年产9000万支头孢呋辛钠生产工艺设计.docx

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年产9000万支头孢呋辛钠生产工艺设计

毕业设计

设计题目：

年产9000万支头孢呋辛钠生产工艺设计

专业：

生物制药技术

班级：

13制药一

学号：

13104023

姓名：

张婉

指导老师：

郭立强

起讫日期

2016年3月1日～2016年5月13日

摘要

本设计主要了解头孢呋辛钠的生产车间工艺设计，在生产中，以7-氨基头孢烷酸为原料，经过（Z）-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸对甲苯磺酸酐酰化反应、甲醇-水溶液中用NaOH水解三氯乙酰异氰酸酯氨甲酰化反应生成头孢呋辛后、后与异辛酸钠成盐转化制得头孢呋辛钠。

本设计为年产9000万支头孢呋辛钠的生产工艺，主要内容包括头孢呋辛钠的理化性质、生产原理与工艺路线、生产工艺及主要工艺参数和相关设备型号。

关键词：

年产9000万支，7-ACA，头孢呋辛钠，生产工艺

2.2原料...............................................................................................................................5

1产品概述

1.1头孢呋辛钠的剂型介绍

头孢呋辛钠属于头孢抗生素类药物。

具有毒性低、疗效高、广谱等优点，其剂型有粉针剂头孢呋辛钠和片剂头孢呋辛酯片，本设计主要讲粉针剂头孢呋辛钠。

1.1.1片剂头孢呋辛酯片：

主要成份为：

头孢呋辛酯

分子式：

C20H22N4O10S

分子量：

510.48

性状：

薄膜衣片，去掉包衣后颜色类似白色。

适应症：

适用于敏感细菌引起的感染的治疗，如呼吸道感染、淋病以及皮肤和软组织感染等。

规格：

0.25g.

药理毒理：

头孢呋辛酯片是头孢呋辛的前体药，它的主要作用是用来损坏细菌的繁殖能力、阻止细菌细胞壁合成。

对部分球菌，杆菌有强大的抗菌作用，对肠杆菌科的细菌也有良好作用。

1.1.2粉针剂头孢呋辛钠：

英文名：

Cefuroxime

汉语拼音：

Zhusheyong Toubaofuxinna

又名：

西力欣、头孢呋新、头孢氨呋肟钠、舒贝波等

属性：

抗生素类药物

分子式：

C16H16N4O8S   

分子量：

446.37

性状：

白色至微黄色粉末状或结晶状粉末；有引湿性；无臭，味苦；易溶于水，略溶于甲醇，不溶于乙醇或三氯甲烷。

适应症：

应用于治疗对头孢呋辛敏感的细菌引起的感染，包括呼吸道感染、耳鼻喉

科感染、败血症、泌尿道感染、脑膜炎、淋病、皮肤和软组织感染、骨及关节感染。

头孢呋辛钠粉针剂规格：

（1）0.5g

（2）0.75g（3）1.0g（4）1.5g（5）2.0g（6）2.25g

（7）2.5g（8）3.0不等。

药理作用：

是一种半合成第二代头孢菌素，不仅有抑制细菌细胞壁的合成与阻止细菌的生长繁殖的功能；还用于治疗对头孢呋辛敏感的细菌所致的感染，比如皮肤及软组织感染、呼吸道感染、泌尿道感染、骨及关节感染等，还可以用于手术时抑制敏感致病菌的生长，来减少术中及术后引起的感染。

1.2发展趋势

头孢呋辛钠在市场上的发展情况，在2010年那会销量只有4万多，因为效果好被大众所熟知，所以慢慢的2011年6万、2012年6.2万一直到2015年已经达到12万多的销量了。

具体情况见图1-1。

图1-1发展趋势图

2.头孢呋辛钠生产工艺

2.1原料介绍

2.1.1丙酮

图1-1为丙酮：

图1-1丙酮

合成方法：

生产方法有异丙醇法、异丙苯法、发酵法、乙炔水合法和丙烯直接氧化法五种方法

别称：

二甲基酮、二甲基甲酮，二甲酮，醋酮、木酮

理化性质：

无色液体，沸点56.53℃，熔点-94.9℃，有毒，有辛辣气味，易燃

2.1.2活性炭

图1-2为颗粒状活性炭：

图1-2颗粒状活性炭

化学概念：

活性炭又称活性炭黑。

是黑色粉末状或块状、颗粒状、蜂窝状的没有固定形状的碳，也有整齐的晶体碳

成分：

80%到90%左右都是由碳组成，还有氢和氧以及灰分

活性炭的制作：

主要原料是一些富含碳的有机材料，把这些材料放在火化炉中经过高温高压热解作用下获得活性炭

特点：

吸附性强

原理：

过滤原理和吸附原理

种类：

木质活性炭、矿物质原料活性炭、粉状活性炭、再生活性炭等

特性：

吸附特性、化学特性、机械特性

鉴别：

准备一些水，把活性炭放入准备好的水中，看活性炭周围是否有气泡产生，如果有气泡产生，就证明这个活性炭质量好，吸附能力好；把准备好的活性炭放在手中掂量，分量越轻的活性炭说明它的吸附能力好，反之，准备好的活性炭放在手中掂量分量重则说明活性炭吸附能力不好；准备一些黑墨水，把买好的活性炭放在墨水中，如果黑墨水颜色变浅说明这个活性炭的吸附能力好，反之，黑墨水颜色如果不变则说明这个活性炭吸附能力不好。

2.1.3异辛酸钠

图1-3为异辛酸钠

图1-3异辛酸钠

别称：

2-乙基己酸钠

合成方法：

辛醇与固体烧碱反应获得

性质与稳定性：

避免与氧化物接触，按贮存要求来贮存

贮存方法：

在密封的贮藏期内，并放置阴凉、干燥的地方保存

2.1.4原材料简介表

原材料简介见表1-1。

表1-1原料简介表

名称

外观

化学式

分子量

应用

活性炭

黑色粉末状或块状、颗粒状、蜂窝状

食品的脱色、污水处理、香烟滤嘴、油脂的脱色等

丙酮

无色透明液体

CH3COCH3

58.08

有机合成原料、常见溶剂

异辛酸钠

白色或类白色粉末

C8H15NaO2

166.1933

用于半合成和头孢类抗菌素、青霉素的成盐剂

2.2生产工艺

2.2.1生产工艺流程图1-2

加入丙酮-水（95：

5）溶解

活性炭脱色，

离心，洗涤，甩干

图1-4生产工艺流程图

2.2.2头孢呋辛钠的制备

将头孢呋辛酸,丙酮-水（90：

10）加入反应罐中，在温度25℃条件下搅拌，待溶解后，利用活性炭脱色15分钟，并用钛棒过滤，再使用丙酮-水（90：

10）洗炭渣,合并滤洗液，将10%异辛酸钠丙酮溶液缓慢滴加到反应液中，滴加完后继续搅拌约15min,再将其降温至5℃左右,析晶，过滤，（滤饼用丙酮洗涤后），并于40℃下真空干燥,，得到头孢呋辛钠。

2.2.3头孢呋辛钠的精制

将头孢呋辛钠粗品加入反应罐中，再加入丙酮-水（95：

5），溶解后，再加入活性炭脱色，再滤除活性炭，并用丙酮-水（95：

5）洗炭渣，使用0.22um的微孔滤膜过滤滤液，滴加丙酮，搅拌15分钟，将滤液在5℃条件下养晶1小时，析晶，离心，再使用丙酮洗涤一次，于40℃真空干燥，得到头孢呋辛钠。

3.生产流程简介

3.1头孢呋辛钠的生产工序：

头孢呋辛钠干热灭菌、西林瓶清洗及灭菌、瓶胶塞清洗及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、罐装并加半塞、冻干、轧盖、贴签、包装等。

3.2生产流程图：

图1-5工艺流程图

图例：

C级区B级区*局部A级

3.3生产工序

3.3.1无菌分装：

（1）按下主电机驱动按钮，观察各运动部位转动情况是否正常，充填轮与装粉箱之间有无漏粉，并及时给予调整。

（2）调试装量，每台机器每个分装头各抽取一瓶瓶，检查装量情况合格后方可正式生产。

（3）西林瓶灭菌后由烘箱出口至转盘，将污瓶破瓶捡出，用镊子扶正倒瓶。

（4）西林瓶用于药粉的分装压塞，如若发现落塞用镊子补齐。

（5）装量差异检查，每隔30分钟取5瓶进行检查，装量应在合格范围。

（6）在分装过程，将落塞和装量不合格品及时挑出。

（7）每30分钟操作人员用75%酒精手消毒一次，保证清洁。

（8）装量的计算，标准装量。

如表2-1。

表2-1标准装量

品种

标准装量

装量差异

内控标准

头孢呋辛钠粉针剂

标准装量<0.5g

±7%

±6.5%

头孢呋辛钠粉针剂

标准装量≧0.5g

±5%

±4.5%

3.3.2轧盖、灯检

（1）已灌粉盖塞的合格的中间产品随网带传出无菌间，若发现轧口松动、歪盖、破盖应立即停机调整。

（2）灯检岗位将破瓶、轧坏、异物、色点、松口、量差等不合品挑出。

并每隔1小时将灯检情况记录于批生产记录中。

3.3.3包装

（1）贴签：

将标签装上机，调整高度，开始贴签。

（2）装小盒（或中盒）。

（3）装大箱：

将包装好的中盒放于大箱内，放入产品合格证一张。

包装完毕，将包装记录附入本批批记录中。

（4）封箱：

用胶带对检查合格后的产品封箱。

（不得盖住打印内容）

（5）打包：

平行打包两条打包带，按顺序码放于托盘上，批号朝外。

3.4主工生产设备型号和编号：

3.4.1主要生产设备型号和编号见

主要生产设备型号和编号见见表1-2

表1-2主要生产设备型号和编号

主要生产设备

位置

型号

编号

全自动胶塞清洗机

生产洗瓶洗塞间

CDDA-08

22－002

立式超声波洗瓶机

QCL80

22－003

隧道式层流灭菌烘箱

GMS-1000

22－004

螺杆分装机

生产分装间

KFG140

22－008

螺杆分装机

KFG250DS

22－009

正压脉动臭氧灭菌柜

生产轧盖间

XBCY-X-C-2000

22－001

滚压式轧盖机

KGL200

22－010

不干胶贴标机

生产包装间

KK917

22－011

不干胶贴标机

KK917

22－023

3.4.2关键生产设备操作规程和清洁规程

关键生产设备操作规程和清洁规程见表1-3。

表1-3关键生产设备操作规程和清洁规程

主要生产设备

操作规程编号

操作规程名称

清洁规程编号

清洁规程名称

全自动胶塞清洗机

SOP-03-209

CDDA-08型全自动胶塞清洗机标准操作规程

SOP-03-232

CDDA-08型全自动超声波胶塞清洗机清洁标准操作规程

立式超声波洗瓶机

SOP-03-210

QCL60立式洗瓶机标准操作规程

SOP-03-235

QCL60立式洗瓶机清洁标准操作规程

隧道式层流灭菌烘箱

SOP-03-211

GMS-900隧道式层流灭菌烘箱标准操作规程

SOP-03-223

GMS－900型隧道式灭菌干燥机清洁标准操作规程

螺杆分装机

SOP-03-212

KFG-120型螺杆分装机标准操作规程

SOP-03-235

KFG西林瓶螺杆分装机清洁标准操作规程

正压脉动臭氧灭菌柜

SOP-03-217

正压脉动臭氧灭菌箱标准操作规程

SOP-03-239

正压脉动臭氧灭菌箱标准清洁规程

滚压式轧盖机

SOP-03-214

KGL滚压式西林瓶轧盖机标准操作规程

SOP-03-236

KGL西林瓶轧盖机清洁标准操作规程

不干胶贴标机

SOP-03-216

KK916不干胶自动印字贴标机标准操作规程

SOP-03-237

不干胶印字贴标机清洁标准操作规程

3.4.3生产安全注意事项

公司要有完整的安全生产管理体系，完善安全生产责任制。

从员工的安全培训、安全检查管理制度、事故预防、危险物料、安全技术、事故的处理做好安全防范。

在设备检修、改造的过程中，私自违章动火，或是防范措施没有落实到位，容易发生火灾。

自觉遵守各项安全管理制度与操作规程作业工作车间内不能嬉笑打闹，没有紧急情况不能急速奔跑对于不熟悉的设备仪器不能随意操作，不能乱按任何阀门开关和电钮没有经过允许不能进入其他工作区域。

4.物料衡算与主要设备

4.1概述

主要工艺路线是以90.8g7-ACA（7-ACA含量95%）为原料,先制成关键中间体3-脱乙酰基-7-氨基-头烷酸[5]（3-deacetyl-7-amino-cephalo-sporinacid,DACA）；然后将7-DACA的C7-位引入侧链SMIFA得到3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸（3-decarba-moylcefuroxime,DCCF）即7-ACA的C7-NH2位用活性酯法与侧链[顺式]-2-[2-呋喃基]-2-[甲氧亚氨基]乙酸缩合后,C3位脱乙酰基成3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸（DCCF）（收率为81.87%，DCCF的含量为98%）；再将3-位的羟基改造成氨甲酰氧甲基与氯磺酸异氰酸酯反应得到头孢呋辛酸（收率为84.5%，头孢呋辛酸的含量为98%）,成盐后制得头孢呋辛钠（收率为91.1%）。

以7-氨基头孢烷酸为基准，合成总收率为63.0%。

粉针剂制备所用冷冻干燥法且含水量为1%~3%，则设含水量为2%;反应过程中物料损耗率为2%。

物料的平衡计算侧重质量守恒。

4.2物料衡算的原理和基准

物料衡算的理论基础选自质量守恒定理。

这种定理是研究某一种体系内进出物料量以及组成的变化。

再进行物料衡算之前，首先必须明确衡算的体系。

对于一般的体系，都可表示为：

物料的积聚率=物料进入率-物料流出率+反应生成率-反应消耗率

当系统没有化学反应时：

物料的积聚率=物料进入率-物料流出率

在稳态下有：

物料进入率=物料流出率

4.3初步物料恒算

4.3.1物料计算基准

支/天

4.3.2日制剂量为

9000万支/300天=30万支/天

选用12ml模制西林瓶，1.0g/瓶，根据文献报道可知头孢呋辛钠粉针剂含量为0.99998，为了计算方便按百分百计算。

即每天需要300.kg

各步消耗：

擦洗消毒消耗为1%，原料的准备即喷雾干燥法制备无菌粉末，消耗为2%，分装为1%，轧盖为0.6%，目检与包装为1.25%。

4.3.3计算结果

物料衡算的过程以及结果（按每天产量为基准）如下：

计算基准：

kg/天或者支/天

在计算中可知每天需要的头孢呋辛钠为300.00kg，需要西林瓶30万个；

由于每天在目检跟包装中损失率为1.25%，所以在外包以后的量需要300/（1-0.0125）=303.797kg,既需要西林瓶为30.378个。

损失的量为3.797kg；

在每天的轧盖的中损失的量为0.6%。

所以每天在轧盖之前需要的量为303.797/（1-0.006）=305.6380kg,既需要西林瓶的个数为30.5631万个。

损失的量为1.83338kg；

在分装中每天损失的量前一步的1%，所以每天在分装之前的量需要305.6308/（1-0.01）=308.7179kg，既需要的西林瓶为30.87179万个。

损失的量为3.08711kg；

在每天的喷雾干燥中损失的量为2%。

所以每天在干燥之前需要准备的头孢呋辛钠的质量为308.7179/（1-0.02）=315.0183kg，损失的量为6.3004kg；

在每天的擦洗中损耗为1%。

所以每天在擦洗之前需要准备的头孢呋辛钠的质量为315.0183/（1-0.010）=318.20030kg,损失的量为3.1820kg。

所以每天必须准备的头孢呋辛钠的物料质量为318.2003kg。

原材料消耗一览表如表1-4所示。

表1-4原材料消耗一览表

原料名称单位规格每天消耗量备注

头孢呋辛钠kg100%300.0000最后总消耗为10.1115

西林瓶万个12ml30.0000在中间损失一部分

胶塞万个30.0000

包装箱个5000需要200备用

设计生产17.30万支/天

如果每天按24个工作小时计算，则所需设备的生产能力大约为12500支/小时，才能满足生产需求。

必须保证每天的投料量不少于300.00㎏，才能够满足公司年产量要求。

日消耗西林瓶约为30.0000万支（2000支备用）

日消耗纸盒约为30000个（10支/盒，200个备用）

结论

通过这次实践和学习我了解到头孢呋辛钠的生产工艺，为这次毕业设计提供了很大的帮助，不仅让我提升了理论知识，还让我完成了生产工艺流程、物料衡算、设备选型等。

设计以7-氨基头孢烷酸为原料，经过（Z）-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸对甲苯磺酸酐酰化反应、甲醇-水溶液中用NAOH水解三氯乙酰异氰酸酯氨甲酰化反应生成头孢呋辛后、后与异辛酸钠成盐转化制得头孢呋辛钠。

致谢

在毕业设计过程中，从一开始的迷茫到后来的条理清晰，都离不开郭立强老师的教导，刚开始，根本不知道从何处下手写开题报告，后来懵懵懂懂的交了开题报告，郭老师给予我开题意见；论文修改，像是一场大雨淹没了我，太多不懂的地方，条理不清晰、格式错误、生产流程以及原材料更是让我不知所措，修改了好多次，老师都一直都耐心地给予我指导和意见，没有因为我的不懂而不耐，反反复复地修改，反反复复的指导，终于让我在论文方面有了很大的提高，圆满地完成这篇论文。

在此，我对郭立强老师表示诚挚的感谢：

谢谢您，谢谢您的耐心指导；谢谢您，谢谢您的谆谆教诲；谢谢您，谢谢您的关爱。

老师，您辛苦了！

参考文献

[1]《中国药典》2015版

[2]《中华人民共和国药品生产质量管理规范》2010年修订

[4]游莉，刘家健，刘敦茀，李江红.头孢呋辛钠合成工艺的改进.中国抗生素杂志，2004（10）