变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识主要内容全文.docx

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变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识主要内容全文

变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识主要内容（全文）

变应性支气管肺曲霉病（allergicbronchopulmonaryaspergillosis,ABPA）是烟曲霉致敏引起的一种变应性肺部疾病，表现为慢性支气管哮喘（简称哮喘）和反复出现的肺部阴影，可伴有支气管扩张。

该病相对少见，临床上常被误诊或漏诊[1]；而早期诊断、及时给予全身糖皮质激素（简称激素）治疗，可控制病情，防止不可逆性肺部损害的发生[2,3]。

少见情况下，其他真菌也可引起与ABPA相似的表现，统称变应性支气管肺真菌病（allergicbronchopulmonarymycosis,ABPM）。

近年来ABPA逐步引起我国临床医师重视，病例资料不断见诸报道[4,5,6,7,8]，但由于该病临床表现多样，诊断标准不一，且需要特殊的实验室检查，临床上存在诊断不及时、治疗不规范等情况。

为了进一步提高ABPA的诊断和治疗水平，推动相关领域的临床研究，中华医学会呼吸病学分会哮喘学组有关专家在充分复习文献，掌握国内外相关研究进展的基础上，结合我国实际情况，讨论制定本专家共识。

第一部分　流行病学

ABPA较常发生于哮喘患者，研究显示ABPA在哮喘中所占比例为1.0%～3.5%[9]。

国内研究发现在连续就诊的哮喘患者中2.5%为ABPA[10]。

一项系统性综述结果显示，在就诊于呼吸专科或哮喘专科的哮喘患者中，ABPA的比例可达12.9%[11]。

除哮喘外，ABPA还可见于其他疾病。

在欧美国家，肺囊性纤维化并发ABPA相对多见，病例汇总后所得患病率为8.9%[12]。

此外，ABPA还可发生于其他肺部疾病患者，例如支气管扩张[13]、慢性阻塞性肺疾病等[14,15,16]。

第二部分　临床表现

ABPA多于哮喘诊断多年后发病，但也可见于新发哮喘。

与其他过敏性疾病常见于儿童不同，ABPA发病率在成年人最高[2]。

由于临床对该病认识不足，常被漏诊，往往发展至晚期出现不可逆性结构改变才得以确诊。

ABPA的临床表现多种多样，缺乏特异性，主要表现为咳嗽、咳痰、喘息，还可见低热、消瘦、乏力、胸痛等。

咳棕褐色黏冻样痰栓为特征性表现。

存在支气管扩张时，可有不同程度的咯血。

少数患者可以没有明显症状。

急性加重时出现咳嗽、喘息、咯血、咳大量黄黏痰等。

缓解期上述症状可消失或明显减轻。

体检时肺部可闻及湿啰音或哮鸣音。

晚期患者可出现杵状指和发绀。

由于黏液嵌塞可引起肺不张甚至肺萎缩，体格检查可发现呼吸音减弱或闻及管状呼吸音。

肺部浸润累及肺外周时，可发生胸膜炎，吸气时可伴胸壁活动受限和胸膜摩擦音。

第三部分　实验室检查

一、皮肤试验

皮肤试验是检测变应原简单、快速的方法，包括点刺试验和皮内试验。

建议首选皮肤点刺试验，若结果阴性，可继续进行皮内试验，因为有的患者可能仅在皮内试验时出现变态反应。

针对烟曲霉的阳性速发型皮肤反应是诊断ABPA的必备条件之一。

但由于其他真菌也可致病，当烟曲霉皮试呈阴性反应，而临床又高度疑诊时，则应进行其他曲菌或真菌的皮肤试验，例如白色念珠菌、交链孢菌、特异青霉等。

需要注意的是受试者的受试部位、年龄、性别、试验时间，尤其是服用H1受体阻断剂等药物均可影响皮试结果。

二、血清学检查

1．血清总IgE（TIgE）测定：

血清TIgE水平是ABPA诊断及随访中最重要的免疫学指标之一。

健康人、过敏性哮喘及ABPA患者血清TIgE水平均存在较大波动。

就诊前接受治疗、尤其是全身激素治疗，可导致血清TIgE下降。

因此，一旦怀疑ABPA应尽早在治疗前进行TIgE测定，在治疗过程中应动态监测TIgE的变化以指导药物调整。

关于诊断ABPA的血清TIgE界值，目前大多数学者建议为>1000U/ml（1U/ml＝2.4ng/ml）[9,17]。

ABPA经治疗后，血清TIgE水平可降低，但大多数患者血清TIgE水平不会降至正常，因此需要多次随访并确定其个人的基线值。

如果TIgE水平出现明显回升，提示疾病复发。

如果在未经全身激素治疗时血清TIgE处于正常水平，一般可除外活动性ABPA。

2．特异性IgE（sIgE）测定：

曲霉sIgE是ABPA特征性的诊断指标，用于诊断ABPA的界值为>0.35kUA/L（A指的是变应原）[9]。

在诊断ABPA的过程中，建议进行曲霉变应原皮试和烟曲霉sIgE水平联合检测（后者更加灵敏）。

目前可用于检测sIgE的方法有多种，其中以ImmunoCAP系统的荧光免疫法最为可靠，推荐使用该方法同时检测TIgE及烟曲霉sIgE[和（或）其他变应原sIgE]。

3．烟曲霉血清沉淀素或特异性IgG（sIgG）测定：

采用琼脂凝胶双扩散法、酶联免疫法、荧光免疫法等均可检测血清特异性沉淀抗体。

69%～90%的ABPA患者可出现曲霉血清沉淀素阳性，但对于ABPA的诊断特异性不高[9]。

如果ABPA患者出现高滴度的曲霉sIgG抗体，同时伴有胸膜纤维化或持续性肺部空洞形成，则提示为慢性肺曲霉病。

ImmunoCAP的荧光免疫法测定曲霉sIgG，灵敏度高且重复性好，可用于治疗过程中sIgG水平的动态检测[9]。

三、胸部影像学表现

ABPA常见的影像表现为肺部浸润影或实变影，其特点为一过性、反复性、游走性。

肺浸润呈均质性斑片状、片状或点片状，部位不定，可累及单侧或双侧，上、中、下肺均可，但以上肺多见（图1）。

对于ABPA具有一定特征性的表现包括黏液嵌塞、支气管扩张、小叶中心性结节、树芽征等（图1，图2）。

气道黏液嵌塞在ABPA很常见，胸部高分辨CT（HRCT）上表现为指套征或牙膏征。

气道黏液栓通常为低密度影，但约20%可表现为高密度影[9]，即气道内黏液栓密度高于脊柱旁肌肉的HRCT值（图3），被认为是ABPA特征性的影像表现之一。

外周细支气管黏液阻塞可致"树芽征"。

中心性支气管扩张曾是ABPA的诊断标准之一，但诊断ABPA的敏感度仅为37%；而30%左右的ABPA只有周围性支气管扩张[9]。

因此，目前认为支气管扩张只是ABPA的表现之一，而非诊断所必需。

图1～3

变应性支气管肺曲霉病的肺部CT影像学特征

部分患者在疾病后期可出现肺部空腔、曲霉球形成及上肺纤维化，提示并发慢性肺曲霉病。

四、血嗜酸粒细胞计数

ABPA患者常有外周血嗜酸粒细胞计数升高，但对于诊断ABPA的敏感性和特异性不高[2]；由于外周血嗜酸粒细胞与肺部嗜酸粒细胞浸润程度并不平行，即使外周血嗜酸粒细胞计数正常，亦不能排除ABPA。

目前建议外周血嗜酸粒细胞增多作为ABPA辅助诊断指标，诊断界值为>0.5×109个/L[9]。

五、痰液检查

痰液（特别是痰栓）显微镜检查可发现曲霉菌丝，偶而可见到分生孢子，嗜酸粒细胞常见，有时可见夏科-莱登（Charcol-Leyden）结晶。

痰培养中曲霉易于造成污染，必须重复进行，多次出现同一真菌才有意义。

ABPA患者痰曲霉培养阳性率为39%～60%[9]，但对于ABPA的诊断并非必需。

但考虑到耐药问题，建议对需要使用抗曲霉药物的患者，在治疗前进行痰培养，可根据药敏试验结果选择用药。

六、肺功能检查

对有反复呼吸道症状的患者，肺通气功能和支气管舒张（或激发）试验有助于诊断哮喘，评价肺功能受损状况。

ABPA急性期表现为可逆性阻塞性通气功能障碍，慢性期则可表现为混合性通气功能障碍和弥散功能降低。

不推荐采用曲霉抗原进行支气管激发试验，因为可能引起致死性支气管痉挛。

肺功能检查可作为治疗效果的评价指标。

七、病理学检查

ABPA的诊断一般不需要进行肺组织活检，但对于不典型的病例，肺活检有助于除外其他疾病例如肺结核、肺部肿瘤等。

ABPA的病理学特征包括：

（1）支气管腔内黏液栓塞，嗜酸粒细胞等炎症细胞浸润，可见夏科-莱登结晶；

（2）富含嗜酸粒细胞的非干酪性肉芽肿，主要累及支气管和细支气管；（3）嗜酸粒细胞性肺炎；（4）支气管扩张。

有时病变肺组织中可见曲霉菌丝（图4）。

图4

变应性支气管肺曲霉病肺组织病理学表现

第四部分　诊断

诊断ABPA通常根据相应的临床特征、影像表现和血清学检查结果，包括：

（1）哮喘病史；

（2）血清TIgE升高（通常>1000U/ml）；（3）血清曲霉sIgE升高；（4）皮肤试验曲霉速发反应阳性；（5）血清曲霉sIgG升高和（或）沉淀素阳性；（6）胸片或肺部CT显示支气管扩张。

其他有助于诊断的临床特征或辅助检查还包括咳黏液栓，外周血嗜酸粒细胞增多，胸片或肺部CT显示片状游走性阴影、黏液嵌塞征，痰培养曲霉阳性等[18,19,20]。

2013年国际人类和动物真菌学会（ISHAM）专家组提出了新的ABPA诊断标准[9]。

我们认为这一诊断标准更加符合ABPA的疾病特征，简洁实用，有助于及时或早期诊断ABPA，及时治疗，改善疾病预后。

因此在这一诊断标准的基础上，结合我国的疾病分布特点和临床实际情况，提出以下诊断标准。

诊断ABPA须具备第1项、第2项和第3项中的至少2条（表1）。

表1

变应性支气管肺曲霉病（ABPA）诊断标准

1．相关疾病：

（1）哮喘，特别是难治性哮喘或重症哮喘；

（2）其他疾病：

支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化等。

2．必需条件：

同时具备

（1）血清烟曲霉sIgE水平升高（>0.35kUA/L）或烟曲霉皮试速发反应阳性；

（2）血清TIgE水平升高（>1000U/ml），如果满足其他条件，<1000U/ml也可考虑诊断。

3．其他条件：

（1）外周血嗜酸粒细胞>0.5×109个/L；使用激素者可正常，以往的数据可作为诊断条件；

（2）影像学与ABPA一致的肺部阴影：

一过性病变包括实变、结节、牙膏征或手套征、游走性阴影等，持久性病变包括支气管扩张、胸膜肺纤维化等；（3）血清烟曲霉sIgG抗体或沉淀素阳性。

疾病分型：

肺部HRCT显示中心性支气管扩张或支气管黏液栓，即支气管扩张型ABPA（ABPA-B）；如无支气管扩张，则诊断为血清型ABPA（ABPA-S）。

当临床考虑ABPA、拟行有关诊断检查时，建议首先进行血清曲霉sIgE测定和（或）曲霉皮试（前者更敏感）。

如果其中之一阳性，应进一步检测血清TIgE，如>1000U/ml，进而行胸部CT、外周血嗜酸粒细胞计数、曲霉sIgG测定等。

ABPA的临床表现缺乏特征性，尤其是在疾病的早期，可被误诊或漏诊多年，但哮喘几乎是所有患者共同的临床表现。

因而在哮喘管理中，无论病情严重程度或控制状态如何，均应高度警惕ABPA的发生。

建议在所有哮喘患者进行曲霉变应原皮试和（或）曲霉sIgE检测以明确曲霉致敏情况。

对于曲霉致敏的患者，应行进一步检查以及时明确是否存在ABPA。

对于存在曲霉致敏，但尚未达到ABPA诊断标准的患者应定期随访，以便在出现支气管扩张或肺功能明显受损之前获得及时诊断。

对于临床怀疑ABPA，但缺乏上述检查条件者，应及时转诊到有条件的医院进行诊治。

第五部分　自然病史和分期

根据临床表现、血清学和影像学检查，ABPA的自然病程可分为Ⅰ～Ⅴ期[2]，对于评价患者个体的疾病状况和转归有帮助。

Ⅰ期：

新发的、活动性ABPA；Ⅱ期：

临床和血清学缓解期；Ⅲ期：

复发性活动性ABPA；Ⅳ期：

慢性激素依赖性哮喘；Ⅴ期：

进行性炎症和气道扩张引起的纤维-空洞病变，可导致进展性呼吸衰竭和死亡。

需要指出的是，ABPA的病程不一定按照上述顺序演变；在患者就诊时，也难以预料是否会进入缓解期，是否会复发，抑或持续进展。

一般认为早期诊断和治疗可降低未来疾病进展的风险。

第六部分　鉴别诊断

曲霉和其他真菌在呼吸道和肺部引起的反应，临床上可有多种表现形式，包括真菌过敏性支气管炎、气道定植、真菌致敏性重症哮喘（severeasthmawithfungalsensitization,SAFS）、ABPA/ABPM、侵袭性肺真菌病等。

ABPA也极易误诊为其他具有相似表现的呼吸道疾病，例如过敏性肺炎（外源性变应性肺泡炎）、变应性血管炎性肉芽肿、伴发哮喘的肺嗜酸粒