美国药USP31NF26药典规程的验证《1225》和药典规程的确认《1226》.docx

美国药USP31NF26药典规程的验证《1225》和药典规程的确认《1226》.docx

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美国药USP31NF26药典规程的验证《1225》和药典规程的确认《1226》

<1225>VALIDATIONOFCOMPENDIALPROCEDURES

药典规程的验证

Testproceduresforassessmentofthequalitylevelsofpharmaceuticalarticlesaresubjecttovariousrequirements.AccordingtoSection501oftheFederalFood,Drug,andCosmeticAct,assaysandspecificationsinmonographsoftheUnitedStatesPharmacopeiaandtheNationalFormularyconstitutelegalstandards.TheCurrentGoodManufacturingPracticeregulations[21CFR211.194（a）]requirethattestmethods,whichareusedforassessingcomplianceofpharmaceuticalarticleswithestablishedspecifications,mustmeetproperstandardsofaccuracyandreliability.Also,accordingtotheseregulations[21CFR211.194（a）

（2）],usersofanalyticalmethodsdescribedinUSP-NFarenotrequiredtovalidatetheaccuracyandreliabilityofthesemethods,butmerelyverifytheirsuitabilityunderactualconditionsofuse.RecognizingthelegalstatusofUSPandNFstandards,itisessential,therefore,thatproposalforadoptionofneworrevisedcompendialanalyticalproceduresbesupportedbysufficientlaboratorydatatodocumenttheirvalidity.用于评价药物质量水平的测试规程受到多种要求的影响。

根据联邦食品、药物、化妆品法案501款，在美国药典和国家处方集的各论中的含量测定和质量标准构成了法定标准。

现行药品优良生产规范【21CFR211.194（a】要求，用于评价药物与既有质量标准之间的符合性的分析规程必须在准确度和可靠性方面达到适

当的标准。

并且根据这些法规【21CFR211.194（a）

（2）】，在USP-NF中描述的分析规程的使用者无需验证这些规程的准确度和可靠性，而仅需确认其在实际使用条件下的适用性。

认识到USP和NF标准的法律地位，因此，提议采纳新的或更改过的药典分析规程时，以充分的实验室数据作为支持，以记录其有效性，成为基本要求。

Thetextofthisinformationchapterharmonizes,totheextentpossible,withtheTripartiteInternationalConferenceonHarmonization（ICH）documentsValidationofAnalyticalProceduresandtheMethodologyextensiontext,whichareconcernedwithanalyticalproceduresincludedaspartofregistrationapplicationssubmittedwithintheEC,Japan,andtheUSA.

本信息章节的内容尽可能地与三方国际协调会议（ICH）文件分析规程的验证和方法学的延伸内容保持一致，ICH的内容关注的是作为在欧盟、日本、美国提交注册申请的一部分的分析规程。

SUBMISSIONSTOTHECOMPENDIA向药典提交的文件SubmissionstothecompendiaforneworrevisedanalyticalproceduresshouldcontainsufficientinformationtoenablemembersoftheUSPCouncilofExpertsanditsExpertCommitteestoevaluatetherelativemeritofproposedprocedures.Inmostcases,evaluationsinvolveassessmentoftheclarityandcompletenessofthedescriptionoftheanalyticalprocedures,determinationoftheneedfortheprocedures,anddocumentationthattheyhavebeenappropriatelyvalidated.Informationmayvarydependinguponthetypeofmethodinvolved.However,inmostcasesasubmissionwillconsistofthefollowingsections.向药典提交关于新的或更改过的分析规程的文件应该包括充足的信息，以使USP专家大会和其专家委员会能够评估拟议规程的相对优势。

在大多数情况下，这些评估涉及对分析规程描述的清楚和完整程度的评价，对规程的需求的确定，以及它们已经进行了适当验证的记录文件。

这些信息可以根据所涉及规程的种类而变化。

但是，在大多数情况下，提交的文件将有下面的章节组成。

RationaleThissectionshouldidentifytheneedfortheprocedureanddescribethe

capabilityofthespecificprocedureproposedandwhyitispreferredoverothertypesofdeterminations.Forrevisedprocedures,acomparisonshouldbeprovidedoflimitationsofthecurrentcompendialprocedureandadvantagesofferedbytheproposedprocedure.

基本原理此部分应该辨明对于该规程的需求，并描述具体拟议中规程的能

力，以及其为什么优于其他种类检测。

对于更改的规程，应该提供对当前药典规程之缺陷与拟议中规程之优势的比较。

ProposedAnalyticalProcedure---Thissectionshouldcontainacompletedescriptionoftheanalyticalproceduresufficientlydetailedtoenablepersons“skilledintheart”toreplicateit.Thewrite-upshouldincludeallimportantoperationalparametersandspecificinstructionssuchaspreparationofreagents,performanceofsystemsuitabilitytests,descriptionofblanksused,precautions,andexplicitformulasforcalculationoftestresults.

拟议的分析规程此部分包含对该分析规程的完整描述，应足够具体以便能让

业内技术熟练的人重复它。

文章应该包括所有重要的操作参数和具体的指令，例如试剂制备、系统适用性测试表现、所使用空白对照的描述、预防措施、用于计算测试结果明确公式。

DataElementThissectionshouldprovidethoroughandcompletedocumentationofthevalidationoftheanalyticalprocedure.Itshouldincludesummariesofexperimentaldataandcalculationssubstantiatingeachoftheapplicableanalyticalperformancecharacteristics.Thesecharacteristicsaredescribedinthefollowingsection.

数据要素此部分应该提供完全彻底的分析规程验证记录文件。

其应该包括对

于证明每一个实用工作特性的实验数据和计算的总结。

这些特性在下面的部分描述。

VALIDATION验证

Validationofananalyticalprocedureistheprocessbywhichitisestablished,bylaboratorystudies,thattheperformancecharacteristicsoftheproceduremeettherequirementsfortheintendedanalyticalapplications.TypicalanalyticalperformancecharacteristicsthatshouldbeconsideredinthevalidationofthetypesofproceduresdescribedinthisdocumentarelistedinTable1.Becauseopinionsmaydifferwithrespecttoterminologyanduse,eachoftheperformaneecharacteristicsisdefinedinthenextsectionofthischapter,alongwithadelineationofatypicalmethodormethodsbywhichitmaybemeasured.

分析规程的验证是，通过实验室研究，确定该规程的工作特性达到了预定分析用途要求的过程。

在此文件中所描述的规程种类的验证中，应当考虑的常见分析工

作特性在表1中列出。

因为对于术语和使用的意见可能不同，在此通则的下个部

分定义了每个工作性能，以及可以对其进行测量的常用的一个或几个方法的描绘。

Table1.TypicalAnalyticalCharacteristicsUsedinMethodValidation

表1.在方法验证中使用的常用分析特性

Accuracy准确度

Precision精密度

Specificity专属性

DetectionLimit检测限度

QuantitationLimit定量限度

Linearity线性

Range范围

Robustness耐用性

Inthecaseofcompendialprocedures,revalidationmaybenecessaryinthefollowingcases:

asubmissiontotheUSPofarevisedanalyticalprocedure;ortheuseofanestablishedgeneralprocedurewithanewproductorrawmaterial（seebelowinDataElementsRequiredforValidation.

对于药典规程，在下面的情况下可能必需在验证：

向USP提交修改的分析规程；

或将已确立的通用规程用于新产品或原料（见下面验证必需的数据要素）

TheICHdocumentsgiveguidanceonthenecessityforrevalidationinthefollowingcircumstances:

changesinthesynthesisofthedrugsubstance;changesinthecompositionofthedrugproduct;andchangesintheanalyticalprocedure.

ICH文件对于下列情况下再验证的必要性做出了指导：

原料药合成中的变更；成

药组成中的变更；以及分析规程中的变更。

AnalyticalPerformanceCharacteristics分析工作特性

ACCURACY准确度

Definition----Theaccuracyofananalyticalprocedureistheclosenessoftestresultsobtainedbythatproceduretothetruevalue.Theaccuracyofananalyticalprocedureshouldbeestablishedacrossitsrange.

定义—分析规程的准确度是由该规程得到的测试结果与真实值的接近程度。

分

析规程的准确度应该在其整个范围内得到确立。

DeterminationInthecaseoftheassayofadrugsubstance,accuracymaybe

determinedbyapplicationoftheanalyticalproceduretoananalytetoknownpurity（e.g.,aReferenceStandard）orbycomparisonoftheresultsoftheprocedurewiththoseofasecond,well-characterizedprocedure,theaccuracyofwhichhasbeenstatedordefined.

测定对于原料药的含量测定，可以用该分析规程来分析已知纯度的被分析物

（例如，某个标准物质），或将以此规程所得的结果与第二种、成熟的、已知准确度的规程所得的结果进行比较，以测定其精确性。

Inthecaseoftheassayofadruginaformulatedproduct,accuracymaybedeterminedbyapplicationoftheanalyticalproceduretosyntheticmixturesofthedrugproductcomponentstowhichknownamountsofanalytehavebeenaddedwithintherangeoftheprocedure.Ifitisnotpossibletoobtainsamplesofalldrugproductcomponents,itmaybeacceptableeithertoaddknownquantitiesoftheanalytetothedrugproduct（i.e.,“tospike”）ortocompareresultswiththoseofasecond,well-characterizedprocedure,theaccuracyofwhichhasbeenstatedordefined.对于处方产品中某个药物的含量测定，以该分析规程来分析成药各组分的合成混合物，其中已经在这些组分的范围之内加入已知数量的待分析物。

如果不可能得到成药的所有组分，也可以将已知数量的待分析物加入到该成药中（例如，“增敏”），或者将结果与用第二种、成熟的、已知准确度的规程得到的结果进行比较，

Inthecaseofquantitativeanalysisofimpurities,accuracyshouldbeassessedonsamples（ofdrugsubstanceordrugproduct）spikedwithknownamountofimpurities.Whereitisnotpossibletoobtainsamplesofcertainimpuritiesordegradationproducts,resultsshouldbecomparedwiththoseobtainedbyanindependentprocedure.Intheabsenceofotherinformation,itmaynecessarytocalculatetheamountofanimpuritybasedoncomparisonofitsresponsetothatofthedrugsubstance;theratiooftheresponseofequalamountsoftheimpurityandthedrugsubstance（relativeresponsefactor）shouldbeusedifknown.对于杂质的定量分析，应使用以已知数量杂质增敏的样品来评估准确度。

当不可能获得特定杂质或降解产物的样品时，应将结果与得自独立规程的的结果进行比较。

在没有其他信息的情况下，可能必需通过将某种杂质的响应值与药物的响应值进行比较来计算杂质的数量；同等数量的杂质与药物的响应值的比值（相对响应因子），如果已知，则应使用。

Accuracyiscalculatedasthepercentageofrecoverybytheassayoftheknownaddedamountofanalyteinthesample,orasthedifferencebetweenthemeanandtheacceptedtruevalue,togetherwithconfidenceinterval.通过测定被加入到样品中的已知数量的被分析物来计算准确度，得到回收百分比，或得到平均值与接受的真实值之间的差异，并给出置信区间。

TheICHdocumentsrecommendedthataccuracyshouldbeassessedusingaminimumofninedeterminationsoveraminimumofthreeconcentrationlevels,coveringthespecifiedrange（i.e.,threeconcentrationsandthreereplicatesofeachconcentration）.

ICH文件建议精密度的评估应当使用覆盖规定范围的至少三个浓度水平进行至少九次测试（例如，三个浓度并且每个浓度三次重复进样）。

Assessmentofaccuracycanbeaccomplishedinavarietyofways,includingevaluatingtherecoveryoftheanalyte（percentrecovery）acrosstherangeoftheassay,orevaluatingthelinearityoftherelationshipbetweenestimatedandactualconcentrations.Thestatisticallypreferredcriterionisthattheconfidenceintervalfortheslopebecontainedinanintervalaround1.0,oralternatively,thattheslopebecloseto1.0.Ineithercase,theintervalorthedefinitionofclosenessshouldbespecifiedinthevalidationprotocol.Theacceptancecriterionwilldependontheassayanditsvariabilityandontheproduct.Settinganacceptancecriterionbasedonthelackofstatisticalsignificanceofthetestofthenullhypothesisthattheslopis1.0isnotanacceptableapproach.

准确度的评估可以通过多种不同的方式完成，包括评价在含量测定的整个范围内被分析物的回收率，或评价估计与实际浓度之间关系的线性。

具统计学意义的标准有二，一是斜率的置信区间被限定在约1.0的区间，二是此斜率接近1.0。

在任意一种情况下，此区间或接近程度的定义应该在验证方案中明确规定。

接受标准将取决于含量和其差异性，以及取决于该产品。

通过测试证明该斜率为1.0的零假设没有统计学意义，这样的方法不能用于设定接受标准。

PRECISION精密度

DefinitionTheprecisionofananalyticalprocedureisthedegreeofagreement

amongindividualtestresultswhentheprocedureisappliedseparatelytomultiplesamplingsofahomogene