腈的合成060303讲解.docx

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腈的合成060303讲解

经典化学合成反应标准操作

腈的合成

编者：

江志赶

药明康德新药开发有限公司化学合成部

1．前言………………………………………………………………4

2．酰胺的脱水………………………………………………………4

2.1用P2O5为脱水剂的反应实例……………………………………………4

2.2用POCl3为脱水剂的反应实例……………………………………………5

2.3用SOCl2为脱水剂的反应实例……………………………………………5

2.4用PCl5为脱水剂的反应实例………………………………………………6

2.5用Bugess试剂为脱水剂的反应实例…………………………………6

2.6用TFAA-NEt3为脱水剂的反应实例………………………………………7

2.7用（COCl）2-NEt3-DMSO为脱水剂的反应实例……………………………7

2.8用CH3SO2Cl为脱水剂的反应实例…………………………………………8

2.9用TiCl4为脱水剂的反应实例……………………………………………8

2.10叔丁酰胺脱水为腈………………………………………………………………9

3．脂肪卤代烃或磺酸酯的反应…………………………………10

3.1脂肪卤代烃的氰基取代的反应示例………………………………………11

3.2磺酸酯的氰基取代的反应示例……………………………………………11

4.用TMSCN转化羟基到腈………………………………………12

4.1TMSCN双芳基甲醇氰化反应示例……………………………………12

4.2TMSCN单芳基甲醇氰化反应示例……………………………………12

5.用TosMIC直接从酮转化为氰基………………………………13

6.用2,4,6-三异丙基磺酰肼-KCN将酮转化为氰基…………………14

7.芳香卤代烃在金属催化作用下的腈化反应………………………14

7.1钯催化下芳香卤代烃或（TfO-）氰基取代反应……………………………14

7.2Cu催化下芳香卤代烃或（TfO-）和K4[Fe（CN）6]反应氰基取代………16

7.3微波反应芳卤氰基化………………………………………………16

8.肟脱水生成腈………………………………………………………17

1.前言

腈类化合物是很多药物的合成中间体，而腈的合成是有机合成中非常重要的一部分，它一般经由如下几种方法制备：

1.酰胺的脱水

2.脂肪卤代烃或磺酸酯的反应

3．芳香卤代烃的氰基取代

4．其他羟基或肟到腈的转化

下面分别进行阐述。

2.酰胺的脱水反应

酰胺的脱水反应可在P2O5、POCl3、SOCl2、PCl5等脱水剂存在下进行脱水反应生成腈，此为实验室合成腈的方法之一。

将酰胺与P2O5的混合物加热，反应毕将生成的腈蒸出可得到良好的收率。

SOCl2最适宜于处理高级的酰胺，这是由于副产物均为气体，易于除去，因而减少精制腈的困难。

同时，以上这些脱水试剂多在酸性条件下反应，对于酸敏感的底物是不实用的，因此人们也开发了许多更加温和的方法用于酰胺的脱水，如：

Burgessreagent[Et3N+SO2N-COOMe]，三氟醋酸酐（TFAA）－三乙胺，（COCl）2-NEt3-DMSO等条件可以在低温和几乎中性的条件下反应。

还有甲烷磺酰氯（CH3SO2Cl），四氯化钛（TiCl4）等等。

2.1用P2O5为脱水剂的反应实例

Asolutionof35g（0.16mol）of2-（2-ethyl-3-benzofuranyl）-propionamidein500mloftoluenewasrefuxedfor18hoursinthepresenceofP2O5.Theorganicphasewasdecantedoffandtheresiduewascarefullydecomposedwithice-waterandextractedwithether.Theorganicphasewaswashedwithwater,driedoversodiumsulphateandaddedtothetoluenicphase.Thesolventwasevaporatedoffunderreducedpressureandtheresiduewasfractionatedtogive23.8gof2-（2-ethyl-3-benzofuranyl）-propionitrile（yield74.4%,boilingpoint:

105.deg.C.at0.2mmHg）.

Reference:

US4124710A1（1978/11/07）

2.2用POCl3为脱水剂的反应实例

Amixtureof2-chloro-1,3,4-thiadiazole-5-carboxamide（1.4g）in17mlofPOCl3isheatedatrefluxfor18hours.Thereactionmixtureisconcentratedandtheresidueissuspendedin25mlofethylacetate.Thesuspensioniscooledinanicebathandneutralizedwithsaturated,aqueousNaHCO3（topH7）.Thephasesareseparatedandtheaqueousphaseisextractedwith20mlofethylacetate.ThecombinedorganicphasesaredriedoverMgSO4,filteredandconcentrated.Theresidueispurifiedbycolumnchromatography（using30percentethylacetate/hexaneaseluent）toafford0.832gof2-cyano-5-chloro-1,3,4-thiadiazole.MP:

65-67.deg.C

Reference:

Patent;EP883611B1（2002/07/31）

2.3用SOCl2为脱水剂的反应实例

Asolutionofthionylchloride（7.70g,0.065mol）indryDMF（10ml）wasaddeddropwisetoastirredsolutionofcompound13（4.20g,0.013mol）indryDMF（25ml）atroomtemperature.Thestirredmixturewasheatedat120Cfor3handpouredintoice–water.Theproductwasextractedintoether（twice）andthecombinedetherealextractswerewashedwithwater,saturatedsodiumhydrogencarbonatesolution,water,anddried（MgSO4）.Thesolventwasremovedinvacuoandtheresiduewaspurifiedbycolumnchromatography（silicagel–lightpetroleum（bp40–608C）withthegradualintroductionofdichloromethane）toyieldacolourlesssolid.Yield2.88g（68%）;

Reference:

J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,1998,3479–3484

2.4用PCl5为脱水剂的反应实例

4-Oxo-4H-9-oxa-1,4a-diaza-fluorene-3-carboxylicacidamide（4.58g,20mmol）wassuspendedin150mlofanhydrousDMF,PC15（5.0g,24mmol）wasadded,andthemixturewasstirredfor2hat40-50oC.Thereactionmixturewaspouredinto600mlice-watertoyieldasolid,whichwascollectedbyfiltration.Thesolidwaswashedthoroughly（firstwithsaturatedaqueousNaHCO3,thenwithwater）anddriedtogive4-oxo-4H-9-oxa-1,4a-diaza-fluorene-3-carbonitrile.

Ref:

J.Med.Chem.1983,26,608-611

2.5用Bugess试剂为脱水剂的反应实例

Toasolutionof2-tetrazol-1-yl-benzamide（1.5g,7.9mmol）intetrahydrofuran（50ml）wasaddedEt3N+SO2N-COOMe（2.8g,11.8mmol）inthreeportionsover1.5h.Waterwasaddedandthereactionmixturewasextractedwithethylacetate.Thecombinedorganiclayerswerewashedwithbrineandwater.Afterdryingandfiltration,thesolventwasevaporatedtogive2-tetrazol-1-yl-benzonitrile.

Reference:

J.Med.Chem.47,12,2004,2995-3008.

PreparationofBugessreagent:

将无水甲醇19.2g（0.6mol）和无水苯40mL的混合物在30-40分钟内，滴入ClSO2NCO85g（52.3mL,0.6mol）和无水苯200mL的混合物中，控温10-15℃。

加毕，室温搅拌2小时。

然后加入1000mL无水苯稀释后，小心滴入190mL无水三乙胺和250mL无水苯的混合物中，控温10-15℃，约40分钟左右加完。

加毕，室温搅拌2小时，析出大量固体。

反应毕，过滤，固体用无水苯200mL、无水THF200mL洗后，滤液浓缩后，（控温<30℃），加入无水THF溶解后，重结晶得123g,收率86%。

注：

整个操作温度要低于30℃。

2.6用TFAA-NEt3为脱水剂的反应实例

Toamixtureofcompoundamide（287mg,1mmol）,Et3N（470mg,4.5mmol）inanhydrousDCM（4mL）wasaddedTFAA（0.44g,2mmol）at0℃withstirring.Theresultingmixturewaswarmedtoroomtemperatureandstirredfor12h.ThereactionwasmonitoredbyTLC（Hexane:

AcOEt=1:

1）untilitscompletion.Theorganiclayerwaswashedwithbrineandwater,driedandconcentratedtogivethedesiredproduct（~80%yield）.

2.7用（COCl）2-NEt3-DMSO为脱水剂的反应实例

Asolutionof（COCl）2（67μL,0.77mmol）inCH2Cl2（0.5mL）wasaddedtothesolutionof3-carbamoyl-piperidine-1-carboxylicacidtert-butylester（142.0mmol）andDMSO（78μL,1.1mol）inCH2Cl2（1.5mL）at-78oC.Afterstirringfor15minat-78oC,Et3N（0.23mL,1.65mmol）wasaddeddropwisetothemixture.Afterthereactionmixturewasstirredfor15min.at-78oC,themixturewasquenchedbyadditionofwater（5mL）.Afterthismixturewaswarmedtoroomtemperature,theaqueouslayerwasextractedwithEtOAc（3×10mL）.Thecombinedorganiclayerswerewashedwithbrine,driedandfiltered.Concentrationafterfiltrationinvaccuofollowedbypurificationbycolumngave3-cyano-piperidine-1-carboxylicacidtert-butylester（123.3mg,93%）.

Reference:

T.L.38,12,1997,2099-2102

2.8用甲烷磺酰氯（CH3SO2Cl）为脱水剂的反应实例

6-（3-Methoxy-2-propyl-phenyl）-hexanoicacidamide（7.2g,27.2mmol）wascooledto0oCandaddedmethane-sulfonylchloride（18.5mL,239mmol）dropwiseover5min.Themixturewasstirredovernightwhileslowlywarmingto25oC.Thereactionmixturewasthenpouredinto3volumesoficewater.Theaqueousmixturewasrepeatedlyextractedwithethylacetate.ThecombinedorganicextractswerewashedwithdiluteHC1andbrine,thendriedoverMgSO4.Afterevaporationofthesolvent,abrownoilyresiduewasobtained.Thecrudenitrilewaspurifiedbybulb-to-bulbdistillation（bp133-137"C（0.02mmHg））,whichwaspureenoughforfurthertransformation（5.50g,83%）.

Reference:

J.Med.Chem.1988,31,172-175

2.9用TiCl4为脱水剂的反应实例

ToasolutionofCCl4（110μL,1.17mmol）andTHF（6mL）at0oCwasaddedTiCl4（58μL,0.52mmol）.After5min,5,11-diethyl-8-methoxy-5,6,11,12-tetrahydro-chrysene-2-carboxylicacidamide（47mg,0.13mmol）inTHF（14mL）andEt3N（72μL,0.52mmol）wasaddedtothisyellowheterogeneoussolution,andstirringwascontinuedatroomtemperatureuntilnostartingmaterialremained.Diethyletherandwaterwereadded,andtheorganiclayerwaswashedwithbrine,driedoverMgSO4,andconcentrated.Repeatedrecrystallizationfromdiethylethergave5,11-diethyl-8-methoxy-5,6,11,12-tetrahydro-chrysene-2-carbonitrile（45mg,99%）.

Reference:

J.Org.Chem.1992,1262-1271

2.10叔丁酰胺脱水为腈

叔丁酰胺也可当作伯酰胺的替代品，在二氯亚砜，三氯氧磷或草酰氯作用下脱叔丁基脱水为腈，因此有时在制备伯酰胺不容易时，做成相应的叔丁酰胺转化为腈也不失为一个好的方法。

2.10.1叔丁酰胺脱水为腈示例一

Asolutionof1.240mmolofN-tert-butyl-4-（6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-7-yl）benzamideand1.0mlofthionylchloridein30mlofchloroformisstirredunderrefluxfor6hours.Thereactionmixtureiscooledtoroomtemperatureandevaporated.Theresidueistakenupindichloromethaneandmixedwithsaturatedaqueoussodiumbicarbonatesolution.Theorganicphaseisseparatedandtheaqueousphaseisextractedwithdichloromethane（2x）.Thecombinedorganicphasesaredriedwithsodiumsulphateandconcentrated.TheresidueisdissolvedindiethyletherandthetitlecompoundisconvertedintothehydrochloridesaltbyaddingetherealHCIsolution（2N）.Thesolidisstirredindiethylether/acetone（1:

1）,filteredanddried.Thetitlecompoundisobtainedasadarkgreysolid.Rf（freebase）=0.36（EtOAc）

Reference:

WO2005/118540

2.10.2叔丁酰胺脱水为腈示例二

A5LroundbottomflaskwaschargedwithN,N'-di-tert-butyl-5-（2,3-difluoro-6-nitro-

phenoxy）-isophthalamide（21;564g）and1.3Lofphosphorusoxychloride.Themixturewasheatedtobetween90degC.~100.deg.C.for2h,afterwhichapproximately1/2ofthePOCl3wasremovedbydistillation.Toluenewasadded（1L）andadditionalliquidwasdistilled.Aftercoolingthemixtureovernight,acrudewasobtainedbyfiltration.Additionalmaterialwasobtainedbyrecoveryfromthemotherliquid.ThecombinedsolidswerestirredinMeOH（0.7L）forbetween1and3h,filteredanddriedinavacuumovenbetween50~80degC.at25Torrwithanitrogenbleedtoafford339gof22（90percenttheory）.

Reference:

US2005/234236

2.10.3叔丁酰胺脱水为腈示例三

Atice-waterbath,oxalylchloride（0.345ml）wasaddeddropwisetoasolutionof1.0gofethyl1-{4-[2-（t-butylaminocarbonyl）phenyl]phenyl}methyl-4-（1-hydroxy-1-methylethyl）-2-propylimidazole-5-carboxylatein10mlofmethylenechloride.Themixturewasstirredatthesametemperaturefor2hours.Thereactionmixturewasdilutedwithanaqueoussolutionofsodiumhydrogencarbonateandethylacetate,andtheethylacetatelayerwasseparated,driedoveranhydrousmagnesiumsulfateandconcentratedbyevaporationunderreducedpressure.Theresiduewaspurifiedbysilicagelcolumnchromatography,using1:

1EtOAc/hex（v/v