生产APIC原料药厂清洁验证指南50清洁级别.docx
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生产APIC原料药厂清洁验证指南50清洁级别
【关键字】生产
APIC201405原料药厂清洁验证指南：
5.0清洁级别
5.0LevelsofCleaning清洁级别
5.1Introduction介绍
ThemanufacturingprocessofanActivePharmaceuticalIngredient（API）typicallyconsistsofvariouschemicalreactionandpurificationstepsfollowedbyphysicalchanges.Ingeneral,earlystepsundergofurtherprocessingandpurificationandsopotentialcarryoverofthepreviousproductwouldberemoved.
原料药的生产工艺一般由不同化学品经过反应和纯化步骤，再经过一些物理变化组成。
一般来说，较早的步骤会经进进一步处理和纯化，因此上一产品潜在的残留会被清除掉。
ThelevelofcleaningrequiredinordertoensurethattheAPIisfreefromunacceptablelevelsofcontaminationbyprevioussubstancesvariesdependingonthestepbeingcleanedandthenextsubstancebeingmanufacturedinthesamepieceofequipment（train）.
为保证下一原料药被上一产品污染水平可接受，所需进行的清洁程度取决于清洁所针对的工艺步骤，以及在同一设备（链）中生产的下一产品。
API`sandrelatedintermediatesareoftenproducedinmulti-purposeequipmentwithfrequentproductchangeswhichresultsinahighamountofcleaning.TominimizethecleaningefforttheconceptofusingdifferentlevelsofcleaningasafunctionofthelevelofriskrelatedwiththepossiblecarryovermaybeappliedwithoutaffectingthesafetyoftheAPI.
原料药和相关的中间体一般会在多用途设备中生产，频繁的更换产品会导致大量的清洁操作。
为了将清洁工作量降至最小，在不影响原料药的安全性的前提下，可以考虑使用不同的清洁级别来应对与可能的残留相关的不同风险水平。
5.2Cleaninglevels清洁级别
Itisrecommendedthatatleastthreelevelsofcleaningintheproductionofacommercialproductmaybeimplemented.Thisapproachisoutlinedinthetablebelow,howeveritshouldbementionedthatadditionallevelsmightbenecessarydependingonthenatureoftheprocessandrequirementsofindividualcompaniesbutshouldalwaysbebasedonriskassessmentwherethecharacteristicsofthepreviousandsubsequentproductssuchassolubility,recoverystudies,natureofresidues,processstep,etc.shouldbeconsidered.
在商业化产品生产中，推荐使用至少3个清洁水平。
以下表格中列出了该方法，但值得一提的是，根据各公司的工艺特性和要求，可能需要增加更多水平。
不管怎样，要始终基于风险评估，考虑上一次品和下一产品的特性，如溶解度、回收率研究、残留特性、工艺步骤等来做决定。
Level
Thoroughnessofcleaning
Cleaningverification
Cleaningvalidation
Visualinspection
Analyticalverification
2
Carryoverofthepreviousproductiscritical.Cleaningrequireduntilpredeterminedstringentcarryoverlimitsaremet.Highrisk.
Yes
Yes
Mandatory
1
Carryoverofthepreviousproductislesscritical.Cleaningshouldreducethepotentialcarryovertoalessstringentlimitasrequiredforlevel2.Mediumrisk.
Yes
Yes
Recommended
0
Onlygrosscleaningifcarryoverofthepreviousproductisnotcritical.Lowrisk.
Yes
No
No
水平
清洁彻底程度
清洁验收
清洁验证
目视检查
测试验收
2
上一产品的残留很关键。
要求清洁直至符合严格预定的残留限度。
高风险。
是
是
必须
1
上一产品的残留不太关键。
清洁应将潜在残留降低到比水平2要求更低的限度。
中等风险。
是
是
推荐
0
如果上一产品的残留并不关键，则只需要粗清。
低风险。
就
否
不要
Ageneralapproachhowtheselevelscouldbeestablishedfortypicalproductchangeoversituationsinamulti-purposeAPI-plantisoutlinedinthefigurebelow.
下图列出了在一个多用途原料药工厂，针对典型的产品更换情况如何建立3个水平的通用方法。
Figure1:
TypicalProductChangeoverScenarios
图1：
典型的更换产品情况
Thelevelsestablishedasshowninfigure1arebasedontheapproachthatingeneralthethoroughnessofcleaningwillincreaseandtheacceptablecarryoverofthepreviousproductwilldecreasefromearlystepsintherouteofsynthesistothefinalAPIduetothefactthatearlystepsundergofurtherprocessingand/orpurificationandsothepotentialcarryoverwillbereducedbyfurtherprocessing.Physicaloperations,whichmeane.g.powderhandlingsuchasdrying,sievingormillingobviouslydonotreducethepotentialcarryover.Duringtheriskassessmentitshouldbetakeninconsiderationthattheresiduesmaycontributetoadegradationofthenextproduct’squalityorsafetyandultimatelyhaveadetrimentaleffectonthefinalconsumer.
建立图1中所示的清洁级别的依据是在一般情况下，随着合成步骤越来越接近原料药成品，清洁的彻底程度会增加，上一产品在下一产品中允许残留量会减少，由于较前面的步骤会经历进一步工艺过程和/或精制，因此潜在的残留物会被后续的工艺过程降低。
物理操作，例如粉料处理如枯燥、过筛或粉碎，很显然不会降低潜在残留量。
在风险评估过程中，要考虑残留物可能会引起下一产品质量或安全性变差，最终对产品消费者产生不利的影响。
Fig1showsexamplesofseveralpossibilitiesofequipmentusagepatterns
图1显示了几种可能的设备使用模式。
1）Thefollowingproductisthenextstepinthesyntheticchain下一产品是合成链中的下一步骤
AtypicalmanufacturingprocessappliedtoproductionofActivePharmaceuticalIngredientsconsistsofvariouschemicalreactionandpurificationstepsfollowedbyphysicalchanges,ascanbegenerallyillustratedbythesequenceoftheproductionlineofaproductAorB.Inthiscaselevel0maybeappliedbecausethepreviousproductisthestartingmaterialofthefollowingmanufacturingstepandtheanalyticalmethodsappliedforthefollowingproductareusuallysuitabletodetectthepreviousproductwhichiscoveredandlimitedbytheimpurityprofile.
典型的原料药生产工艺由不同化学反应和精制步骤组成，之后再进行物理变更，因此一般可以由产品A或B的生产顺序来表示。
这种情况下，可以作为0级，因为上一产品是后续生产步骤的起始物料，后续产品所使用的分析方法一般适用于检测上一产品，上一产品实际上包括在杂质谱中，并设定了限度。
2）Betweendifferentstepsofthesamesyntheticchain同一合成链不同步骤之间
IngeneralthereisahigherpotentialforcontaminationoftheAPIifthefollowingproductinasequenceisclosetothefinalAPI-step.Soprogressionoflevelsfromearlystepstolaterstepsinthesyntheticchainisexpectedasoutlinedinfigure1.Intheexampleofproductchangeover“A–2”to“FinalAPIA”level2maybechosenif“A–2”isnotspecifiedinthespecificationof“APIA”or“A–2”isatoxiccompound.Ifitisspecifiedorispurgedduringtheprocessorharmless,level1maybeacceptable.
一般来说，如果序列中的后续产品接近于原料药成品步骤，则对原料药产生的潜在污染水平会比较高。
因此，从合成路线中较早步骤到较后步骤，其预期水平如图1所示。
在例中，生产完“A-2”后，再生产“原料药成品A”，如果“A-2”在“原料药成品A”质量标准中并未作为杂质列明，或者“A-2”为毒性物质，则可以选择水平为2级。
如果“A-2”作为杂质列明，或在工艺中被清除，或该物质对人体无害，则选择水平为1级是可以接受的。
3）Betweenbatchesofdifferentproductlines不同产品线所生产批次之间
Thelevelofcleaningrequireddependsonthestageofmanufacture.IfthefollowingproductisanearlystageintheAPIchain,ingenerallowerlevelsarerequiredthanifitisanintermediateorfinalstage.
所要求的清洁水平取决于生产的步骤。
如果后续产品在原料药工艺路线中为较早的步骤，一般来说相对于中间或最终步骤来说其要求水平更低。
Theprogressionoflevelsisoutlinedinfigure1,howeveranindividualriskassessmentforeachpotentialproductchangeoverscenariohastobeperformedtodecidewhichlevelisapplicable.Thisriskassessmentshouldaddressthefollowingtopics:
分级的层次在图1列出，但对每种可能的产品更换情况应进行单独的风险评估，以决定适用哪个水平。
风险评估应说明以下情况：
lEasinessofcleaning
l清洁难易程度
lToxicological/pharmacologicalactivityofthepreviousproduct,itssideproductsordegradants
l上一产品的毒性/药物活性，其副产物和降解产物
lMaximumdailydoseofthefollowingproduct
l下一产品的最大日剂量
lMicrobiologicalgrowth
l微生物滋长
lBatchsizeofthefollowingproduct
l下一产品的批量
lSolubility,experience,difficulttoremovepreviousproduct
l溶解度、经验、上一产品清除难度
●Chemicalinteractions
●化学相互反应
●Campaignlengthsshouldbeevaluatedanddeterminedaspartoftheriskassessment.
●要评估和确定生产周期的长度，作为风险评估的一部分
Considerationshouldbegiventoanyheelspresentandwhethertheyneedtoberemovedonaregularbasis.
要考虑所有可能的情况，以及法规是否要求对其清除。
Insteadoftheinvestigationofeachindividualcleaningsituation,similarsituationscouldbegroupedandclassifiedusingbracketingconcepts（ref.section7）.
可以对相似的情形划分为同一组，采用分类法的概念进行分类，代替对各清洁情形所进行的研究（参见第7部分）。
5.3CleaningVerification/validation清洁确认/验证
Thecleanlinessstatusandvalidationofcleaningproceduresisverifiedagainstpre-definedacceptancecriteria.
清洁状态和清洁程序的验证要根据预定的可接受标准进行验收。
5.3.1Cleaningverification清洁确认
Thecleaningverificationcanbemadeby:
清洁确认可以按以下方式进行：
●visualinspectionor
●目视检查或
●visualinspectionandanalyticalverification（e.g.,swabbingand/orrinsing）.
●目视检查以及分析确认（例如，擦拭和/或淋洗）
Visualinspection:
目视检查
Aftercleaningproceduresperformedequipmentshouldbedriedtoallowthevisualinspection.Noresidueshouldthenbevisible.Visualinspectionshouldbeperformedusingthebestknowncapabilities.
在对设备进行清洁后，应干燥以便目视检查，这时应目视无残留。
应使用已知最好的能力进行目视检查。
Duringvisualinspectionthefollowingsituationsshouldbeconsidered:
在目视检查中，要考虑以下情况：
●Discolouredsurfaces,wornortornparts;
●部件表面褪色、磨损或破损
●Solidresidues（forfinalproductequipmentuseddownstreamoflastfiltration,theresiduesshouldbeevaluatedalsobypassingthefinalwashingthrougharoughfiltermedia（e.g.alint-freecloth））;
●固体残留（对于最终过滤后所用的设备，残留要通过粗滤介质（例如，无纺布）进行最终冲洗进行评估）
VisualinspectionisusuallyappliedinLevel0wherenocleaningvalidationisrequired.
目视检查一般适用于0级，这时不需要进行清洁验证。
Analyticalverification分析确认
Analyticalverificationshouldbeperformedwithscientificallysoundmethods.
要采用科学合理的方法进行检测验收。
Theanalyticalmethodsshouldbevalidatedbeforeuseincleaningvalidation（see,unlesstheyarecompendialmethods（seechapter8.2）.
除药典方法外（参见8.2），分析方法在用于清洁验证前，应进行验证（参见
5.3.2Cleaningvalidation清洁验证
Thecleaningvalidationinvolvesaseriesofstagesoverthelifecycleoftheproductandcleaningprocess:
cleaningprocessdesign,cleaningprocessqualificationandcontinuedcleaningprocessverification.Detailsontheworktobeperformedandacceptancecriteriashouldbedefinedinaprotocol.Thecleaningprocedurecanbepreparedperequipmentorsetofequipmentandshouldincludedetailenoughtoreduceoperator’svariability（seechapter7.3）.
清洁验证涉及产品和清洁工艺的一系列阶段：
清洁工艺设计、清洁工艺确认和持续清洁工艺确认。
在方案中应确定要实施的工作细节和可接受标准。
清洁程序可以针对各设备单独制订，也可以针对一套设备制订。
清洁程序的内容应详细，以减少操作人员的不确定性（参见7.3）。
Thestrategyshouldbedefinedandtakeninconsiderationinthevalidationactivities.
要制订验证活动的策略，并在实施时加以考虑。
Thevalidationconsistsinsuccessiveapplicationsofthecleaningprocedurecomplyingwiththeacceptancecriteriadefined,inaminimumof3successfulapplications.Thesuccessoftheapplicationsshouldbeconsecutiveunlessthecauseoffailureisclearlyidentifiedasnotrelatedtotheprocessorprocedure.
验证包括连续至少3次成功实施清洁程序，并符合制订的可接受标准。
除非清楚地识别出失败的原因与清洁工艺或清洁程序不相关，否则验证实施批次必须是连续的。
Dependingontheindividualproductchangeoversituationitmaytakesometimetofinalizethecleaningvalidatio
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