IDSA念珠菌病治疗指南.docx

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IDSA念珠菌病治疗指南

2009IDSA念珠菌病治疗指南

AEWCG-指南 2009-05-2016:

美国抗感染疾病协会专家组制定了治疗侵袭性真菌感染患者和粘膜念珠菌感染患者的指南。

这个最新的指南取代了之前于2004年1月15日发表在ClinicalInfectiousDiseases上的指南，并且也将被医疗工作者使用来指导治疗已经有此类感染或者具有真菌感染高危因素的患者。

从2004年以来，很多抗真菌药物不断涌现出来，很多针对念珠菌治疗的文献也都不断被发表出来，其中也包括各种部位的侵袭性真菌感染，以及口咽部的粘膜感染。

同样也有最新针对预防具高危因素的婴儿和成年人发生侵袭性真菌感染，以及经验性治疗疑似侵袭性念珠菌感染的前瞻性的研究。

这些最新的信息都包括在以下的文献中。

内容提要

与2004版指南相比，新版指南针对念珠菌病的治疗有了很多显著的变化。

绝大多数的变化与在治疗念珠菌血症、其他部位侵袭真菌感染和粘膜念珠菌感染时合适的应用棘白菌素类和广谱三唑类药物相关。

对于一些不常见的侵袭性念珠菌病（例如，慢性播散性念珠菌病，念珠菌骨髓炎以及中枢神经系统感染），自2004年以来，相关的研究数据并不多，只有通过零星的经验、病例报告或小样本的研究来提供证据以支持新的治疗方法。

指南的每个章节都会以一个明确的临床问题开头，随后会有推荐信息以及支持这些信息的最相关的证据。

最重要的变化会在以下的内容提要中描述。

其余的题目将会在指南的主体部分中详尽的讨论。

非中性粒细胞缺乏患者的念珠菌血症

·氟康唑（首剂负荷剂量800mg[12mg/kg]）,维持400mg[6mg/kg]每日，或棘白菌素类（卡泊芬净：

首剂70mg,维持50mg每日；米卡芬净：

100mg每日；阿尼芬净：

首剂200mg,维持100mg每日）推荐作为绝大部分成年患者初始治疗选择（A-i）。

专家小组主张对于中重度患者或近期使用过三唑类药物的患者使用棘白菌素类药物治疗。

氟康唑推荐用于感染程度较轻的患者以及近期未使用过三唑类药物的患者（A-III）。

同样的治疗方案同样推荐用于儿童，但需要注意不同的给药方案。

·对于分离株可能对氟康唑敏感（白色念珠菌）以及临床症状稳定患者推荐将棘白菌素类药物转换为氟康唑（A-II）

·光滑念珠菌感染推荐使用棘白菌素类治疗（B-III）。

在没有敏感性试验证实的情况下，不推荐改为氟康唑或伏立康唑治疗（B-III）。

对于初始接受氟康唑或伏立康唑的患者，如症状改善，患者随后的培养结果阴性，继续使用三唑类药物结束治疗是合理的（B-III）。

·对于由近平滑念珠菌引起的感染，推荐使用氟康唑治疗（B-III）。

初始使用棘白菌素类的患者，若临床症状改善，患者随后的培养结果阴性，继续使用棘白菌素类治疗是合理的（B-III）。

·脱氧胆酸两性霉素B（AmB-d）给药剂量0.5-1.0mg/kg每日，脂质体两性霉素B给药剂量为3-5mg/kg每日，如果患者无法耐受其他抗真菌药物或者感染病原体对其他药物活性有限，可任选其一治疗。

若患者分离菌株可能对氟康唑敏感（例如：

白色念珠菌）并且患者临床症状稳定，可将脱氧胆酸两性霉素B或脂质体两性霉素B转换为氟康唑治疗（A-I）。

·伏立康唑首剂400mg（6mg/kg）一日两次，以后维持200mg（3mg/kg）一日两次，对于念珠菌血症有效（A-I），但伏立康唑对于氟康唑优势有限，推荐作为由克柔念珠菌或伏立康唑敏感光滑念珠菌引起念珠菌血症的口服续贯治疗（B-III）。

·推荐无转移病灶念珠菌血症的治疗疗程是，初次血培养阴性，相关症状体征消失后继续治疗14天（A-III）

·非中性粒细胞缺乏念珠菌血症患者强烈推荐拔除静脉导管（A-II）。

中性粒细胞缺乏念珠菌血症患者

·棘白菌素类（卡泊芬净：

负荷剂量70mg,维持50mg每日；米卡芬净：

100mg每日[A-II]）；阿尼芬净：

负荷剂量200mg,维持100mg每日[A-III]，或脂质体两性霉素B（3-5mg/kg每日[A-II]）推荐用于大部分患者。

·病情较轻以及近期未使用过氟康唑的患者，可选择氟康唑（负荷剂量800mg[12mg/kg],维持400mg[6mg/kg]每日）治疗（B-III）。

当需要覆盖霉菌时，推荐使用伏立康唑（B-III）。

·光滑念珠菌引起的感染，推荐使用棘白菌素类药物（B-III）。

脂质体两性霉素B有效但是不常选择（B-III）。

已经接受氟康唑或伏立康唑治疗的患者，若临床改善，血培养结果转阴，推荐继续使用三唑类直至疗程结束（B-III）。

·近平滑念珠菌引起的感染，氟康唑和脂质体两性霉素B推荐作为初始治疗的选择（B-III）。

若患者接受棘白菌素类治疗，临床症状稳定，培养结果转阴，推荐继续使用棘白菌素类治疗直至疗程结束。

由克柔念珠菌引起的感染，棘白菌素类、脂质体两性霉素B或者伏立康唑推荐用于治疗（B-III）。

·推荐疗程是除外持续性的真菌血症及转移性病灶，血培养结果转阴，相关症状体征消失，中性粒细胞恢复后继续治疗14天（A-III）。

·可考虑拔除静脉内导管（B-III）。

非中性粒细胞缺乏患者疑似侵袭性念珠菌病的经验性治疗

·非中性粒细胞缺乏患者疑似侵袭性念珠菌病的经验性治疗方案与确诊念珠菌病的治疗相似。

氟康唑（首剂负荷剂量800mg[12mg/kg],维持400mg[6mg/kg]每日），卡泊芬净（负荷剂量70mg,维持50mg每日）；阿尼芬净（负荷剂量200mg，维持100mg每日）；或米卡芬净（100mg每日）推荐作为初始治疗选择；推荐作为绝大部分成年患者初始治疗选择（B-III）。

棘白菌素类推荐用于近期使用过三唑类药物，中度或重度感染的患者，或具有光滑念珠菌及克柔念珠菌感染的高危因素患者（B-III）。

·脱氧胆酸两性霉素B（AmB-d（0.5-1.0mg/kg每日），脂质体两性霉素B（3-5mg/kg每日），在患者无法耐受其他抗真菌药物或者其他药物对病原体活性有限时，可任选其一治疗（B-III）。

·经验性抗真菌治疗应考虑用于具侵袭性念珠菌病高危因素的重度患者及不明原因发热的患者，并且经验性治疗应基于对高危因素、血清学检查以及非无菌部位培养的评估结果（B-III）。

对于中性粒细胞缺乏患者且疑似为念珠菌病的经验性治疗

·推荐脂质体两性霉素B（3-5mg/kg每日），卡泊芬净（负荷剂量70mg,维持50mg每日）（A-I），或伏立康唑（6mg/kg，静脉滴注，每日两次，维持3mg/kg每日两次）（Ｂ-I）。

·氟康唑（首剂负荷剂量800mg[12mg/kg],维持400mg[6mg/kg]每日）以及伊曲康唑（200mg[3mg/kg]每日两次）也是治疗选择（Ｂ-I）。

·脱氧胆酸两性霉素B是有效的治疗方案之一，但与脂质体两性霉素B相比，具有更高的毒性风险。

·对于已经使用三唑类预防的患者，不推荐使用三唑类药物进行经验性治疗（Ｂ-II）。

新生儿念珠菌病的治疗

·新生儿播散性念珠菌病推荐使用脱氧胆酸两性霉素B（1mg/kg每日）治疗（A-II）。

若排除泌尿道感染，可使用脂质体两性霉素B（3-5mg/kg每日）。

同样也可以选择氟康唑（12mg/kg每日）（Ｂ-II）。

推荐治疗疗程三三个星期（Ｂ-II）。

·对于无菌体液和/或尿培养念珠菌阳性的新生儿，推荐进行腰椎穿刺及散瞳视网膜检查（Ｂ-III）。

若无菌体液培养持续阳性，需对泌尿生殖道、肝脏和肾脏进行检查（Ｂ-III）。

·棘白菌素类的使用应该谨慎，一般仅限于对氟康唑或脱氧胆酸两性霉素B出现耐药或毒性反应时考虑（Ｂ-III）。

·强烈推进拔除静脉导管（A-II）。

·在侵袭性真菌病发生率高的托儿所里，氟康唑推荐用于体重低于1000g的新生儿的预防治疗（A-I）。

用药过程中需关注抗真菌药的耐药，药物相关毒性，以及神经发育（A-III）。

实体器官移植、入住重症监护病房，中性粒细胞缺乏患者接受化疗，以及在念珠菌高危环境下接受干细胞移植患者的预防性抗真菌治疗

·实体器官移植患者，氟康唑（200-400mg[3-6mg/kg]每日）或者脂质体两性霉素B（L-AmB）（1-2mg/kg每日，持续7-14天）推荐作为肝（A-I）、肾（B-II）以及小肠（Ｂ-III）移植术后预防念珠菌感染的方案。

·入住ICU的患者，氟康唑（400mg[6mg/kg]每日）推荐用于具侵袭性念珠菌高危因素的患者（B-I）

·对于化疗引起的中性粒细胞缺乏患者，推荐氟康唑（400mg[6mg/kg]每日）（A-I），泊沙康唑（200mg一天三次）（A-I），或卡泊芬净（50mg每日）（B-II）。

口服伊曲康唑（200mg一天两次）同样也是有效的选择，但与其他药物无明显优势，而且患者耐受性差。

·干细胞移植患者出现中性粒细胞缺乏，推荐粒缺期间给予氟康唑（400mg[6mg/kg]每日），泊沙康唑（200mg一天三次），或米卡芬净（50mg每日）（A-I）。

介绍

念珠菌是人类发生侵袭性真菌感染最常见的致病菌，引起的感染包括不威胁生命的皮肤粘膜感染到侵袭多脏器的侵袭性感染。

侵袭性念珠菌病随着近几十年来医疗技术的巨大发展而不断涌现。

最常见的高危因素包括广谱抗生素的使用，中心静脉插管，接受全胃肠外营养，ICU患者接受肾脏替代治疗、中性粒缺乏，植入假体装置和接受免疫抑制治疗（包括糖皮质激素、化疗药物以及免疫调节剂）。

念珠菌是美国及很多发达国家院内血流感染第四位病原菌，侵袭性真菌感染对患者的预后具有显著的影响，并且它的死亡率也预计能够达到47%，虽然也有很多作者认为它的归因死亡率在成人为15%-25%，对新生儿和儿童为10%-15%.预计侵袭性念珠菌病导致的额外支出达到$40000

专家组列出了以下临床问题：

I．对于非中性粒细胞缺乏的念珠菌血症患者如何治疗？

II．对于中性粒细胞缺乏的念珠菌血症患者如何治疗？

III．对于非中性粒细胞缺乏患者疑似侵袭性念珠菌病如何开展经验性治疗？

IV．对于中性粒细胞缺乏患者疑似侵袭性念珠菌病如何开展经验性治疗？

V．对于念珠菌引起的泌尿道感染如何治疗？

VI．念珠菌阴道炎如何治疗？

VII．慢性播散性念珠菌病如何治疗？

VIII．对于念珠菌引起的骨关节感染如何治疗？

IX．对于成人中枢神经系统念珠菌感染如何治疗？

X．念珠菌眼内炎如何治疗？

XI．对于念珠菌引起的心血管系统感染如何治疗？

XII．新生儿念珠菌病如何治疗？

XIII．对于呼吸道分泌物中分离的念珠菌有何意义？

XIV．非生殖器官的皮肤粘膜念珠菌病如何治疗？

XV．对于实体器官移植患者、入住ICU患者、化疗引起的中性粒细胞缺乏患者以及干细胞移植患者是否需要抗真菌预防治疗？

综述

念珠菌病治疗的药理学方面考虑

系统性念珠菌病显示对以下四种药物有效：

多烯类（两性霉素B及其衍生物）、三唑类（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑）、棘白菌素类（卡泊芬净、阿尼芬净以及米卡芬净）和氟胞嘧啶。

临床医生应该通过对各种药物药代动力学的了解，优化治疗方案，达到满意的疗效。

两性霉素B（AmB）

对于两性霉素B的治疗经验绝大多数都是基于脱氧胆酸两性霉素B，三种两性霉素B的衍生物（ABLC、ABCD、脂质体两性霉素B）已经在临床使用，并且都被批准用于人体。

这三种药物与两性霉素B相比具有同样的抗菌谱。

三种衍生物分别具有不同的药理学特性，其治疗相关的不良反应发生率也不一样。

三种衍生物之间一般不相互替换使用。

对于侵袭性念珠菌病，使用两性霉素B进行治疗的剂量为0.5-0.7mg/kg每日，但当考虑到非白念（如光滑或克柔）引起的侵袭性感染时，给药剂量调整为1mg/kg每日。

LFAMB治疗侵袭性念珠菌病的常规治疗剂量为3-5mg/kg每日。

肾毒性是使用两性霉素B治疗的最常见的严重不良反应，往往能够导致超过50%的患者出现急性肾功能衰竭。

与两性霉素B相比，两性霉素B的衍生物非常昂贵，并且具有相对较少的肾毒性。

这些药物同两性霉素B相比同样具有静脉输液反应的不良反应。

这三个药物之中，一个对照研究的结果显示脂质体两性霉素的肾毒性最小。

目前针对三种两性霉素B衍生物的药代动力学影响以及各自的毒性反应无正式的临床试验研究。

我们也无法判断在念珠菌血症时哪种形式的衍生物效果优于传统两性霉素B，。

。

动物实验提示对于中枢神经系统感染，脂质体两性霉素B具有更好的药代动力学和治疗方面的优势。

数据显示两性霉素B导致的肾毒性会使患者的死亡率增加6倍，因此临床上对于具有肾毒性高危因素的患者倾向选择两性霉素B衍生物作为初始治疗。

三唑类

氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑以及泊沙康唑对于绝大多数念珠菌的活性都相似。

所有三唑类药物对于光滑和克柔念珠菌的活性都有限。

三唑类抗真菌药物都在一定程度上抑制肝细胞色素P450酶系。

因此，在添加或移除一个三唑类药物时应考虑对治疗药物方案的影响，在大规模的临床试验证实，氟康唑组治疗念珠菌血症的疗效与两性霉素B组相当，氟康唑同时也一直作为口咽部、食管及阴道念珠菌感染的标准治疗方案。

氟康唑口服易吸收，其口服生物利用度接近90%。

氟康唑吸收不受食物、胃酸影响以及疾病状况的影响。

在所有三唑类药物中氟康唑具有最大的脑脊液及眼玻璃体浓度，其浓度至少能达到血浆浓度的50%，因为此，氟康唑可用于中枢神经系统和眼内念珠菌感染。

氟康唑在尿液中浓度能够达到10-20倍的血浆浓度。

对具有侵袭性念珠菌病的患者，应给与氟康唑首剂负荷剂量800mg（12mg/kg），维持400mg（6mg/kg）每日，当患者肌苷清除率<50ml/min时，大扶康应减量。

伊曲康唑主要用于治疗粘膜念珠菌感染的患者，尤其是之前使用大扶康无效的患者。

目前对于使用伊曲康唑治疗侵袭性念珠菌病的临床研究较少。

伊曲康唑的胶囊和口服液口服吸收不一致。

组胺受体拮抗剂和质子泵抑制剂能减少胶囊的吸收，而酸性饮料（如碳酸饮料及橘子汁）可以增加胶囊吸收。

胶囊与食物同服能增加药物的吸收，而口服液在空腹时吸收更好。

口服给药方案为成人200mg一天三次，用三天，随后200mg一日一次或两次。

伏立康唑对粘膜及侵袭性念珠菌病均具良好的疗效。

临床上最主要用于克柔念珠菌、氟康唑耐药念珠菌感染及伏立康唑敏感光滑念珠菌感染患者的口服续贯治疗。

其在脑脊液和玻璃体内具有很高药物浓度。

伏立康唑具有口服和静脉两种剂型。

其口服生物利用度超过90%，且不受胃酸影响，与食物同服时可降低药物吸收。

成年人口服给药的推荐给药方法为首剂负荷剂量第一日400mg一日两次，以后维持200mg一天两次。

静脉用伏立康唑加入了一种环瑚精的辅料，给药方法为第一天负荷剂量6mg/kg，Q12h，以后维持剂量3-4mg/kg，Q12h。

因为环瑚精能在肾功能不全患者中蓄积，不推荐对于肌苷清除率低于50mg/min患者中应用。

口服伏立康唑不需要对肾功能不全患者调整剂量，但它是唯一需要对轻至中度肝功能不全患者调整剂量的三唑类药物，基因编码初级代谢酶时表现为多态性，从而使得伏立康唑在血浆中浓度变化较大。

伏立康唑发生药物间相互作用较常见，当开始或停用伏立康唑时应该考虑到相互作用的影响。

泊沙康唑不推荐用于初始念珠菌病治疗，它在体外具有的抗念珠菌活性与伏立康唑相似，但无足够的临床数据证实支持它能治疗除了口咽部念珠菌感染以外的念珠菌病。

泊沙康唑目前只有口服混悬液，具有很高的口服生物利用度，与高脂食物同服时，生物利用度更高，但它的吸收在一定剂量水平上会处于饱和，因此，尽管它的半衰期很长（>24h）,但药物必须分一天多次给药（例如200mg一天四次或400mg一天两次）。

与伊曲康唑相似，泊沙康唑在酸性条件下易于吸收。

棘白菌素类

卡泊芬净、阿尼芬净和米卡芬净都只有静脉剂型。

棘白菌素类对大多数的念珠菌属其MIC值都较低，包括光滑和克柔念珠菌。

但与其他念珠菌相比，近平滑念珠菌对棘白菌素类的体外敏感性很低，因此认为棘白菌素类药物对近平滑念珠菌效果较差。

然而在几项临床试验中，这个观念并未通过试验表现出来。

非对照性的研究和对照性的研究表明，棘白菌素类药物可用于治疗食道念珠菌及侵袭性的念珠菌病。

几乎所有的棘白菌素类药物都具有较少的副作用。

在成人的药代动力学特点相似，给药方法为静脉滴注每日一次，它主要的清除途径是非酶降解。

对于肾功能不全的患者或者透析的患者不需要调整给药剂量。

卡泊芬净和米卡芬净很小一部分经肝代谢，而且都不是主要经过肝细胞P450酶途径。

卡泊芬净是唯一需要对中重度的肝功能不全患者调整剂量的棘白菌素类药物。

基于现有的研究，治疗侵袭性念珠菌感染时三种药物的给药方法分别为：

卡泊芬净，负荷剂量70mg，随后50mg每日；阿尼芬净，负荷剂量200mg，随后100mg每日，米卡芬净100mg每日。

氟胞嘧啶

氟胞嘧啶对除了克柔念珠菌以外的大部分念珠菌具有广谱的抗真菌活性。

目前能得到的只有口服剂型。

半衰期短（2.4-4.8h），常规给药剂量为肾功能正常时25mg/kg一天四次。

氟胞嘧啶口服吸收良好（80%-90%），超过90%的药物以原形由尿液排出。

对于肾功能不全的患者需要调整剂量。

氟胞嘧啶很少采用单一的给药方案进行治疗，一般与两性霉素B合用治疗侵袭性真菌感染，如念珠菌心内膜炎或脑膜炎。

由时候也会使用氟胞嘧啶治疗由敏感菌株引起的念珠菌尿道炎。

新生儿的给药

妊娠用药

两性霉素B是妊娠妇女念珠菌病治疗的选择之一。

考虑到三唑类的使用可能发生出生胎儿的畸形，大部分三唑类，包括氟康唑、伊曲康唑以及泊沙康唑应该避免在妊娠时期使用，对于棘白菌素类药物目前缺乏相关的数据，但是仍然需要在妊娠期间谨慎使用。

氟胞嘧啶和伏立康唑不应在妊娠时期使用，因在动物实验中发生有畸胎出现。

治疗药物监测

真菌敏感性试验

为了有标准的、重现性好的与临床相关的真菌敏感性试验方法，通过深入细致的努力，开发出了CLSIM27-A3方法进行酵母菌的敏感性试验。

使用该方法可用于测定念珠菌属对氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、氟胞嘧啶以及棘白菌素类的敏感性。

虽然已分离的菌株对于现有抗真菌药物的敏感性可以预测，但个别菌株不一定遵守这个模式。

正因为此，真菌敏感性试验越来越多的用来指导临床治疗念珠菌感染，特别是当初始抗真菌治疗失败的情况下。

专家建议，实验室应针对血培养或无菌部位培养为光滑念珠菌的菌株，初始抗念珠菌治疗失败的患者，或者强烈怀疑对三唑类耐药的菌株开展常规真菌药敏试验。

目前，抗真菌药物对白色念珠菌耐药的发生不常见，对于这类菌株的真菌药敏试验不做常规推荐。

不基于培养的诊断技术

多个诊断技术为临床早期诊断侵袭性真菌感染提供了新的工具。

其中也有一些检验方法称为临床诊断侵袭性真菌感染的附加工具。

但是它们的作用在临床实践中定义仍然很模糊。

其他几个检验方法正在摸索着发展，却仍然很难得到批准认可。

念珠菌病的推荐治疗

I、对于非中性粒细胞缺乏患者的念珠菌感染如何治疗？