一阿司匹林乙酰水杨酸的合成.docx
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一阿司匹林乙酰水杨酸的合成
药物化学实验内容计划
教学目的和对学生要求：
药物化学实验教学是药物化学课程的重要组成部分，是更好掌握药物合成的基本操作技能，提高学生分析和解决问题能力，使同学进一步理论联系实际，养成严密科学态度和良好工作作风必不可少的教学环节，为此，提出如下实验须如：
1．遵守实验室制度，维护实验室安全。
不违章操作、严防爆炸、着火、中毒、触电、漏电等事故的发生。
若发生事故应立即报告指导教师。
2．实验前作好预习，明确实验内容，了解实验的基本原理和方法，安排好当天计划，争取准时结束，实验过程应养成及时记录的习惯，凡是观察到的现象和结果以及有关的重量、体积、温度或其它数据，应立即如实记录。
实验完毕后认真总结，写好报告，将精制所得产物包好，贴上标签（写下日期、样品名称、重量）交给老师。
3．实验室中保持安静，不许大声喧嚷，不许抽烟，不迟到不随便离开，实验台面保持清洁，使用过的仪器及时清洗干净后，存放实验柜内。
废弃的固体和滤纸等丢人废物缸内，绝不能丢人水槽和窗外，以免堵塞和影响环境卫生。
4．公用仪器及药品用完后立即归还原处，破损仪器应填写破损报告单、注明原因。
节约用水、用电、节约试剂，严格药品用量。
5．保持实验室内整洁，学生采取轮流值日，每次实验完毕，负责整理公用仪器。
将实验台、地面打扫干净、倒清废物缸，检查水、电（是否关闭水龙头、拉下总电闸刀，拔下电插头）。
关闭门窗。
实验一仪器设备的认识和使用
学时：
2
一实验目的：
让即将做该实验的学生初步认识所要接触的仪器设备，并且学会其使用和维护的方法。
二操作：
1．认识每一个玻璃仪器，了解其用途
2．掌握实验室每个设备的使用
实验二阿司匹林（乙酰水杨酸）的合成
学时：
8
一、目的要求
1．通过本实验，掌握阿司匹林的性状、特点和化学性质。
2．熟悉和掌握酯化反应的原理和实验操作。
3．进一步巩固和熟悉重结晶的原理和实验方法。
4．了解阿司匹林中杂质的来源和鉴别。
二、反应原理
在反应过程中，阿司匹林会自身缩合，形成一种聚合物。
利用阿司匹林结构中的酸性基团可以和碱反应生成可溶性钠盐的性质，从而与聚合物分离。
在阿司匹林的产品中的另一个主要的副产物是水杨酸，其来源可能是酰化反应不完全的原料，也可能是阿司匹林的水解产物。
水杨酸可以在最后的重结晶中加以分离。
三、实验方法
1.原料规格及配比
原料名称规格用量摩尔数摩尔比
水杨酸药用10.0g0.0751
醋酐CP25ml0.253.3
蒸馏水适量
乙酸乙酯CP10~15ml
浓硫酸CP25滴（约1.5ml）
2.操作
（1）称量：
在500ml锥形瓶中，放入水杨酸10.0g，醋酐25.0ml，用滴管滴加浓硫酸，并缓慢旋摇锥形瓶，使水杨酸溶解。
将锥形瓶放在水浴上加热至85~95℃，维持温度10分钟。
因为此反应是保温反应，也是一个简单的酰化反应。
然后将锥形瓶从热源上取下，使其在室温下慢慢冷却，在冷却过程中阿司匹林会渐渐析出，若室温下无法结晶出，可采用冰浴充分冷却，需结晶完全。
结晶形成后，此时的粗品中所含成分：
①水杨酸②聚合物③阿司匹林④没反应的醋酐。
加入冰水250ml，充分搅拌，然后将该溶液放入冰浴中冷却。
待在冰浴中充分冷却后，大量固体析出，抽滤得到固体，冰水洗涤，并尽量压紧抽干，得到阿司匹林粗品。
粗品的成分：
①阿司匹林②水杨酸③聚合物
（2）提纯
将阿司匹林粗品放在烧杯中，加入饱和碳酸氢钠125ml，搅拌到没有二氧化碳放出。
（无气体放出，嘶嘶声停止）。
有不溶的固体存在，真空抽滤，除去不溶物，并用少量水清洗，这一步要的是母液。
烧杯中放入浓盐酸17.5ml（用来使阿司匹林析出，因为之前溶于碳酸氢钠）和水50ml。
将得到的滤液慢慢分多次倒入烧杯中，边倒边搅拌，这时候阿司匹林从溶液中析出。
将烧杯放入冰浴中冷却，这是为了尽可能多的析出晶体。
然后抽滤固体，并用冷水洗涤。
这时粗品成分：
①水杨酸②阿司匹林
最后利用重结晶法分离水杨酸和阿司匹林。
将所得到的阿司匹林粗品加入烧瓶中，加入少量热的乙酸乙酯（不超过15ml），在水浴中缓缓不断加热至固体溶解，自然冷却至室温，或接近室温后再用冰水浴冷却，然后阿司匹林渐渐析出，抽滤得到阿司匹林晶体。
3.附注
（1）加热的热源可以是蒸汽浴、电加热套、电热板，也可以是烧杯加水的水浴。
若加热的介质为水时，要注意不要让水蒸气进入锥形瓶中，以防止酸酐和生成的阿司匹林水解。
（2）倘若在冷却过程中，阿司匹林没有在反应液中析出，可用玻璃棒或不锈钢刮勺，轻轻摩擦锥形瓶的内壁，也可同时将锥形瓶放入冰浴中冷却，促使结晶生成。
（3）加水时要注意，一定要等结晶充分形成后才能加入，加水时要慢慢加入，并有放热现象，产生醋酸蒸汽，须小心，最好在通风厨中进行。
（4）当碳酸氢钠水溶液加入到阿司匹林中时，会产生大量气泡，注意分批少量加入，一边加一边搅拌，以防气泡产生过多，引起溶液外溢。
（5）如果将滤液加入盐酸后，仍没有固体析出，测一下溶液的pH是否成酸性。
如果不是，再补加盐酸，至溶液pH2左右，会有固体析出。
（6）此时应有阿司匹林从乙酸乙酯中析出，若没有固体析出，可加热将乙酸乙酯挥发一些，在冷却，重复操作。
（7）阿司匹林纯度可用下列方法检查：
取两支干净试管，分别放入少量水杨酸和阿司匹林精品。
加入乙醇各1ml，使固体溶解。
然后分别在每支试管中加入几滴10%氯化铜溶液，盛水杨酸的试管中有红色或紫色出现，盛阿司匹林精品的试管应是无色的。
四、思考题
1.在阿司匹林的合成过程中，要加入少量的浓硫酸，其作用是什么？
除浓硫酸外，是否可以用其他酸代替？
2.产生聚合物是合成中的主要副产物，生成的原理是什么？
除聚合物外，是否还会有其他可能的附产物？
3.药典中规定，成品阿司匹林中要监测水杨酸的量，为什么？
本实验中采用什么方法测定水杨酸？
是简述其基本原理。
实验三磺胺醋酰钠的合成
学时：
10
一、目的要求
1.通过本实验掌握磺胺类药物的一般理化性质，并掌握如何利用其理化性质的特点来达到分离提纯产品之目的。
2.通过本实验操作，掌握乙酰化反应的原理。
3.熟悉药物化学中磺胺类药物的结构特点及其理化性质。
4.了解有机化学中，由胺类化合物和醋酐反应制备酰胺的基本原理。
5.熟悉有机化学中趁热抽滤、重结晶的实验操作。
二、反应原理
三、实验方法
（一）磺胺醋酰（SA）的制备
1.
原料名称规格用量摩尔数摩尔比
磺胺CP17.2g0.11
醋酐CP13.6ml0.1421.42
氢氧化钠22.5%22ml0.11251.13
氢氧化钠77%12.5ml0.19251.9
原料规格及配比
2.操作
在装有搅拌、温度计和回流冷凝管的三颈瓶中投入磺胺（SN）17.2g及22.5%氢氧化钠溶液22ml和磁力搅拌子。
然后开动搅拌器，本实验所用的是磁力搅拌器，把反应瓶放在水浴中加热至50℃左右，本实验控制的是内温，搭装置时，将水浴锅放在磁力搅拌器上。
待物料完全溶解后，滴加醋酐3.6ml，五分钟后滴加77%的氢氧化钠2.5ml，此时反应液pH值在12~13之间，随后每隔五分钟交替滴加醋酐和氢氧化钠，滴加时从瓶口中滴入不要流到瓶壁上。
每次两毫升，加料期间反应温度维持在50~55℃及pH12~13。
要交替滴加五次。
加料完毕后，继续保温搅拌反应30分钟。
将反应液转入烧杯中，加水20ml稀释。
用浓盐酸调pH直到7，一点一点滴加浓盐酸，然后放到冰浴中放置，冷却析出固体。
抽滤固体，用适量冰水洗涤。
洗液与滤液合并后用浓盐酸调pH至4~5，析出磺胺醋酰（SA）和磺胺双醋酰（ASA）。
滤取沉淀，压干，称重，沉淀用过量10%盐酸溶解，至PH约为1，放置10分钟，然后抽滤除去不溶物，此不溶物为ASA，取滤液。
用40%的氢氧化钠溶液调pH至5，析出磺胺醋酰，然后抽滤。
3.附注
（1）本实验中使用氢氧化钠溶液有多种不同的浓度,在实验中切勿用错,否则会导致实验失败。
（2）滴加醋酐和氢氧化钠溶液是交替进行,每滴完一种溶液后,让其反应5min后，再滴入另一种溶液。
滴加是用玻璃吸管加入，滴加速度以液滴一滴一滴滴下为宜。
（3）反应中保持反应液pH在12～13之间很重要，否则收率将会降低。
（4）在pH7时析出的固体不是产物，应弃去。
产物在滤液中，切勿搞错。
（5）在pH4～5析出的固体是产物。
（6）在本实验中，溶液pH的调节是反应能否成功的关键，应小心注意，否则实验会失败或收率降低。
（二）磺胺醋酰钠的制备
1.原料规格及配比
原料名称规格用量摩尔数摩尔比
磺胺醋酰自制上步得量
氢氧化钠溶液20%适量
2．操作
将以上所的磺胺醋酰投入小烧杯中，用大烧杯套小烧杯，两个烧杯中加水，小烧杯中放很少的水，加热至90℃，此操作不要用水浴锅，两个烧杯之间放温度计，来测量水温，滴加22.5%氢氧化钠至恰好溶解，溶液pH为7，此时碱不能太强，否则酰胺键会断开，放置冷却析出晶体，抽滤，干燥得到钠盐。
3．附注
1.加入水的量应使磺胺醋酰略湿即可，较难掌握，可适当多加入一些，在蒸发去一些水分。
2.若趁热过滤，漏斗应先预热。
若滤液放置后，较难析出晶体，可置电炉上略加热，时起挥发去一些水分，在放冷析晶。
五、思考题
1.磺胺类药物有那些理化性质？
在本实验中，是如何利用这些性质进行产品纯化的？
2.反应液处理时，pH7时析出的固体是什么？
pH5时析出的固体是什么？
在10%盐酸中不溶物是什么？
为什么？
3.反应过程中，调节pH12~13是非常重要的。
若碱性过强，其结果是磺胺较多，磺胺醋酰次之磺胺双醋酰较少；碱性过弱，其结果是磺胺双醋酰较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，为什么？
实验四苯乐来（扑炎痛）的合成
学时：
12
一、目的要求
1.了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学结构修饰中的应用。
2.通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。
3.通过本实验，掌握反应中产生有害气体的吸收方法。
二、反应原理
三、实验方法
原料名称规格用量摩尔数摩尔比
阿司匹林药用9g0.051
氯化亚砜CPbp.78.8℃6ml0.051
d=1.638
吡啶CP1滴
扑热息痛药用8.6g0.571.13
氢氧化钠CP3.3g0.0781.55
丙酮ARbp.56.5℃6ml
1.原料规格及配比
2.操作
（1）在装有回流冷凝管（上端附有氯化钙干燥管，排气导管通入氢氧化钠溶液中吸收），温度计的四颈瓶（空心塞塞住一个口），加入止爆剂（沸石），阿司匹林9g，SOCl25ml,滴加吡啶一滴作催化剂，至于油浴上缓缓加热。
慢慢升温至70℃，维持70~75℃，至无气体溢出，持续1h。
（2）第一步反应完毕后，改成减压整流装置，用水泵减压，除去过量SOCl2，这步操作要防止倒吸，先拔管，再关泵。
（3）得到的乙酰水杨酰氯，然后加入无水丙酮6ml。
注意用干燥小量筒量丙酮，先加4ml，振摇，转移到恒压滴液漏斗中，再加两毫升，摇晃四颈瓶，并快速将四颈瓶内液体转入恒压滴液漏斗中，将漏斗盖塞紧备用。
（4）在装有恒压滴液漏斗、温度计的150ml四颈瓶中，加入扑热息痛8.6g，加水50ml，搅拌，于10~15℃缓慢加入氢氧化钠溶液（3.3g氢氧化钠加18ml水），冷却至10℃。
然后保持10℃左右慢慢地加上述制得的乙酰水杨酰氯无水丙酮液体，此时pH9~10属正常操作，无需调节；若pH<9,及时加氢氧化钠，但不能多加。
滴加完毕后，温度升至20~25℃（内温），继续搅拌45min。
（5）反应完毕，抽滤，并用滤液反复冲洗瓶壁，最后用水洗滤，至中性，压干滤饼，得到粗品，称量重量。
（6）精制：
将粗品用95%乙醇制成饱和溶液。
首先，将粗品倒入锥形瓶，并缓缓倒入其重量体积比4倍的95%乙醇加热溶解。
全溶后静置析晶，冷至室温后，冷却结晶，析出固体，抽滤得到固体，称量。
4.附注
（1）本反应是无水操作，所用仪器必须事先干燥，这是关系到本实验能否成功的关键。
在酰氯化反应中，氯化亚砜作用后，放出氯化氢和二氧化硫气体，刺激性和腐蚀性较强，若不吸收，污染空气，损害健康，应用碱液吸收。
（2）为了便于搅拌，观察内温，使反应更趋完全，可适当增加氯化亚砜用量至6~7ml.
（3）吡啶只起催化作用，用量不得过多，否则影响产品的质量和产量。
（4）在反应过程中，注意控制反应温度在70~75℃为佳，不宜超过80℃。
反应温度太低，不利于反应进行，温度太高，氯化亚砜易挥发。
（5）在减压正除氯化亚砜时，应注意观察，防止水泵压力变化引起水倒吸。
若发现水倒吸进接受瓶，应立即将接受瓶取下，放入水槽中，用大量水冲洗稀释。
切勿将接受瓶密塞，因为氯化亚砜见水后分解放出大量氯化氢和二氧化硫气体。
（6）分析纯丙酮加入无水硫酸钠干燥后即可。
四、预习要求
1.预习有机化学中有关酰化反应，由酰氯制备酯的反应原理。
2.预习药物化学中有关酯化修饰在药物结构修饰中的作用和意义。
3.预习减压蒸馏的原理和方法。
4.预习无水操作反应及反应产生有害气体常用吸收方法。
五、思考题
1.由羧酸制备酰氯常用那些方法？
2.在由羧酸和氯化亚砜反应制备酰氯时，为什么要加少量吡啶？
吡啶量若加多了，会发生什么后果？
为什么？
3.什么叫拼合原理？
在药物化学中有什么意义？
实验五对一硝基苯乙腈及对硝基苯乙酸制备
学时：
8
一、目的要求
1、掌握硝化反应的原理和方法。
2、通过本实验进一步强化重结晶的操作过程。
二、反应原理
三、原料与试剂
（1）苯乙腈10g（0.085mol）
浓硝酸27.5ml（0.43mol，dl.42）
浓硫酸27.5ml（0.19mol，dl.84）
（2）对硝基苯乙腈5.5g（自制）
浓硫酸15ml（0.27mol，d1.84）
四、实验步骤：
（1）在装有滴液漏斗和搅拌器的250ml圆底烧瓶中，放人由27.5ml（0.43mol）浓硝酸（d1.42）和27.5ml（0.49mol）浓硫酸（d1.84mol）所组成的混合物。
在冰浴中冷至10℃，再慢慢加人10g（0.085mol）苯乙腈（其中不含乙醇和水）调节加入的速度使温度保持在10℃左右，并且不超过20℃。
待苯乙腈都已加完后，移去冰浴，将混合物搅拌lh，然后倒人120g碎冰中。
这时有糊状物质慢慢分离出来，其中一半以上是对一硝基苯乙腈，别的成份为邻一硝基苯乙腈和油状物，但没有二硝基化合物的生成．用吸滤法过滤，并压榨产物，尽可能除去其中所含的油状物，加入50ml乙醇，加热溶解，在冷却时，对一硝基苯乙腈就结晶出来。
再用50ml80％的乙醇（d0.86—0.87）重结晶，得到熔点为115—116℃的产物7.0－7.5克（理论产量的50一54％）。
产物在大多数的用途中是适用的，特别是用来制备对一硝基苯乙酸。
有时必须除去产物中所含微量的邻位化合物，在这种情形下应当再从80％乙醇中结晶，这时产物的熔点为116—117℃．
（2）在反应瓶中放5.5克对一硝基苯乙腈（自制），将15ml（0.54mol）浓硫酸（比重1.84）和14.0ml水混合成溶液，把这个溶液的三分之二倒在对一硝基苯乙腈上。
充分摇动混合物，直到所有的固体都被酸润湿为止。
然后用剩下来的酸把粘在容器壁上的固体洗到液体中，装置回流冷凝器，加热到沸腾继续煮沸15分钟。
反应混合物用等体积的冷水把它冲淡，并冷却至0℃或0℃以下。
过滤溶液，所得沉淀用冰水洗涤数次，滤饼中加入80mL水，加热至沸，趁热过滤，放置冷却，抽气过滤干燥得对一硝基苯乙酸为白色或淡黄色长针状结晶，熔点为151—152℃，产率为理论量的92—95％。
四、预习要求
1、预习硝化反应的一般原理。
2、通过预习了解苯环上的取代基团对定位以及反应活性的影响。
3、预习腈基水解生成羧酸的一般原理。
4、预习在反应中所进行的操作。
五、思考题
1、在苯乙腈合成对硝基苯乙腈时，如果没有控制低温反应，可能会得到什么产物？
2、对硝基苯乙腈水解生成对硝基苯乙酸一步中，如果以乙醇为溶剂，加入少量的质子酸进行反应，会得到何产物？
3、苯环上不同的取代基团对苯环的亲电加成反应的位置以及反应的活性具有不同的影响，那么哪些取代基是邻对位定位，哪些是间位定位，哪些就有活化效应，哪些具有钝化效应？
实验六维生素K3的合成
学时：
8
一、目的要求
3、了解亚硫酸氢钠加成物在药物结构修饰中的作用。
4、了解维生素K3的制备方法。
5、掌握氧化和加成的特点。
二、反应原理
三、原料与试剂
（1）重铬酸钾35g
亚硫酸氢钠4.4g
β-甲基萘7g
（2）浓硫酸42g（22.8mL）
乙醇11mL
丙酮15g（19mL）
四、实验步骤：
（1）在配有温度计、冷凝管、滴液漏斗的250mL三颈瓶中，投入β-甲基萘7g，丙酮15g（19mL），搅拌至溶解。
将重铬酸钾3.5g溶于52mL水中，与浓硫酸3mL混合后，于38-40℃慢慢滴加至三颈瓶中，加毕，于40℃维持反应30min，然后升高水浴温度至60度反应45min。
趁热将反应物倒入大量水中，甲萘醌析出，过滤，沉淀用水洗涤，压紧，抽干。
（2）在装有回流冷凝管的100mL三颈瓶中，向反应瓶中加入甲萘醌湿品，亚硫酸氢钠4.4g（溶于7mL水中），于38-40℃搅拌均匀，再加入乙醇11mL，搅拌30min，反应液倒入烧杯中，自然冷至室温，再冷至10℃以下，析出晶体，过滤，结晶用少许冷乙醇洗涤，抽干，得维生素K3粗品。
（3）维生素K3粗品，放入锥形瓶中加4倍量乙醇及0.5g亚硫酸氢钠，在70℃以下溶解，加入粗品量1.5%的活性碳。
水浴68-70℃保温脱色15min，趁热过滤，滤液冷至10度以下，析出结晶，过滤，结晶用少量冷乙醇洗涤，抽干，干燥，得维生素K3纯品，mp.105-107℃。
五、注意事项
（1）混合氧化剂时，需将浓硫酸缓慢加入到重铬酸钾的水溶液中并不断搅拌。
（2）氧化剂加入反应液中保持温度38-40℃。
（3）反应完毕的母液倒入大量水中时，慢慢加入，并不断搅拌。
六、预习要求
1、预习氧化反应的一般原理。
2、预习加成反应的一般原理。
3、了解通过引入亚硫酸氢基团对药物结构及性质的影响。
4、预习在反应中所进行的操作。
七、思考题
1、氧化反应中温度高了对产物产生何影响？
2、加成反应一步，加入乙醇的目的是什么？
3、药物合成中常用的氧化剂是有哪些？
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