最新卵巢透明细胞癌的治疗策略主要内容.docx

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最新卵巢透明细胞癌的治疗策略主要内容

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卵巢上皮性癌（epithelialovariancancer，EOC，简称卵巢癌）的病死率仍高居妇科恶性肿瘤的首位。

全世界卵巢癌每年约有230000新发病例，并有15000例死亡。

EOC具有明显的基因组特征的组织异质性，表现出对化疗容易产生耐药性致肿瘤复发率高。

卵巢透明细胞癌（ovarianclearcellcarcinoma，OCCC）最初被Schiller于1939年命名为“中肾细胞瘤”，因为认为其起源于中肾结构，类似于肾癌。

1973年，世界卫生组织（WHO）确认OCCC为一种独特的EOC组织学亚型。

与其他类型的EOC相比，其具有独特的分子特征和临床表现，晚期患者对含铂的一线化疗敏感度低，预后更差。

传统的EOC治疗方法受到了挑战。

尽管OCCC相对罕见，但最近的研究表明，对OCCC有关的分子变异和致癌的靶点研究，选择基于分子生物学的治疗，有助于患者的分层和随之的精准治疗。

本文就此进行评述，旨在探索新的治疗OCCC的策略，以改善其预后。

1流行病学概况

OCCC占卵巢癌的5%～10%，比例不大，具有明显的人种及地域差异。

文献报道显示，OCCC占EOC的比例在黑人约为3.1%、白人为4.8%、其他人群5.5%、亚裔人为11.1%，日本人则为25%。

我国北京协和医院的资料显示，OCCC占卵巢癌的9.7%。

在世界范围内，亚洲地区的发生率比较高，尤以日本的OCCC发生率最高，并有逐渐上升的趋势，从2002年的23.4%上升到2010年的29.1%，而且50岁以下患者的比例也在增加，确诊为OCCC时的年龄比卵巢浆液性癌更年轻（56岁vs.75岁）。

与之相反，SEER数据库显示，OCCC的发生率从2002年的10.0%下降到2007年的7.7%，并且至2015年一直保持稳定。

1925年Sampson首次报道了卵巢子宫内膜异位症恶变，尤其是1967年Scully和Barlow报道了OCCC与子宫内膜异位症和卵巢子宫内膜样癌的密切相关性以来，最近的流行病学与基因组研究都表明，卵巢子宫内膜异位症与OCCC的形成和发生有显著相关性（RR=12.4）。

2病理学与临床特征

2014年WHO在更新的女性生殖道病理诊断分类中，EOC主要的组织学类型包括：

浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、黏液性癌、浆黏液性癌、恶性Brenner瘤以及未分化癌等7种类型，每种疾病都具有独特的临床特征和生物学起源。

OCCC作为病理形态、分子生物学以及临床特征特殊的一类肿瘤逐渐成为人们关注的焦点。

OCCC肿瘤大多数为囊实性，大小不等，直径3～30cm。

其典型组织学特征表现为管状、囊状、乳头状和实性结构，瘤细胞最常见为透明细胞或呈鞋钉样，较不常见的有立方细胞和扁平细胞或嗜酸性细胞、印戒细胞。

OCCC的另一特点是具有透明变性的间质，最常出现在乳头状结构的中心，也可呈紧密小球状出现在肿瘤细胞之间。

在混合性癌中，与OCCC混合最常见的组织学类型是子宫内膜样癌、浆液性癌，而与黏液性癌混合较为少见。

部分OCCC的肿瘤细胞核异型性小，核分裂象少，在术中冰冻病理诊断中容易误诊为其他肿瘤，甚至诊断为良性肿瘤，这时需要结合肿瘤的大体观以及镜下独特的组织排列方式进行综合分析才能得出诊断。

另外，OCCC与部分卵巢内胚窦瘤有时也不易鉴别，加之有时OCCC表达甲胎蛋白，使两者更容易混淆。

随着研究的深入，免疫组化方法可以帮助诊断与鉴别诊断，其中新天冬氨酸蛋白酶A（novalasparticproteinaseofpepsinfamilyA，NapsinA）和肝细胞核因子1β（hepatocytenuclearfactor1beta，HNF1β）是目前两个最可靠的诊断OCCC的免疫抗体。

OCCC的诊断主要建立在形态学的基础上，典型病变仅在HE染色下即可明确诊断，不典型病例可借助于免疫组化鉴别。

OCCC平均发病年龄为55岁，与浆液性癌相比，发病年龄提前了5～6年。

作为EOC的一种组织学亚型，大量证据表明，OCCC与其他EOC有明显不同的临床表现：

（1）常表现为盆腔大肿块。

（2）多为单侧卵巢发生，很少发生于双侧卵巢。

（3）常与子宫内膜异位症有关。

（4）常伴有血栓栓塞并发症。

EOC患者具有患静脉血栓栓塞（VTE）的高风险，这在OCCC患者中更为突出，其VTE的发生率为11%～42%，几乎是其他EOC组织学类型的2倍。

有研究表明，在OCCC初次治疗期间发生VTE，则是其独立的不良预后因素。

（5）常伴有高钙血症。

文献显示，ⅠA期OCCC患者很少复发，但ⅠC期患者复发率达37%。

复发率随临床分期从ⅠC期向Ⅳ期进展而增加。

Ⅰ/Ⅱ期OCCC患者的中位复发时间为12.2个月。

有研究认为，由于OCCC的肿瘤细胞增殖指数较低，生长较慢，所以临床OCCC的早期患者所占的比例较大，Ⅰ、Ⅱ期患者占59%～71%，大多数为Ⅰ期患者，5年生存率约为90%。

但是，晚期患者的生存时间明显低于卵巢高级别浆液性癌。

虽然临床观察和分子生物学分析将OCCC归为生物学行为相对温和的Ⅰ型EOC，但其临床表现却更像Ⅱ型EOC，其复发率高，常规化疗效果明显低于其他组织学类型的EOC，易发生耐药，且在晚期患者中化疗耐药表现更加明显，预后更差。

3早期患者行淋巴结切除术作用的争议

手术仍然是治疗OCCC的主要方法，手术原则策略同EOC。

但由于其罕见，所以尚无对其肿瘤细胞减灭术（PDS）、分期手术和保留生育功能手术（fertility-sparingsurgery，FSS）进行前瞻性研究的报道。

自20世纪80年代以来，PDS及术后以铂类药物为基础的联合化疗一直是EOC的标准治疗方法，PDS术后无残留病变（R0）是晚期EOC患者生存的最重要的预后因素，这些同样适用于OCCC。

盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术一直是晚期卵巢癌肿瘤细胞减灭术的重要组成部分，几项大型前瞻性研究表明，晚期卵巢癌新辅助化疗-间歇性肿瘤细胞减灭术（NACT-IDS）与PDS的生存率相似，但在这些临床研究中，OCCC所占比例均很低（1.5%～6.0%），加之OCCC对卵巢癌最常用化疗药物铂类的耐药性，因此，传统的EOC治疗方案是否适合用于OCCC一直不明确。

3.1早期OCCC系统淋巴结切除的争议早期卵巢癌行系统性淋巴结切除术的目的是为了完成分期手术，手术除切除原发肿瘤病变外，常规切除的范围旨在明确有无肉眼未见的微小转移病变，才能达到准确分期的目的，为后续的化疗做好准备。

大多数OCCC是Ⅰ期，预后较好。

Ⅰ期肯定无淋巴转移，系统切除淋巴结，弊大于利；但若不进行系统切除淋巴结，又难以排除转移病变而准确分期。

因此，对于早期OCCC是否行系统性盆腔与腹主动脉旁淋巴结切除术是争论的焦点。

从目前的回顾性文献来看，早期OCCC患者行系统性盆腔淋巴结与腹主动脉旁淋巴结切除术在临床中的意义尚存在分歧，切除淋巴结仅是为了分期，而临床Ⅰ期OCCC患者的淋巴转移发生率又很低，这样做是否值得？

3.1.1支持系统性淋巴结切除术的观点Suzuki等对165例Ⅰ期OCCC进行回顾性分析，结果显示，经过全面分期与非全面分期的ⅠA/ⅠC1期患者的预后有着显著差异，而在ⅠC2/3期者中却没有预后差异。

Köbel等基于人群的队列研究，也得出了OCCCⅠA期或ⅠB期的10年疾病相关生存期（10-yeardisease-specificsurvival，DSS10y）明显优于ⅠC～Ⅱ期患者（87%vs.66%）。

Takei等报道淋巴结切除的数目是改善Ⅰ期OCCC预后的独立预测因素，预示着系统盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术似乎在为患者提供准确的分期和预后信息以及指导辅助治疗方面发挥着重要作用。

Yamazaki等回顾性分析了127例早期OCCC患者的资料，并比较了基于接受腹主动脉旁淋巴结切除术的生存结果。

结论是系统性淋巴结切除术与更长的疾病特异性生存期（DSS）有显著且独立的关系。

因此，对于早期OCCC患者，应考虑淋巴结切除手术治疗。

这些都表明对于临床早期患者进行准确分期的重要性与必要性，准确分期与预后密切相关。

3.1.2反对系统性淋巴结切除术的观点Hirose等对602例Ⅰ期卵巢癌的复发部位进行了回顾性分析，结果70例复发者中，腹膜复发49例（70%）［其中盆腔腹膜复发43例（61%）、血循环转移18例（26%）、淋巴转移9例（13%）］。

而277例OCCC中，39例复发，腹膜复发25例（64%）、血循环转移12例（31%）、淋巴转移6例（15%）。

226例行系统性淋巴结切除术者中，2例（0.9%）淋巴结复发；376例未行淋巴结切除术者中，7例（1.9%）淋巴结复发，两者差异无统计学意义（P=0.339），与其他类型EOC相比，Ⅰ期OCCC的复发模式也没有特殊性，主要复发部位在腹膜，而不是淋巴结。

日本学者的两项研究结果发现，在早期OCCC患者中，是否行系统的盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术，患者的总生存时间（OS）和无疾病进展生存时间（PFS）差异并无统计学意义。

Suzuki等报道，在205例早期OCCC患者中，系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术与提高生存率无关，并没有改善早期OCCC患者的OS。

Takano等在对199例早期OCCC患者的回顾性研究中，发现完成手术分期并不是影响预后的因素。

Mahdi等对1809例Ⅰ期OCCC患者的回顾性研究中，观察到在无淋巴结转移时，扩大淋巴结切除范围（淋巴结切除1～10与＞10个比较），患者的生存虽有改善的趋势，但却未达到统计学意义（P=0.064）。

此外，该研究中接受淋巴结切除术的1359例患者中，仅4.5%因淋巴结转移而分期上升至ⅢC期。

意大利多中心卵巢癌试验研究回顾性评估了240例OCCC患者，发现淋巴结切除术仅在晚期OCCC患者中与OS相关（P=0.0039），而在早期患者中并未提高生存率（P=0.2395）。

对于早期OCCC患者，淋巴结转移发生率低，因而切除淋巴结对OS无影响。

3.2晚期OCCC系统性切除淋巴结系统的盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术已广泛用于晚期EOC的手术治疗中，目的是为了达到满意的肿瘤细胞减灭术的要求，OCCC也不例外。

但近期的LION试验研究结果却表明，术前影像学和术中检查提示淋巴结未见异常的ⅡB～Ⅳ期卵巢癌，手术若能达到无残留病变，则可不行系统的淋巴结切除术，因为未行淋巴结切除术的晚期卵巢癌患者的OS和PFS与行淋巴结切除术者相比并没有差异，后者反而具有较高的手术并发症。

但该研究仅是针对术前影像学和术中检查淋巴结阴性的晚期患者，对于淋巴结阳性的患者未纳入研究，也未按病理组织学分型进行结果分析。

因此，晚期OCCC患者淋巴结切除术的治疗意义尚需进一步明确。

3.3保留生育功能的手术（FSS）在EOC的手术治疗中，对于希望保留生育功能的Ⅰ期患者，可以考虑行患侧附件切除，而保留健侧附件和正常子宫的全面手术分期后保留生育功能。

但是，尚缺乏EOC行FSS的前瞻性随机研究的数据。

Toyomi等基于多中心的回顾性研究评估了211例单侧卵巢癌Ⅰ期患者的临床结局和生育力保护情况，15例OCCCⅠA期患者的5年OS和PFS均为100%，60%接受了含铂方案的联合化疗；而15例OCCCⅠC期患者的分别为93.3%和66.0%，73.3%接受了含铂方案的联合化疗。

该研究认为，OCCCⅠA期患者可以行FSS，术后给予辅助化疗；而ⅠC期患者保留生育功能的安全性则存在争议。

目前，比较一致的观点是，OCCCⅠA期行FSS比较安全，FSS与较差的OS和癌症特异性病死率无关，FSS应该严格按照适应证进行。

日本临床肿瘤学组正在进行一项非随机的验证性研究，以明确FSS对OCCCⅠA期或EOCG1～2ⅠC期（单侧）患者的作用（JCOG-1203）。

4化学治疗方案有待进一步明确

在最近几十年中，针对OCCC的化疗方案一直参照EOC进行，即紫杉醇+铂类药物的方案。

虽然OCCC属于EOC的范畴，但在相关EOC化疗的大型临床随机对照研究中，OCCC的例数比例很低（2%～5%）。

因此，EOC的临床化疗研究结果直接应用于OCCC是否恰当？

OCCC具有独特的分子特征，如ARID1A基因突变、PIK3CA和高度激活的信号包括磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）、低氧诱导因子1α/血管内皮生长因子、肝细胞的核因子1β、白介素6/信号传感器和激活转录3通路等。

在过去的半个世纪里，EOC作为单一肿瘤病种在临床中被研究，推荐紫杉醇+卡铂（TC）为EOC化疗的全球标准方案。

但是，这些临床研究结果并没有为推荐TC作为OCCC的标准化疗方案提供充足的科学依据。

早些年的研究显示：

（1）OCCC对铂类药物的敏感度较低。

1988—1997年Toru等临床研究评估了27例具有可测量残留病变OCCC患者对铂类化疗药物的反应性。

由于研究时紫杉醇尚未在日本用于EOC一线化疗，所以患者术后采用当时的经典方案CP（环磷酰胺+顺铂）或CAP（环磷酰胺+阿霉素+顺铂）化疗，结果OCCC患者反应率极低，仅为11.1%（3/27），病变进展的发生率较高达81.5%（22/27），而卵巢浆液性癌患者的反应率却较高，为72.5%（79/109），病变进展的发生率也较低（20/109）（18.3%，20/109），差异非常显著（P＜0.001）。

尚有其他研究证实，与非铂类化疗相比，铂类化疗似乎并不能提高OCCC患者的生存率。

此外，ⅠA期OCCC患者无复发，但ⅠC期患者却常复发；Ⅲ/Ⅳ期患者的中位生存时间明显低于高级别浆液性卵巢癌。

因此，验证了OCCC对CAP或CP等常规铂类化疗普遍缺乏敏感度。

体外研究也证实了这一结论，即OCCC细胞对顺铂具有耐药性。

（2）体外研究表明，伊立替康（CPT-11）可能是治疗OCCC的有效药物；同时在日本，大量的病例报道和小规模的Ⅱ期临床研究支持了CPT-11联合顺铂（CPT-P）治疗OCCC的潜在有效性。

为此，日本妇科肿瘤学组组织了第1个国际多中心随机Ⅲ期临床研究，比较伊立替康+顺铂（CPT+P）组314例与紫杉醇+卡铂（TC）305例Ⅰ～Ⅳ期OCCC的治疗结果，该研究的初衷是基于PFS来明确CPT+P方案可能优于TC方案。

2016年报道的结果显示，2年PFS：

CPT+P与TC组分别为73.0%与77.6%，2年OS分别为85.5%与87.4%，两者差异均无统计学意义，CPT+P方案没有显示出生存优势；两组间的PFS与OS的分层分析，差异也无统计学意义。

该研究结果有些出乎意料，备受妇科肿瘤学界瞩目并寄予厚望的该项临床研究，得出的却是阴性结果。

但两组的副反应有所不同，CPT-P组与3/4级厌食症、腹泻、恶心、呕吐和中性粒细胞减少性发热有关，而TC组3/4级白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、周围感觉神经病变和关节疼痛更常见，两组的贫血发生率相似。

虽然疗效相当，但针对副反应的不同，可以作为患者化疗的替换选择方案。

目前的研究结果具有挑战性，表明在OCCC应该采用新的化疗策略，即专注于新药物且不与铂交叉耐药的化疗方案。

临床治疗OCCC的另一个重要问题是，铂类一线化疗后复发患者缺乏有效的化疗药物。

研究显示，目前二线化疗方案对OCCC铂耐药性复发患者的有效率仅为1%。

此外，使用无铂间隔时间确定的铂敏感度并不能预测复发性OCCC的治疗效果。

因此，为了提高OCCC患者的生存率，需要在肿瘤发生和化疗耐药机制方面有更深入的研究，探索新的治疗策略。

5分子和免疫治疗是未来发展方向

OCCC是异质性很强的肿瘤，与卵巢高级别浆液性癌不同，OCCC通常是p53野生型，乳腺癌易感基因1（BRCA1）和BRCA2突变的频率较低。

识别其驱动突变是实现其个性化治疗关键的第一步。

基于OCCC基因表达谱与肾透明细胞癌之间的相似性，多个酪氨酸激酶抑制剂已在OCCC治疗中开展研究。

初步数据显示，PI3K/Akt/mTOR途径抑制剂和抗血管生成药物与CPT-11和紫杉醇以及抗程序性细胞死亡1抗体（PD-1抑制剂）联合使用对转移性肾细胞癌有效，从而改善了透明细胞癌预后。

因此，应该考虑在治疗OCCC方案中联合靶向药物治疗，以期改善OCCC患者的预后。

GOG-254描述了舒尼替尼（sunitinib）在复发性或持续性OCCC患者中的疗效和耐受性，患者的中位PFS为2.7个月，中位OS为12.8个月。

NRG-GY001评估了卡博替尼（cabozantinib）在复发性OCCC患者中的疗效和耐受性。

中位PFS为3.6个月，中位OS为8.1个月。

舒尼替尼和卡博替尼在复发性OCCC中表现出了一定的治疗活性。

集落刺激因子-1（CSF-1）是Ⅱ型受体酪氨酸激酶家族的成员之一，其特征是5个免疫球蛋白样的细胞外结构域和一个激酶插入物。

达沙替尼是CSF-1的小分子抑制剂，在ARID1A缺陷的OCCC中诱导合成致死性。

GOG-0283正在评估达沙替尼在复发性OCCC患者中的临床活性［NCT02059265］。

雷帕霉素靶蛋白是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在PI3K/AKT通路中发挥作用，在OCCC中经常表达上调。

免疫检查点抑制剂在包括OCCC在内的EOC患者中的初步疗效也已在临床研究中得到证实。

KEYNOTE-100临床试验验证了PD-1抗体（pembrolizumab）对376例复发性EOC患者的抗肿瘤活性和安全性。

所有患者的有效率为8%，而19例OCCC患者的有效率为15.8%。

日本学者Oda等综合分析了OCCC中新抗原、PD-1/PD-L1和微卫星不稳定等生物标志物因素，认为OCCC的基因改变以及独特的肿瘤微环境，导致其免疫抑制状态，因此，可能是免疫治疗的适应证，以及与免疫治疗有效性较高有关。

OCCC具有独特的生物学和临床行为，迫切需要根据其分子特性寻找新的治疗方法。

在OCCC中PI3K/AKT/mTOR、血管内皮生长因子（VEGF）、IL-6/信号传导与转录激活蛋白（STAT3）和HNF1β通路经常被激活，表明可能是OCCC有前途的潜在治疗靶点。

基于临床前期有希望的研究结果，一些针对这些通路的抑制剂有望纳入OCCC的治疗策略，或单一治疗，或与其他靶向/细胞毒性药物联合使用。

另一种可能改善OCCC患者预后的治疗策略是使用免疫检查点抑制剂。

根据最近的报道，虽然研究的患者例数非常有限，但nivolumab或avelumab在OCCC患者中显示出较好的抗肿瘤效果。

因此，在今后的临床试验中，免疫治疗对OCCC患者的疗效也有待进一步深入研究。

6结语

OCCC的恶性生物学行为超过了卵巢浆液性癌，但目前其治疗仍参照卵巢癌标准方案。

因此，有必要行前瞻性研究进一步探索其治疗方案，建立新的治疗策略。

寻找新的化疗方案、免疫检查点抑制剂在复发性卵巢癌的临床应用研究，包括免疫治疗及其与化疗、抗血管生成药物、PARP抑制剂等联合应用正在如火如荼的进行中，这应该是今后OCCC治疗的临床研究发展方向。

鉴于OCCC相对罕见，需要根据其临床和分子特征开展国际国内多中心临床试验，以期精准治疗来改善其临床预后。