《利伐沙班临床应用中国专家建议深静脉血栓形成治疗分册》要点.docx

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《利伐沙班临床应用中国专家建议深静脉血栓形成治疗分册》要点

《利伐沙班临床应用中国专家建议——深静脉血栓形成治疗分册》要点

静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism,VTE）是继缺血性心脏病和卒中之后位列第三的最常见的心血管疾病，包括深静脉血栓形成（deepvenousthrombosis，DVT）和肺栓塞PE）。

DVT是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，多发生于下肢；DVT常导致PE和血栓后综合征（PTS），严重者显著影响生活质量甚至导致患者死亡。

流行病学数据显示，我国VTE高危人群发病率并不低，与欧美等国家相当。

抗凝是DVT的基本治疗，可抑制血栓蔓延、有利于血栓自溶和管腔再通，从而减轻症状、降低PE发生率和病死率。

抗凝药物包括传统抗凝药如肝素类、维生素K拮抗剂（VKA）和新型口服抗凝药物如Xa因子抑制剂等。

肝素类抗凝药注射不便、以及有发生如肝素诱导的血小板减少症及骨质疏松症等不良反应的风险；传统口服抗凝药如华法林需要定期监测和调整剂量、且与多种药物/食物存在相互作用。

新型口服抗凝药物具有口服、起效迅速、药效可预测、无需常规凝血指标监测、无需常规调整剂量等优势。

1　利伐沙班的作用机制及药理学特征

Xa因子为内源性凝血途径和外源性凝血途径中重要的作用靶点，是凝血途径共同通路的第一步。

每分子Xa因子活化即可产生大约1000分子凝血酶，因此抑制Xa因子比灭活凝血酶具有更强的抑制纤维蛋白形成的能力。

利伐沙班特异性地直接抑制游离和结合的Xa因子，阻断了凝血酶生成的爆发而抑制血栓形成。

口服吸收迅速，2~4h达到最大峰浓度（Cmax）；血浆浓度-时间曲线呈剂量依赖性；绝对生物利用度为80%~100%，血浆蛋白结合率为92%~95%。

利伐沙班主要通过细胞色素P4503A4（CYP3A4）代谢。

1/3有活性的原型药物通过肾脏排泄，2/3经肝脏被代谢为无活性产物，分别通过粪便和尿液排泄；平均终末消除半衰期7~11h。

2　DVT急性期及长期治疗的剂量

建议给予利伐沙班15mg2次/d，共3周，此后，20mg1次/d至少3个月，并根据DVT的危险因素来决定长期治疗的时间。

对于肌酐清除率（CrCl）30~49ml/min的患者，应进行获益-风险评估。

如出血风险超过VTE复发风险，必须考虑将剂量从20mg1次/d降低为15mg1次/d。

对CrCl15~29ml/min的患者应慎用。

对于临床高度怀疑急性DVT同时排除抗凝禁忌的患者，建议立即给予利伐沙班治疗至诊断明确。

3　禁忌证

利伐沙班禁用于下述患者：

对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者；有活动性出血的患者；伴有凝血异常和有出血风险的肝损害患者，包括Child-PughB和C级的肝硬化患者；孕妇及哺乳期妇女；CrCl<15ml/min的患者。

4　利伐沙班的实验室检测

无需进行常规凝血监。

特殊情况（如疑似过量、急诊手术、发生血栓栓塞事件或者严重出血事件、需要溶栓或者可疑

依从性差，可通过敏感性试剂测定凝血酶原时间（PT）或测定抗Xa因子活性来评估利伐沙班的抗凝作用）下推荐如下。

4.1　PT　建议采用NeoplastinPlus法PT测定评估利伐沙班的抗凝作用。

不建议采用国际标准化比值（INR）和活化部分凝血酶原时间（APTT）监测利伐沙班的抗凝作用。

4.2　抗Xa因子活性测定

5　利伐沙班在DVT急性期和预防VTE复发中的临床研究证据

6利伐沙班用于DVT急性期及长期治疗在特殊情况下的处理

6.1　长期抗凝治疗患者的围手术期建议

6.1.1　术前　长期接受利伐沙班治疗的患者拟行择期手术时，包括中度（如腹部手术、泌尿生殖系统手术、大范围口腔手术、胸科手术、关节置换术）及高度出血风险大手术（如神经外科、复杂眼科、复杂心脏及血管外科手术），建议应在末次给药24h后进行；包括接受治疗剂量和预防剂量治疗的患者。

对于术中需要肝素/低分子肝素抗凝的心脏/大血管手术，在术前按手术需求进行利伐沙班与非口服抗凝药物桥联抗凝（见6.3.3节）。

如需急诊手术，术前应监测凝血功能并给予凝血酶原复合物（PCC）或新鲜冰冻血浆（FFP）。

低出血风险手术时，如体表脓肿切开或简单拔牙，无需停药。

如可能，避免在利伐沙班给药后2~4h进行有创操作。

6.1.2　术后　手术（择期或急诊手术）或有创操作后，如果临床情况稳定且止血充分的情况下，应在术后6~10h恢复利伐沙班给药。

术中使用肝素/低分子肝素抗凝的手术，术后止血充分且临床情况稳定后，可按6.3.3节所述在术后12~24h恢复利伐沙班给药。

对于高出血风险的患者，在术后24h后重新开始利伐沙班给药。

尽可能在术后大出血风险降低后开始抗凝。

手术后重新开始利伐沙班给药时不需要其他抗凝药物进行桥接。

对于术后需要禁食时间较长不能口服且有中到高度血栓栓塞风险的患者（如腹部手术），可以先使用非口服抗凝药物直到可以开始口服利伐沙班。

6.1.3　轴索麻醉（包括脊柱和硬膜外麻醉）目前尚无利伐沙班长期抗凝治疗患者采用轴索麻醉的证据，如可能可考虑全麻等其他麻醉方式。

如果实施有创性脊柱穿刺（如腰穿），利伐沙班给药需延迟24h。

6.1.4　硬膜外留置导管　术后使用硬膜外留置导管的患者如同时抗凝有发生硬膜外或硬膜下血肿的风险，不推荐同时使用利伐沙班。

拔出留置的导管后至少6h后才可给予利伐沙班。

6.2　特殊患者的建议

6.2.1　高龄对于高龄DVT患者需要口服利伐沙班抗凝治疗的，建议根据患者肾功能情况调整治疗剂量。

6.2.2　低体重

●通常无需根据体重调整剂量。

●对于接受长期治疗的患者，推荐体重≤50kg的患者给药剂量降低为15mg1次/d。

6.2.3　肾功能不全　肌酐清除率的公式为：

（CrCl=[（140-年龄）×体重（kg）]/[0.814×血肌

酐（μmol/L）]，女性计算时需要乘以系数0.85。

●轻度肾损害（CrCl50~80ml/min）：

无需调整剂量。

●中度肾损害（CrCl30~47ml/min）：

前3周初始剂量15mg2次/d，3周后应进行获益-风险评估。

如出血风险超过VTE复发风险，必须考虑将剂量从20mg1次/d降低为15mg1次/d。

●重度肾损害（CrCl<30ml/min）：

CrCl15~29ml/min：

慎用利伐沙班，剂量推荐同中度肾损害；CrCl<15ml/min：

不推荐使用利伐沙班；如果肾脏功能恶化至CrCl<15ml/min，均应停药。

6.2.4　肝功能异常

●轻度肝损害患者（Child-Pugh分级A）无需调整剂量。

●利伐沙班禁用于发生凝血障碍、出血风险高的肝脏疾病患者，包括肝硬化患者（Child-Pugh分级B和C）。

●用药期间出现转氨酶水平升高的患者应加以监测并予保肝治疗直至恢复正常。

如果转氨酶持

续升高超过正常值3倍以上伴有胆红素升高，建议减低剂量或停用。

6.2.5　血小板异常

●血小板计数低于50×109/L者不推荐使用利伐沙班，血小板计数为（50~100）×109/L谨慎使用。

6.2.6　接受溶栓、手术取栓或植入下腔静脉滤器

●进行血栓去除（包括导管、系统性溶栓和手术取栓）的急性DVT患者的抗凝强度及疗程与未

进行血栓去除的患者相同。

●采用下腔静脉滤器替代抗凝治疗的急性近端DVT患者，如果出血风险已消除，建议采取常规抗凝治疗。

6.2.7　小腿肌间深静脉血栓形成的患者小腿肌间DVT可以采用和股静脉DVT相同的治疗剂量（前3周15mg2次/d，3周以后20mg1次/d至少3个月）。

6.2.8　其他特殊人群

6.3　抗凝药物之间的转换当患者需要从一种抗凝药物转换为另一种时需兼顾疗效和安全性。

6.3.1　由VKA转为利伐沙班　如果患者从华法林转换为利伐沙班，应首先停止华法林，且密切监测

INR，当INR≤2.0可开始利伐沙班给药，此后无需监测凝血指标。

6.3.2　由利伐沙班转为VKA

●对于从利伐沙班转换为VKA的患者，应联用VKA和利伐沙班，直至INR≥2.0可停用利伐沙班。

●对接受静脉/皮下注射抗凝药物治疗的患者，包括普通肝素、低分子肝素和磺达肝癸钠，应于

下次注射抗凝药物给药时开始利伐沙班治疗。

6.4　联合用药

总体上与利伐沙班存在相互作用的药物较少。

利伐沙班主要通过CYP3A4代谢，为转运体蛋白P-

糖蛋白（P-gp）的底物。

因此利伐沙班在与影响这些通路的药物联合使用时应该谨慎。

●与其他抗凝药物和抗血小板药物联合使用增加出血风险必须谨慎，并评估获益-风险。

利伐沙班可与小剂量阿司匹林（≤100mg/d）合用，但增加出血风险。

不推荐利伐沙班与双联抗血小板联合（阿司匹林联合氯吡格雷或者其他噻吩并吡啶药物，例如噻氯匹定，普拉格雷、替格瑞洛）。

●与非甾体抗炎药物（例如萘普生和布洛芬）联用可能增加出血风险。

7　利伐沙班不良反应及处理原则

主要的不良反应为出血，出血可表现为轻微出血、严重出血或危及生命的出血。

轻微出血包括鼻衄、牙龈出血、瘀斑、月经量增多等；严重出血表现为消化道出血、肉眼血尿等。

危及生命的出血例如颅内出血等。

7.1　出血预防及处理原则　DVT患者在抗凝治疗前及治疗过程中应注意评估出血风险，并确定适当的治疗方案。

纠正可逆的出血危险因素，如未控制的高血压患者，应积极控制血压后再开始考虑抗凝治疗。

7.2　出血的处理应根据出血的严重程度和部位进行个体化管理。

严重出血时停用利伐沙班；可给予活性炭或洗胃，减少药物吸收。

进行局部压迫，根据情况评估

是否需要采取手术，给予补液、输血、血流动力学支持治疗等措施。

必要时可给予止血治疗，如PCC、

FFP、重组凝血因子VIIa。

危及生命的出血：

停用利伐沙班；如可能应手术止血；同时给予补液、输血、血流动力学等支持治疗，并积极给予PCC、FFP等止血治疗。

7.3　药物过量处理

　如果发生利伐沙班用药过量，短时间内可以考虑洗胃来减少吸收；监测相关的凝血指标，如果发生出血，请参考利伐沙班出血事件管理推荐策略进行处理。

7.4　药物漏服处理

如果15mg2次/d治疗期间（第1~21天）发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，以确保每日服用总量为30mg利伐沙班。

有时可能需一次服用两片15mg片剂。

之后，应依照医嘱继续接受常规的15mg2次/d给药。

如果在20mg1次/d治疗期间（第22天和以后）发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，之后应依照医嘱继续接受1次/d给药。

不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。

8　利伐沙班展望

8.1　研发现状

8.2　展望

8.2.1　PE治疗及预防VTE复发

8.2.2　特异性拮抗剂