细胞信号转导8章.docx

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细胞信号转导8章

第八章具有酶活性的表面受体与细胞信号转导

生物体生活在一个千变万化的环境里，细胞外界刺激也是多种多样。

据统计，激素、神经递质、生长因子以及局部化学因子等就可能有几百种。

而这些第一信使所引起的细胞效应、生理过程更是千变万化。

然而，目前真正了解比较清楚和肯定的胞内第二信使却只有有限的几种，即使加上一些可能具有“第二信使”功能。

但对其作用机理并不十分清楚的化学活性物质加花生四烯酸、多胺类等也不过十几种。

因此我们不禁要问：

为什么如此多的外界刺激可引起众多生理效应。

却只有如此有限的几种胞内信使来介导，并使细胞有条不紊地进行生理活动并繁衍下去?

对于这个问题的答案是多方面的。

诸如：

受体的特意性和多样性，胞内信号系统具行通用性但其效疯却决定于不同的细胞类型，以及各个信号系统的相互作用等等。

是否还具有尚未发现的其它第二信使系统或不同形式的其它信号通路?

具有酶活性的受体信号通路的发现肯定了这一点．本章将对此进行讨论。

1．酪氨酸蛋白激酶与磷酸酶

早在1933年就从蛋白质的水解液中分离出了磷酸化的丝氨酸与酪氨酸。

但直到1979年Eckhart等人才第一次从病毒转化蛋白（viraltransformingprotein）水解液中检出了磷酸化的酪氨酸。

当时人们认为它可能只是在蛋白质的水解过程中形成的。

或是某些酶促反应的中间产物。

由于后来检测磷酸化的氯基酸方法上的改进，证明所有动物细胞中的某些蛋白质都有微量的磷酸化的酪氨酸。

以前用常规的方法未能发现，只是由于方法上的不灵敏利蛋白水解液中和较高的磷酸化的丝氨酸和苏氨酸而引起的对较微量的磷酸酪氨酸（只占磷酸氦基酸的0.05%）的掩盖。

磷酸酪氨酸企细胞内的普遍存在意味着存在着相应的酪氨酸蛋白激酶（Proteintyrosinekinase，PTK）。

PTK的最初发现与病毒转化蛋白有关，特别是那些由反转录病毒（RNA病毒）基因编码的产物。

例如PP60就是一种具有酪氨酸蛋白激酶活性的Rous肉瘤病毒的转化蛋白。

后来的几年中陆续发现了类似的PTK，在正常的细胞中也发现了编码PTK的基因。

特别重要的是，又发现许多生长因子受体本身就是具有酪氨酸蛋白激酶活性的PTK，在短短的十几年中在这一研究领域中取得了许多突破性进展。

1．1酪氨酸蛋白激酶（PTK）

目前巳发现三种类型的PTK（表8．1），第—类指由病毒癌基因（v-oncogene）和正常细胞癌基因（c—oncogene）编码的PTK，它们主要分都在细胞浆和内膜系统膜上。

第二种类型与某些生长因子和激素受体有关，这些受体本身就是PTK，它们是介导传递相应生长因子和激素效应的质膜上的信号转换机构，是本章讨论的内容。

第三类则包括与前两类不同的其它类型的PTK，如P75是从大鼠肝脏得到的一种分子量为79kD的PTK，因而称之为P75。

正如这类蛋白激酶的名称所提示的那样，它们具有很高的特异性，只能磷酸化蛋白质个Tyr残基，而对Ser、Thr残基均无作用。

从结构上讲不但各类PTK之间在氨基酸顺序上表现出一定的相似性，而且与其它蛋白激酶之间也有一定的同源性。

例如，根据分子克隆的基因顺序分析结果表明。

在PTK的各个成员中，大概有一个长为260个氨基酸的肽段与PKA的催化亚基有明显的相似性。

说明各类蛋白激酶可能同属具有相同祖先基因的一个大的家族。

PTK的发现有先就是与病毒转化蛋白相关，RSV的转化基因产物PP60src是一个与病毒癌基因有关的PTK代表。

此后发现，在己知的18个逆转录病毒的癌基因产物中就有7个具有PTK活性，其相应的细胞癌基因产物也具有PTK活性（表8．1）。

有人证实，许多病毒中的PTK能导致原癌基因转变；某些能插入到病毒癌基因组中的原癌基因，其产物分子大小和化学性质与某些PTK类似，并具PTK活性。

实验表明，与18个逆转录病毒瘤基因转化产物相应的细胞原癌基因产物是细胞中某些和生长、增殖及分化相关的蛋白质。

真核细胞中的生长因子如EGF、PDGf、胰导素的受体本身就只有PTK活性，而且氨基酸顺序分析的结果证明它与某些癌基因产物具有密切关系。

例如通过DNA序列分析发现，鸡成红细胞病（AEV）的癌基因v-erb-B的产物是一个缺少部分氨基酸的EGF受体，在胞内区域的C木端少了32个氨基酸，它具有酪氨酸蛋白激酶活性，并能进行自身磷酸化，但不能对EGF起反应，所以v-erb-B蛋白代表一种失去调节能力的EGF受体。

生长因子参与细胞的生长、增殖、分裂和分化等众多生理过程。

而介导它的功能的受体在这些过程中具有至关重要的地位，它们的异常必然导致该信号系统的紊乱，而使正常细胞分裂分化和增始发生变异以至癌变。

因此，酪氨酸蛋白激酶的发现，不仅阐明了生长因子这些外界刺激如何通过受体而转化成细胞效应，而且为癌变的机理提出了新的解释。

1．2酪氨酸蛋白磷酸酶（PTP）

1988年，E．H．Fischer实验室在人胎盘细胞中分离纯化了第一个酪氨酸蛋白磷酸酶（现称PTP1B）。

该酶为一个37kD的胞内酶（无跨膜结构），其氨基酸顺序分析表明，它与丝氨酸／苏氨酸型蛋白磷酸酶（如PP—l，PP-2A、2B、2C）无同源性，却与一种称为CD45的蛋白具有很高的相似性。

CD45是—类在结构上相关的、高分子量（150-280kD）的跨膜蛋白，具有与受体极为相似的结构特点，在免疫T细胞和B细胞中的含量很高。

后来弄清CD45是一种具有受体结构的跨膜酪氨酸蛋白磷酸酶，因此PTRlB和CD45代表了PTP的两种基本类型：

胞内的和跨膜受体类型的（图8．7）。

短短几年内、已有40种同功酶相继分离纯化或基因克降。

两类PTP在分子量及细胞定位上有极大的区别，但共同点是它们在催化域中氨基酸顺序极为相似，共有240个氨基酸，内含-HHCXAGXXR（S/T）G-的“signaturemotif”。

—般受体型PTP有两个催化区，其不同类型的胞外结构往往不同；胞内型只有一个催化域，不同类型也有特异的结构，如PTPlC具有2个SH2结构，而PTPMEG有一段可与细胞骨架相互作用的区域。

有的PTP具有类似信号肽（signalpeptide）的氨基酸顺序，它像“邮政编码”一样将PTP分送到细胞特定的位置。

受体和胞内PTP往往可被钒离子、铂离子抑制，活性且不依赖于Ca2+、Mg2+或Mn2+。

其“signaturemotif”中的第二位半胱氨酸（C）中巯基对PTP酶活性是必需的，它需保持还原态，任何使其氧化的化合物都会导致酶失活。

PTP还可被磷酸化调节，如CD45可被PKC磷酸化而活性下降；而PTP1B磷酸化则与细胞周期有关。

PTP的生理功能虽不完全清楚，但在细胞中与PTK相互拮抗是肯定的。

在正常细胞中加Na3Vo3，则蛋白酪氨酸磷酸化水平急剧升高。

由于许多癌基因编码的PTK促进细胞增殖，因而有人推测PTP抑制细胞增殖作用将在控制癌症上起重要作用。

下面介绍本章的中心内容——与信号转导紧密相关的，只有受休功能的酪氨酸蛋白激酶。

2．具有受体功能的酪氢酸蛋白激酶（RPTK）

在目前发现的酪氨酸蛋白激酶中，对具有受体功能的酪氨酸蛋白激酶（recptorproteintyrosinekinase，RPTK）的结构与功能了解得最为清楚。

2．1基本结构

RPTK结构的共同特点是整个分子可分成三个结构区，即细胞外的配体结合区、细胞内部具有酪氨酸蛋白激酶活性的区域和连接这两个区域的跨膜结构（图8．1）。

图8.1RPTK结构示意图（据Y.Yarden）

2．1．1细胞外配体结台区

这个部位是由RPTK的N端大约500-850个氨基酸组成的亲水性胞外配体结合区域，与其它结构区相比，这部分氨基酸顺序表现出较大的变化即非保守性，这是不同RPTK与其相应配体特异性结合的结构基础。

在该区域中，不同的RPTK具有不同特点的结构域，如富含半肮氨酸的免疫球蛋白样，富含亮氨酸的结构域

等。

见图8.l。

2．1．2跨膜结构区

是连接受体细胞内、外两部分，镶嵌在细胞膜中的结构，其待点是该部分具有大约2-26个氨基酸组成的一段保守的片段，并且高度的疏水性，在靠近膜内侧C端常常是由碱性氨基酸形成簇状结构。

而在靠近膜外侧的N端常常是一个脯氨酸，这样的结构形成的构象可能有助于受体在膜上的位移和固着于膜脂上，因为大部分膜内在蛋白都合类似的结构。

此外在各类RPTK之间，即使最相近的I—R和IGF—I—R，该部位也并无一级结构上的相似性。

既无保守性，这可能意味着它们在信号转换中无特殊的功能。

2．1．3细胞内结构区

这部分结构在各种受体激酶中是保守性较高的。

它又可划分成三个不同的部分，与跨膜区相连的第一部分近膜区由4l—50个氨基酸组成，在一级结构上各类RPTK之间具有保守性，该部分某些氨基酸残基被修饰后，常常使RPTK的活性受到影响，说明它可能是RPTK活性和功能的调节部位。

第二部分为酪氨酸蛋白激酶活性位点所在的助催化区，这部分的氨基酸组成和结构不仅在各类RPTK中发现出最高的保守性和同源性，而且与Thr/ser类型的蛋白激酶都表现一定的相似性。

该部分包括一个ATP结合位置，在人的EGF—R中这个位置包括一个赖氨酸（Lys721）和一个在催化部位N端G1y—x—Gly—x—x—G1y的顺序以及在845位的—个酪氨酸。

催化区域的另一结构为底物结合位置．包括10-19个氨基酸的多变顺序。

这种变化即使在很相似的KPTK中也表现得很明显，但在不同生物来源的如鸡、牛和人的同类RPTK却极为相似，因此这个部位是不同类型RPTK（底物特异性的决定区域。

RPTK在细胞内最后的部分是C末端尾部，这部分结构特点是，各类RPTK不论在长度上还是在氨基酸顺序上都表现出极大的差别。

长度变化为70-200个氨基酸，主要是由小分子量的氨基酸构成的亲水性结构，并具有高度的可塑性。

用蛋白酶面水解时。

断裂的位置常常足该结构与催化部位连接部分。

这个结构可能通过其可塑性用不同的折叠方式来影响和调节酪氨酸激菌的活性，更重要的是它具有能够自身磷酸化和被其它蛋白激酶磷酸化的氨基酸残基。

如EGF—R上的第992、1068、1148和1173、1186他的Tyr，I—R的1316、1322位Tyr等，说明RPTKC末端尾部结构是激酶活性重要的调节位置。

在血小板生长因子受体中，催化部位放一个77-107个氨基酸的插入顺序分成两部分：

N端部分为ATP结合部置，C端部分含有酪氨酸蛋白激酶活性位点（图8．1）。

2．2亚类

至今在脊椎动物中发现的RPTK已有50多种，可以按结构特点将其分为若干亚类图8.2中分为14类，下面简单介绍其中几种主要亚类：

表皮生长因子受体EGF-R家族除170kD的EGFR外还有erb2、erb3、erb4等。

此类受体的胞外区具行两个富含半胱氨酸的重复结构。

血小板生长因子受体（PDGF-R）家族除PIDGF-R（α及β）外还有巨噬细胞集落刺激因子1受体（MCSF1—R）和C—Kit等。

其胞外部含有5-7个类似于免疫球蛋白的结构，脑内激酶催化区与众不同，被一段插入序列所中断，推测此插入序列与底物识别有关。

胰岛素受体（INS—R）家族除INS-R外还有类胰岛生长因子1受体（IGF1-R）和胰岛素相关受体（IR—R），它们由两个α亚基和两个β亚基组成，亚基间由二硫键相连。

α亚基构成受体膜外配体结合区，含一个富含半脏氨酸的重复结构，β亚基构成受体的膜内部分。

一般RPTK为单链结构，以二聚体形式活化，INS-R家族则以四聚体形式活化。

神经生长因子受体（NGF—R或TrkA）家族还有TrkB和TrkC。

其胞外部分除含有两个类免疫球蛋白重复结构外，还有一段富含亮氨酸顺序，其功能可能与细胞粘连有关。

成纤维细胞生长因子受体（FGR-R）家族有1—4四个成员组成，其胞外部分有3个类似免疫球蛋白结构，中间为一个酸性盒区（aidbox）所隔开。

其它家族结构也仍在于胞外部分的差别，就不一一介绍了。

图8.2受体氨基酸蛋白亚类的结构示意图

2．3RPTK的活化与活性调节

cAMP第二信使细胞信号跨膜传递机制的研究为后来发现的另外两个信使系统，即Ca2+第二信使系统和肌醇磷脂第二信使系统，提供了一种指导性的模式。

而RPTK的信号过膜传递方式与前几种信号系统不问，可以认为是一种新的信号过膜转换、传递模型（图8．3）。

图8.3RPTK信号过膜传递机制图

如图8.3所示，与其它信号系统相比较，这种信号过膜传递、转化的方式更为直接和简单。

因为RPTK本身的多功能性使其把受体、膜上信号转化机构（G蛋白、Ca2+通道或腺苷酸环化酶或磷脂酶C等）和胞内信号效应分子（蛋白激两）的功能集于一身。

从它的功能上来讲，它包括了信号的接收，膜上的转化以及向细胞内部的传递，最后导致一定生理效应、而且还只有自身的调节功能。

2．3．1RPTK与配体的结合及其活化

RPTK与配体结合后引起的构象变化、聚合以及酪酷氨酸激酶活性的激活过程可用EGFR激活过程说明（图8．4）。

EGF受体在膜上以无活性的单体形式存在，与PGF5结合后聚合成寡聚体同时被激活，被激活的受体往往发生自身磷酸化，继而对其蛋白质底物进行磷酸化。

被激活的受体可因与其配体的解离而钝化，回到无活性的单体状态。

在体外实验中，用去污剂溶解的EGFR和IR表现与配体不同亲和力的原因可能丛由于它们不同的聚合状态：

聚合成寡聚体的受体具有较高的亲利力，而以单体形式存在的亲和力较低。

EGFR如果失去C末端63个氨基酸，便失去了高亲和性，造成这种结果的原因可能是由于这些缺失的受休不能再形成寡聚体。

EGFR被蛋白激酶C磷酸化造成的与EGF亲和力下降，也可能是通过类似的机制。

图8.1EGF受体激酶激活过程（引自吴平等）

已注意到，胰岛素受体与胰岛素结合后可出现层析行为的改变。

RPTK与配基结合后在膜上发生聚合（aggregation）是一种非常普遍的现象，几乎存在于所有RPTK中。

对于EGFR与EGF结合后寡聚化（oligomerization）的物理化学研究表明这是EGFR—个固有的特性。

是它表现出酪氨酸蛋白激酶活性的先决条件。

胰岛素与受休结合形成的四聚体会比α、β二聚体的激酶活性高得多，而且寡聚化的复合受体与单体相比，它们与相应配基结合的亲和力也增高。

2．3．2BPTK活性的调节

（1）自身磷酸化调节RPTK的自身磷酸化作用是一个非常普遍的现象，在体外

实验中，所有实验过的RPTK都有多个被磷酸化的酪氨酸残基。

EGFR、IR利IGFR的自身磷酸化似乎是通过分子内机制进行的，EGFR的自身磷酸化位置多在C末端瑞尾部，主要位置是Tyr1178其次是1148和1068等位的Tyr.但在IR上这些部位却散在于整个受体的细胞内部分，如在靠近膜的Tyr，催化部位的1146、ll50和1151位的Tyr，以及C末端的1316和1322位Tyr。

也有一些，RPTK的自身磷酸化的位置同目前还不十分消楚。

对于EGFR的研究表明其Tyr1173自身磷酸化的结果使处于原来折叠状态的C末端伸展。

处于折叠状态的C末端尾部阻止了底物与EGFR的接近，伸展后使底物能接近酶的活性部位，因而使EGFR激酶活性增高。

所以Tys1173自身磷酸化对EGFR具有正调节作用（positiveregulation）。

但这种白身磷酸化作用似乎对酶的活性并不是绝对必需的，因为—种缺失了3个自分磷酸比位置150kD的EGFR，在体外实验时，仍可被EGF激活。

同样IR在体外实验和在Z6活细胞中用胰岛素处理后发现。

白身磷酸他的结果对酶活性也常常具有正调节作用。

产生这种效应的原因可能是催化部位1150位Tyr自身磷酸化的结果，因为在该位置发生突变的IR中。

酪氨酸蛋白激酶活性大大降低。

当把这种突变后的受体基因转染CHO细胞后，该细胞对胰岛素的敏感性也降低。

特别有趣的是。

介在有此情况下IR自身磷酸化的结果导致它的活性不再依赖于胰岛素。

似乎使它对胰岛素产生了“记忆”作用。

（2）其它蛋白激酶对RPTK活性的调节从细胞中分离纯化的RPTK常常是多个Thr或Ser磷酸化的产物、说明除了自身的磷酸化外。

它们还可以作为其它类型蛋白激酶的底物，而且这种共价修饰的结果，与自身磷酸化一样，为其活性调节的一种重要方式。

例如在A131细胞中加入佛波醇酯。

可降低EGF与EGFR结合能力，使EGFR的激酶活性降低，后来证明原别是在体内EGFR被内佛波醇酯激活的PKC磷酸化的结果用胰蛋白酶水解的方法证明。

被磷酸化的位置是654位的苏氨酸，它所处的位置是位于细胞膜附近，也即在RPTK跨膜部分与细胞内部分相连接的位置。

在转染的Ratl细胞中发现，突变的EGFR个用苷氨酸或酪氨酸取代654位的苏氨酸，不再对佛波醇酯敏感，即不再表现出EGFR与EGF结合能力下降的现象。

说明Thr654是PKC磷酸化的位置。

同样，在完整的细胞和体外实验中都观察到IR和IGF1-R也都可被PKC个多个位置上磷酸化。

结果使受体的激酶的活性下降。

在完整的细胞中还发现胰岛素的生理效应也被抑制。

细胞内cAMP水平增高也引起类似的结果。

这也为以前早就注意到的cAMP常常与胰岛素的代谢作用相拮抗的原因提供了解释。

由此可见，RPTk的自身磷酸化的结果在EGFR和IR，IGF1-R中常常刺激它们酪氨酸蛋白激酶的活性，而Ser、Thr被磷酸化的结果降低了它们与配体的亲和力，因而抑制了更体酪氨酸蛋白激酶的活性。

2.3.3活化的RPTK与其底物的相互作用

在对白激酶的研究中，寻找其生理底物是一相当困难的工作，对酪氨酸蛋白激酶尤其如此。

然而，RPTK与其底物肋待殊作用方式使得几种底物得以鉴定，并发现它们在细胞信号系统中都具有重要作用。

RPTK与其底物这种特殊作用方式最初是在PDGF受体的研究中发现的，用抗体沉淀的PDGF受体往往与磷脂酰肌醇—3—激酶（phosphatidylinositol-3-kinsae.PL3K）结合在一起，该酶是在肌醇磷脂代谢中的一个重要成分。

催化PIP磷酸化形成PIP2，即产生DG和IP3的前体。

如果把PDGF受体上的自身磷酸化的Tyr749和Tyr751用苯丙氨酸取代，PDGF受体便失去了与PL3K的亲和力。

从而证明两者之间相互作用是通过PDGF受体的自身磷酸化部位，后来发现在EGF受体与PLCr之间也行存在同样关系。

此外，另一类与细胞信号传递密切相关的小分子量G蛋白ras·GAP以及胞质内酪冤酸蛋白激酶src和酪氨酸蛋白磷酸酶（ProteinTyrphosphatase，PTP）等都以类似的方式与RPTK结合，见表8.2。

RPTK与这些底物的作用方式可用以下模式说明（图8.5）。

RPTK与胞外信号分子结合后导致寡聚化、其胞质内激酶活性区发生自身磷酸化，并产生构象变化，形成的结构就像“鱼钩”一样，而其底物就像“鱼”一样。

这些“鱼”的“嘴”都有一个相似的结构称为“SH2结构域“（srchomology-2domain，SH2domain），因与PF60具有相似的结构而得名，这一结构域中一部分专门与RPTK的自身磷酸化的部位结合。

图8.5RPTK信号传递途径中RPTK激活后与其有SH2结构的底物的作用模型

SH结构域大约出100个氨基酸残基组成，不同蛋白质上的结构域在三维结构上很相似。

它们可以与一般含有磷酸化的酪氨酸的多肽特异结合。

例如Src酪氨酸蛋白激酶的SH结构域结合的特定氨基酸顺序为：

在RPTK的底物中，大都具有SH2结构域。

不同底物被活化后，可启动人不同的信号通路。

该模型不仅在形式上新颖，而且在逻辑上容易理解，例如PLC和PL3K的底物都是质膜成分，它们如何从胞质转移到质膜上这一现象就容易用这一模型解释：

RPTK底物被“钓”起来后，即被在Tyr残基上磷酸化，从而调节生理活性；如PLCr在Tyr783位置上磷酸化而被激活，而后水解PIP2，产生IP3和DG，启动肌醇磷脂信号系统。

2.4信号转导-Ras途径

RNTK启动的下游信号转导途径，如通过活化PLCr和PL3K都可引起的双信使途径，第六章已经提过了。

这里主要介绍近年来揭示的RPTK启功的、可能是最重要的途径—Ras途径。

ras是目前所知最保守的一族癌基因，对细胞生长、增殖、发育分化及癌细胞产生起重要作用，其产物Ras是一大族小G蛋白，结合GTP时为活性态，结合GDP时为非活性态。

在细胞内它与膜下几个蛋白形成复合体而存在。

其一是生长因子结合蛋白（growthfactorreceptor-boundprotein2．Grb2），它含有SH2和两个SH3结构，SH2与RTPK结合。

而SH3与另—种称为鸟苷酸释放因子（guanine—nucleotideroleasingfactor．GRFs）结合，因而Grb2又被称为“接头蛋白”，SOS（sonofseuenless）即属此类蛋白，Ras可在GRFs（又称GEFs）作用下释放GDP。

结合GTP，从而被激活，但只有较弱的水解GTP能力；而在GTP酶激活蛋白（GTPaseactivatingprotieins,GAPs）如Raf的催化加速下，活化态Ras迅速水解GTP，从而结束其功能状态。

因此，对Ras来讲，GRFs与GAPs分别起启动及终止其活性的作用。

很可能RPTK、Grb2、SOS、Ras甚至Raf都在膜下形成复合体相互作用。

但Raf一旦被Ras活化，就作为MAPKKK（MAFKK激酶）将MAPKK（MAPK激酶或MEK，这是一种双重底物蛋白磷酸化，即可使Ser/Thr及Tyr都磷酸化）磷酸化激活，进而使MAPK（mitogenactivatedproteinkinase，有丝分裂原蛋白激酶，亦称ERKs）磷酸化活化。

MAPK通过两种途径将转录因子（transcripionfactors，TFs；如cMyc，cJun，cfos等）磷酸化：

一种是直接作用，另一种则通过Rsk（一种Ser/Thr蛋白激酶）间接起作用。

MAPK或磷酸化的TF进入核内调节与生长有关的基因转录，其中一个首先被激活的基因产物可能是MAPK磷酸酶（MKP1），则反馈作用于MAPK，使其脱磷酸失活，减弱此信号途径产生的反应，这个通路见团8.6。

实际上图中每个组分其本身、其调控者或效应者都是多个，从而组成—个十分庞杂的信号网络。

目前已知Ras途径是多种生长出因子，包括EGF，PDGF，胰岛素，神经生长因子等等实现其功能所共有的信号传递通路，在细胞信号转导网络中人有重要位置。

图8.8Ras途径示意图（据SunandTonks）

3．具有受体结构的酪氨酸蛋白磷酸酶（RPTP）

3．1类型与结构

具受体结构的酪氨酸蛋白磷酸酶可分为4种类型（如图8．7）。

第一类即前面提到的CD45蛋白类，它是造血细胞中含量很高的糖蛋白，具有典型的受体结构，即胞外部分为400个左右氨基酸的糖蛋白，有富合半胱氨的重复结构，形成典型的相当保守的“配体结合区”跨膜部分由大约22个疏水氨基酸残基构成的“单跨膜”（singlepass）结构。

胞内部分是700个氨基酸的酪氨酸蛋白磷酸酶的催化部分，值得注意的是该部分为两个连点—起的催化区，代表了受体酪氨酸蛋白磷酸两的大部分成员的脑内区特点。

其它几类与CD45类主要区别在于胞外结构，如第二类包括LAR（Leukocytecommonantigenrelated）。

DLAR，DPAR，HPTPμ等。

它们的待点是胞外部分同时具有l—3个免疫球蛋白（lg）样的重复结构和fibronectin（FN）相似的重复结构。

FN是细胞间的一种类似的细胞粘连分子（celladhesionmolecule，CAM），它在细胞粘连，调节细胞骨架和细胞运动中具有重要的调节作用。

第二类如HPTPβ，仅有FN重复结构而无lg样织构。

第四类如HPTPα，胞外部分很短，但含糖基比例很高。

图8.7受体PTP的种类

3．2配体

根据以上RPTP的受体结构特点。

它的活性应可能与受体酪氨酸蛋白激酶—样，被胞外配体