率和重现性验证标准平均回收率：

80%RSD%：

10%8.2.1试剂及试品样品清洗剂：

纯化水8.2.2残留组分最低检测出限:

根据化学结构特征，本品有紫外吸收，所以把本品用纯化水配成一定浓度，经nmnm波长处扫描，于nm波长处有最大吸收峰，确定nm作为测定波长。

测试仪器为型紫外分光光度计，取本品经配制不同浓度的样品，在nm波长处测定吸收度，结果表明在浓度g/mlg/ml范围，吸收度与浓度呈良好线性关系.Y=X-r=A=B=测得数据如下：

吸收度=，测定浓度g/ml吸收度=，测定浓度g/ml吸收度=，测定浓度g/ml吸收度=，测定浓度g/ml吸收度=，测定浓度g/ml吸收度=，测定浓度g/ml吸收度=，测定浓度g/ml吸收度=，测定浓度g/ml吸收度=，测定浓度g/ml吸收度=，测定浓度g/ml得出最低检出限为g/ml吸收度=。

8.2.3对照溶液的配制：

精密称取10.0mg，置100ml量瓶中，加纯化水溶解，并稀释至刻度，摇匀，精密量取10.0ml，置另一100ml量瓶中，加纯化水稀释至刻度，摇匀，备用。

（10.0g/ml）8.2.4试样溶液：

准备一块500500mm平整光洁的不锈钢板，在不锈钢板上用钢锥划出400400mm的区域，每隔50mm划线形成64块5050mm的方块（每1方块为25cm2），在400400mm的区域的钢板上选12块5050mm的方块（每1方块为25cm2），取1ml均匀地滴上浓度为12.0mg/ml（精密称取样品1.2g，置100ml量瓶中加水至100ml溶解，摇匀）的溶液在每1个方块（25cm2），自然干燥，按擦拭法用湿润棉球棒擦拭钢板，每擦1个方块（25cm2）换一个棉球棒，共擦6方块，将擦拭后的棉球棒分别放入200ml烧杯中加纯化水25ml经多次洗脱，过滤，滤液于100容量瓶中，稀释至刻度，摇匀，备用。

8.2.5按测试结果填写以下记录：

对照溶液吸收度：

；对照溶液吸收度平均值:

。

试样1吸收度：

;试样2吸收度：

;试样3吸收度：

;试样4吸收度：

;试样