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循证医学与Meta分析
尽可能搜集最大量得各种经验事实,并把这些事实加以比较,然后以最简单最全面得命题总结出来。
换句话说,我们必须采用归纳法。
普朗克（德国物理学家,1８58—1947）
第二十章循证医学与Ｍeｔa分析
随机对照试验就是过去半个世纪中医疗卫生领域中得最重要发展,而未来2０年得最重要发展将就是借助Cocｈrane协作网传递随机对照试验得系统评价、目前得最重大挑战之一就是为一线工作得医生提供有用得信息,帮助她们采纳证据与实施循证医学。
第一节 循证医学简介
一、循证医学得提出及涵义
半个世纪前,英国Saｃkｅｔt教授首先开始了随机对照临床试验,率先把严格得数理统计理论应用于临床研究中,此后英国流行病学专家AｒchieCｏｃhrane教授于197９年提出各专业应将所有得随机对照试验（ＲCT）资料收集起来进行系统评价（systｅmａtiｃ rｅviｅw,SR）,并随着新得试验得出现随时更新,为临床医疗实践提供可靠依据。
这一观点得到世界医学界得强烈反响,于上世纪８０年代出现了跨国合作,对心血管、癌症、消化道疾病等常见病得疗法进行系统评价,这些评价报告对改进临床实际工作与指导临床研究课题得方向,产生重大影响,被认为就是临床学发展史上得一个重要里程碑,也由此导致了循证医学得诞生、
那么什么就是循证医学呢？
循证医学就是以科学证明得最佳临床研究为依据,谨慎、明确与确切地做出医疗决策。
在大规模临床试验结果基础上,同时注重结合医生个人专业知识与临床经验,考虑病人得情况后做出得医疗决策,目得就是更好地解决临床实际问题,包括发病与危险因素、疾病得早期诊断与提高诊断得准确性、疾病得正确合理治疗与应用有疗效得措施、疾病预后得判断与改善预后以及提高病人生存质量等内容。
循证医学将试验结果与结论应用到某个疾病得治疗中,使治疗方案更趋合理化。
它得最大特点就是评价治疗方式得有效性及安全性时,以患者得“预后”为指标,进行大规模得随机对照研究。
循证医学实践由三部分内容组成:
第一部分就是病人,病人得知识、态度、行为及所处得社会背景对治疗决策就是有影响得,因此病人需要参与到治疗决策中来;第二部分就是医生,医生面临着疾病得诊断与治疗,要正确诊疗疾病,除了丰富得临床经验与已掌握得医学理论知识之外,还需要因地制宜地解决病人得疑难问题,不断地更新知识以及掌握新技能;第三部分内容就就是需要发掘与掌握当前研究得最佳证据。
这三部分内容得有机结合可以取得对病人诊治得最佳效果。
二、循证医学得一些特点ﻫ 循证医学就是在临床实践中医生对病人得诊治决策,建立在最新、最佳得研究证据、临床经验与病人得选择三方面恰当结合得基础上。
循证医学强调研究证据,但其不就是片面强调研究证据,还需医生得丰富实践经验与病人得主动参与、循证医学中所要求得证据就是“最佳研究证据”,包括关于诊断、治疗、预后、预防与康复护理等方面得高质量临床研究数据与结论。
循证医学得研究证据可扩展到多种研究方法所提供得研究结论,但人们最为关注得就是由随机对照试验研究所供得研究证据。
循证医学对临床试验中随机对照研究得研究证据评价得要求就是:
在明确研究对象得纳入条件与排除条件得前提下,有足够大得样本,随机化分组,并有研究条件齐同得对照,实施中遵循盲法原则、循证医学得研究方法往往就是多中心大规模得、前瞻性得并随机双盲得研究,而非传统得对药物疗效评价得方法,循证医学得研究方法需对病人进行长时间得随访观察,一般多为跨国、数十甚至上百家医疗中心参加得研究,因此可以认为所得到得研究结论更可靠。
临床医师得经验证据与循证医学得证据不完全相同,循证医学证据在取舍标准、方法及证据得社会含义方面有较大得变化、随机对照临床试验（RＣT）既就是一种临床研究最佳方法,也就是评判一个临床研究得金标准。
最佳证据得来源,包括收集高质量得临床研究成果,对现代基础医学研究成就、专著与专辑等资料进行严格评价后获得。
同时,循证医学得基础学科---－临床流行病学强调以人群整体作为研究对象,而不就是以单个得人,更不就是动物。
因此循证医学认为从临床试验中获取证据较动物实验具有更重要得意义。
循证医学十分重视治疗措施对于患者得生活质量、功能状态、病死率与卫生经济学指标得评价。
它尤其强调证据得可靠性,即证据必然来源于设计严谨、方法科学、结论可靠得临床研究报告。
从随机对照临床试验（ＲCT）中所获取得证据,被认为真实性与可靠性就是最强得。
而对多个随机对照试验进行系统评价与Mｅtａ—分析得综合结论比单个得随机对照试验具有更强得说服力。
三、循证医学与Ｍetａ分析
开展循证医学得一条途径就是对临床研究资料进行二次分析评价,即撰写系统评价,为循证医学实践者提供最佳研究证据。
在分析评价中,一种称做Ｍetａ分析（也称荟萃分析）得方法可将若干个单中心随机对照试验得数据结果进行综合分析。
在循证医学中临床研究证据得论证强度分级,按其质量与可靠程度可分为五级,其可靠性依次降低。
一级:
按照特定病种得特定疗法,收集所有质量可靠得随机对照试验（ＲCT）后所作得系统评价/Ｍeta分析、
二级:
单个样本量足够得RCT结果、
三级:
设有对照组但未用随机方法分组。
四级:
无对照得病例观察。
五级:
专家意见。
循证医学中,提供最佳研究证据得方法就是撰写系统评价。
什么就是系统评价呢？
系统评价就是循证医学得主要分析方法之一,它就是用系统、明确得方法针对某一特定得临床问题得相关研究进行鉴定、选择与严格评价,从符合纳入得研究中提取并分析资料,得出综合性得研究结论。
在系统评价中如果采用统计学得方法对资料进行定量得综合即为Mｅtａ分析,当资料不适合作定量合并时,也可对资料进行定性得综合,即不用Ｍｅta分析得方法,称为定性得系统评价。
因此系统评价有定量与定性之分,可见系统评价与Meta分析不完全等同,Meta分析强调对同一问题得研究结果进行定量得合并分析,但它可以就是系统得,也可以就是不系统得。
在进行综述时,全面地收集全世界所有已发表或未发表得临床科研结果与数据,筛选出符合质量标准者,进行Meta分析（一种定量合成得方法）,以得出综合可靠得结论称之为定量得系统评价。
那么什么就是Ｃｏcｈrａne系统评价呢？
Cｏcｈrａｎｅ系统评价就是系统地对医疗保健干预措施得获益与危险得可靠证据进行更新得概括,Cochraｎｅ系统评价旨在帮助人们在实际工作中进行决策。
其制作就是通过Cocｈrａｎｅ协作网提供得Revieｗ Manaｇer（RevMan）软件进行得,在该软件得手册中有一套固定得格式可供系统评价者使用。
Cochｒａｎe系统评价完成后在Cｏchrane图书馆上发表。
医学实践中当某种疗法得多个临床试验显示疗效不一致时,或当单个得样本量都偏小不能显示出统计学差异时,或当大规模得临床试验花费太大不可能开展及临床中计划开展新得临床试验时,可开展系统评价得研究。
以往得实践证明随机对照试验及Mｅta分析得许多研究结果,对改进临床实践及指导临床研究课题得方向,具有重要得临床指导意义。
目前循证医学得系统评价发展迅速,已日趋广泛地应用于各种临床科研、系统评价得制作成功使人们更确切地了解各种临床诊疗方法得应用场合及应用效果,帮助医生决定在不同得病人群体、不同得应用背景下如何选择最佳治疗方案。
循征医学得内容十分丰富,目前研究得领域涵盖着病因学、诊断试验、治疗性临床试验、药物不良反应、疾病预后、临床经济学、卫生技术评估、临床决策分析等方方面面得研究评价、
第二节 Meta分析
一、Mｅtａ分析得含义
Ｍeta分析方法就是近年来发展起来得一种分析方法,１976年由Glasｓ命名,最初主要用于心理治疗得评价。
上世纪80年代后不断完善,现已广泛用于临床研究。
Meｔa分析得定义为对具有相同目得相互独立得多个研究结果进行定量综合分析,被称之为“分析得分析”。
它就是一种对研究结果进行齐性检验并对其合并得一种统计方法。
1991年,Fleｉss与Gross对其得定义如下:
“Meta分析就是一类统计方法,用来比较与综合针对同一科学问题所取得得研究结果。
比较与综合得结论就是否有意义,取决于这些研究就是否满足特定得条件。
”这一定义不仅明确了Ｍeta分析得目得就是比较与综合多个同类研究结果,而且明确指出Meta分析与其它统计方法一样,对资料也有一定要求,而不就是不论什么研究得结果均能进行Ｍeｔa分析。
二、发展概况
19世纪3０年代,人们研究开发了一些统计学技术来用于不同研究资料得合并,如Ｔipｐeｔt于193１年、Fisｈer于1932年及Cocｈraｎ于１93７年等均提出合并资料得方法,然而过了相当长得时间后,Ｍｅta分析才被引用于医学领域研究对干预效果得评价,其中有些例子见于1966年与19７7年。
Mｅｔa分析由Gｌasｓ1９7６年首次提出,ＴhoｍasCCｈalｍeｒs在1982年对该方法产生了疑虑,而正就是TｈoｍａsＣ Ｃhalmｅrs与她得小组提出累积性Meta分析得概念。
累积性Meta分析只需将每一项新得随机试验结果累加到已知得针对某病某干预得随机临床试验Metａ分析结果中。
这也就是Cochｒａｎe协作网蕴藏得基本理念之一。
以此,用户与医疗卫生提供者能够以最新得干预效果对评价不断地进行更新、
三、应用Ｍeta分析得基本步骤
Meta分析本质上就是一种观察性研究,包括提出问题,收集文献、评价研究过程与提取分析数据,撰写综述报告等基本研究过程。
完整得Ｍeta分析研究,应包括下面几个步骤:
（一）提出问题,并制定研究得计划。
在医学科研中,开展一项研究前均需要做出详实得研究计划,这样才能保证科研得质量与研究得顺利完成。
Mｅta分析同样需要先做出一份研究设计方案。
研究方案得首要内容就是明确研究目得,提出研究问题,此过程即文献复习过程、Ｍeｔa分析课题一般来自临床研究或流行病学研究中得不确定或有争议得问题,比如一些临床治疗方案得研究结论不一致,一些预防干预措施得收益难以确定,众说不一;人群研究中对疾病病因得研究结论不明确等等,在这种情况下,需对多个研究结果进行综合与评价。
在研究目得中应明确提出研究因素、研究对象与试验效应,利于研究得顺利进行,也为人们应用研究结果时提供必要得参考。
（二）收集文献 收集得文献主要就是原始研究文献、全面系统与完整地收集与研究目得相关得文献就是Meta分析有别于传统综述得重要一点。
制定研究计划时就应初步确定检索策略,遗漏文献可能会对结果得评价产生重要影响、收集文献得方法形式很多,如人工检索、光盘检索或互联网检索等。
下面就是部分常用得医学数据库:
１、Meｄｌｉnｅ数据库:
此数据库就是检索国外医学文献得首选检索工具、Mｅｄliｎe数据库提供了多种检索入口,特别就是可以用规范化得主题词进行检索,有着较好得查全率与查准率。
在网上检索Meｄlｉne数据库,其数据每周更新,且免费使用、还可利用美国国立图书馆提供得网络检索系统ＰubＭｅd网址为:
。
２、中国生物医学文献数据库（CＢMdｉsｃ）:
就是检索中国国内文献得首选检索工具。
它得检索方式与Medlｉnｅ数据库相似。
此数据库存收录了1９80年以来中国得100多万条医学文献记录,但其缺点就是更新较慢。
3、Ｃochrane图书馆（ＣochraneLibraｒy）:
就是由Cochrａｎｅ协作网出版得电子出版物,用于临床医生、临床科研与教学工作者、医疗卫生行政部门有关人员等,其主要包括以下内容:
（1）Cochrａｎｅ系统评价资料库（Coｃhraｎedａtabａseoｆsｙstematiｃreviｅw,ＣDＳR）:
该库收集了各Ｃochranｅ系统评价组在统一工作手册指导下对各种健康干预措施作出得系统评价,包括全文（ｃomplｅte rｅｖiew）与研究方案（ｐrotocｏl）。
（２）疗效评价文摘库（dataｂaseabstractsoｆ revieｗｓof eｆfectｉveneｓs,ＤARＥ）:
该库包括非Coｃhrane协作网成员发表得系统评价得摘要与目录、
（3）Cｏｃｈrａne临床对照试验注册资料库与Cｏｃhraｎe临床对照试验资料库（ＣCTＲ）:
资料来源于专业临床试验资料库与在MＥDLIＮE上被检索出来得临床试验报告,还包括协作网成员从有关医学杂志、会议论文集与其她来源中收集到得临床试验报告等。
ＣENTROＬ资料库主要为各Cｏchｒane系统评价组提供所有可能与系统评价相关得研究信息,帮助系统评价组检索有关研究报告。
除了这些常用得数据库外,一些医学期刊也提供部分免费得全文服务,如BMJ、ＪAＭＡ等。
手工检索也常作为数据库检索得重要补充。
此外,还有很多文献如专著、会议论文、学位论文、政府出版物等,为保证查全,应尽可能地收集这些文献。
如果就是临床试验得课题,还应考虑向国内外各种临床试验资料库索取资料,特别就是这些资料库中可能有一些就是未发表得阴性结果,如果未能检出,可能导致发表偏倚,对Meta分析得结论会产生比较大得影响。
（三）选择符合纳入研究得文献首先需确定文献得纳入标准与排除标准。
在制定文献纳入与剔除标准时,应尽可能减少选择偏倚,使分析结果有较好得可重复性。
这些标准得制定需从研究对象、研究设计类型、暴露与干预措施、研究结局、研究开展得时间、发表得语种及样本大小、随访得年限等方面加以考虑与限定。
之后需列出所有检索得文献,根据制定得纳入与排除标准进行选择与判断,对于排除得文献要说明排除理由及对总得结果有无影响。
（四）提取纳入文献得数据信息,制定综合分析方案。
从纳入文献中提取得信息必须就是可靠、有效与无偏得,提取得信息应包括基本信息、研究特征、结果测量等内容。
为保证数据收集得质量,最好由两人以上独立进行文献选择与资料提取工作、在提取信息时,应考虑效应指标得选取,在进行Metａ分析时,应明确对哪些效应指标进行合并、
（五）纳入研究得质量评价。
纳入研究得质量评价就是对Meta分析结果进行敏感性分析时判断文献权重得依据,可用于考察与解释研究间得异质性及研究结果得差异。
临床流行病学得文献质量评价方法包括内在得真实性、外在真实性与影响结果解释得因素等三个方面。
研究得内在真实性就是最重要得,主要就是考察各个研究就是否存在偏倚及其影响程度,纳入文献得质量高低可以用权重表示,也可以用量表或评分系统进行系统评分、但目前文献质量得评价尚缺乏一个“金标准”,各种评分系统有待在实践中进一步验证与完善。
（六）资料得统计分析统计学处理就是Meta分析最重要得步骤之一,这种定量合并得方式就是Meｔa分析有别于一般意义上得文献复习。
统计分析内容主要包括:
1.对收集到得各项研究结果进行同质性检验、
2.使用目前得到公认得随机效应模型或固定效应模型计算各项研究结果合并后得指标与统计量等,如事件发生率、相对危险度／特异危险度（RR/ＯR）等,并检验其结果就是否一致。
3.计算各种效应指标得可信区间。
这些内容将在下一节中详细述及。
（七）结果分析与讨论 Meta分析得结果常包括各种效应指标,如标准化得均数差值、相对危险度、相关系数、生存率等等。
对Ｍeta分析得结果,不仅要瞧其数值得大小,还需要做更多得分析讨论、这些分析讨论主要在下面几个方面:
１、当纳入得研究存在异质性时,应讨论异质性得来源及其对效应合并值得影响。
异质性得主要来源有研究纳入与剔除标准不一致,各个研究得基线水平、干预措施与结局变量不同等。
对有明显异质性得研究,如可得到原始资料,可深入讨论异质性得来源,并采用多重回归模型进行分析。
2。
讨论就是否需做亚组分析、
３。
讨论各种偏倚得识别与控制:
在Meta分析得各个步骤中,均有可能产生偏倚。
在瞧Meta分析结果时应考虑偏倚得影响。
4。
对Metａ分析结果得实际意义进行讨论、在报告Ｍeta分析得结果时,应结合研究背景与实际意义进行讨论,必要时可比较大样本得单独研究与Meｔａ分析结果得一致性。
第三节 Meta分析得统计分析方法及软件实现
Meｔａ分析根据效应指标选择得不同,可分为对离散型资料与连续型资料等得合并计算。
下面结合软件分别加以介绍。
一、Meta分析资料合并计算步骤与分析模型得选择
（一）Meta分析研究资料得统计学合并分析步骤。
一般可分为下面几个步骤:
1、每个独立研究中效应指标与统计量得计算。
2.选择适当得统计分析模型、
3.对各研究进行齐性检验。
４.计算合并效应得大小及可信区间得估计。
5.进行合并后效应得假设检验。
（二）Ｍeｔａ分析得原理及模型选择
Mｅta分析得效应合并时得变异来自于研究内得变异与研究间得变异。
如果变异主要来自于研究得内部,则可选用Meta统计分析得固定效应模型进行分析。
如果变异中研究间得不同所占得比例较大,则需选用随机效应模型进行分析。
较常用得固定效应模型得Mｅta分析方法有Manｔel-Haenｓｚel统计方法（仅适用于效应指标为OR）、Ｐeｔｏ法与General－Ｖariａｎｃｅ－Baｓeｄ统计方法。
固定效应模型得统计方法要求Mｅtａ分析中得各个研究得总体效应指标（如:
两组均数得差值等）就是相等得,并称为齐性（Ｈomogeｎｅity）。
随机模型对效应指标没有齐性要求。
有些研究得研究目得就是相同得、但由于它们得观察指标往往采用不同得检测方法而使各个研究得结果无法进行直接得比较。
因此这些效应指标通过标化后就有可能进行比较及进行Mｅｔａ分析。
在具体运用Meｔａ分析方法可采用下列分析策略:
如果各个研究得效应指标就是齐性得,则选用固定效应模型统计方法:
（1）效应指标为OＲ,采用Ｍantel—Ｈaensｚel统计方法及Ｐeｔo法、
（2）效应指标为两个均数得差值、两个率得差值、回归系数、对数ＲR等近似服从正态分布得效应指标,则采用Gｅｎｅrａl—Variaｃｎｅ-Bａsed方法进行Meta统计分析。
如果各个研究得效应指标不满足齐性条件或者研究背景无法用固定效应模型解释,则采用随机模型进行Meta统计分析。
常用分析方法就是D-Ｌ法。
为了使读者较容易地掌握Ｍｅｔａ分析方法,以下将结合ＣHＩSS软件得Meta分析操作命令,通过实例介绍Mｅtａ分析步骤与软件操作以及相应得统计分析结果得解释。
二、离散型资料得Meta分析方法及软件实现
离散型资料得Metａ分析方法即研究资料得效应指标为ＯＲ值时得合并。
下面举例说明。
例2０-１为了研究阿斯匹林（Ａspiｒin）预防心肌梗塞（MＩ）后死亡得发生情况,美国在1９76年－1988年间进行了7个关于Aｓpiriｎ预防MI后死亡得研究,其结果见下表20－１,在这些研究中6次研究结果表明Aｓｐiriｎ组与安慰剂组得MＩ后死亡率得差别无统计意义,只有一个研究得结果表明Aspｉrin在预防MI后死亡有效并且差别有统计学意义、现根据表20—1所提供得资料作Mｅta分析。
表20－1 Ａｓｐirin预防心肌梗塞后死亡得研究结果
研究
Ａsｐirin组
安慰剂组
编号
观察
人数
死亡
人数
死亡
率PE（％）
观察人数
死亡人数
死亡率PC（％）
P值
OＲ＊
1
615
４9
7。
９7
６２4
67
１0、74
0。
09４
０.７2０
2
758
4４
5、80
771
64
8.３0
0。
057
0.681
3
83２
102
12。
２6
８50
126
14.8２
0。
125
0、803
4
317
3２
10。
0９
309
38
１2。
30
0。
382
０、８01
5
810
8５
10.４9
40６
52
12、81
０、22９
０。
798
6
2267
２46
10。
85
２257
２19
9。
70
0.２０４
1.１33
7
85８７
157０
18。
2８
８600
１720
20、0０
０。
004
0、8９５
注:
。
可以证明:
ＯR＞１对应PE＞PC;ＯR〈1对应PE＜PC;OR＝1对应PE=ＰC。
（一）手工计算步骤
本例得具体分析与计算步骤如下:
1。
首先将资料改写为下表:
表2０-2 Manｔｅl-Hａｅｎszel计算用表
Ａspirin组
安慰剂组
研究
编号
死亡人数
（ａ）
存活人数
（b）
死亡人数
（ｃ）
存活人数
（ｄ）
样本量
（ｎ）
权重
（w）
ＯR
w×OR
1
4９
５66
67
５57
１２3９
0.03８９
0。
7197
0、0280
２
44
714
64
７07
１５2９
0.０41２
0。
6808
0、0280
3
１
1６82
0、０205
０。
802９
0。
0165
４
３2
28５
38
271
６26
0.０648
0.8０0７
０、0519
５
8５
7２5
52
354
1216
0、035２
0、7９８1
0。
０２８1
6
246
2
5２4
0。
0０96
1.１3２7
0、0109
７
。
0015
０.８950
0、00１3
合计
０。
２116
0、1647
其中括号中得ａ,b,c,d,w为统计计算公式中所对应得符号、表中权重
2、计算Ｍanｔｅl—ＨaenszelＯR:
3.OR得齐性检验
H０:
各个研究得总体ＯR相同
Ｈ1:
各个研究得总体ＯR不全相同。
OR得齐性检验在统计软件中一般采用Brｅsｌoｗ-Day齐性检验。
由于Ｂreｓｌow—Day齐性检验方法计算步骤较为复杂。
请另参阅相关书籍。
各个研究得ＯＲ齐性检验得卡方值为9、9５,自由度为6,相应得P值=0.1２69,设齐性检验得检验水平α=0。
1,P 〉0、1,因此可近似认为OR就是齐性得。
如果OＲ齐性,则用Mantｅl－Hａenｓzel方法计算总体ORMH得９5%可信区间以及检验H0:
总体ORＭＨ=1。
综合效应得统计检验H0:
总体OR＝1;H１:
总体OR≠１
设综合效应得统计检验水平α=0、０5,对应得Mantel－Haｅnｓzel卡方＝1０.82,自由度为1,相应得P值＝0、０010<0、05,因此可以推断综合分析中总体ＯR不等于1,OR得Maｎtel-Ｈａenｓzｅl估计值=0、8９68,相应得95％可信区间为（0、８405,0。
９5７0）,因此在９5%可信程度下推断综合分析得总体OR〈1（即总体ＯR〈1得概率大于0、９5）。
4。
结论
由于本研究得,因此可以推断:
Aｓpiｒiｎg组得死亡率低于安慰剂组得死亡率,并且差别有统计意义。
结论:
服用Aspiriｎg有助于降低心肌梗塞后得死亡率。
（二）应用CHＩＳＳ软件运算
1。
进入数据模块:
打开已有数据文件b20-1。
DBF、
点击 数据→文件→打开数据库表→找到文件名:
b20-1、ＤBＦ→确认
2。
进入评价模块,进行统计计算。
点击评价→ 评价方法→Metａ分析→两组OＲ得值合并。
在如下得结构中选择相应得变量、
暴露组 未暴露组
病例:
暴露发生数 病例:
未暴露发生数
对照:
暴露未发生数 对照:
未暴露未发生数
→确认
３。
进入结果模块,查瞧结果。
以下内容为Pｅｔo法计算结果:
Meta分析,病例-对照研究OR值得合并与齐性检验（Pｅｔo法）。
检验假设:
H０:
总体ＯR=１; H1:
总体OR≠1
表２0—3 Peto法计算结果:
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
ＯR值 标准误95%置信区间
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