肝素的合理使用.docx
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肝素的合理使用
肝素的合理使用
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抗凝药物的种类及合理使用
1.1分类（见表1）
肝素是机体自身存在的物质。
临床使用的肝素是由猪肠粘膜或牛肺组织纯化制得的一种多功能的酸性黏多糖，体内、体外均有强大的抗凝作用，口服无效，常用皮下注射或静脉注射，可分为三类。
表1肝素类抗凝药物的分类
类别
抗凝药物
代表药物
分子量（道尔顿）
第一代
普通肝素（UFH）
肝素
12000-15000
第二代
低分子肝素（LMWH）
达肝素、依诺肝素、
那屈肝素、亭扎肝素
3000-8000
第三代
肝素戊糖（HPS）
磺达肝癸钠
1728
第一代普通肝素，平均分子量较大；第二代为将普通肝素经化学或酶裂解制得的低分子肝素，平均分子量较第一代小；第三代为合成的肝素戊糖，分子量最小，仅1728道尔顿。
1.2肝素类药物抗凝作用机制（见表2）
1.2.1激活抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）
肝素类抗凝药物能与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，催化灭活多种凝血因子。
AT有一个精氨酸反应中心可以和凝血因子的丝氨酸活化中心共价结合，从而使含有丝氨酸活化中心的凝血因子（Ⅱa、Ⅹa等）失去活性。
在没有肝素存在的情况下，AT灭活凝血因子的速度非常缓慢。
肝素可以和AT的赖氨酸部位结合，使AT的精氨酸反应中心构象发生改变，AT由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂，灭活凝血因子的速度可以增加1000-2000倍。
肝素和AT结合后可以脱落参与再利用。
肝素-AT复合物能够灭活多种凝血因子，其中IIa和Ⅹa最易受抑制，但机制有所不同。
1.2.1.1灭活凝血因子Ⅱa
肝素、AT和凝血因子Ⅱa只有形成三联复合物，AT才能发挥作用灭活Ⅱa因子，而要形成三联复合物肝素分子链必须有足够的长度，至少要达到18个糖单位，相对分子质量要大于5400。
而相对分子质量小于5400的肝素分子由于不能形成三联复合物，不能灭活Ⅱa因子。
1.2.1.2灭活凝血因子Ⅹa
灭活凝血因子Ⅹa，肝素分子只需和AT结合不需要同时和Ⅹa因子结合，不需要形成肝素、AT和Ⅹa因子三联复合物，对肝素相对分子质量大小没有要求。
因此所有肝素分子只要含有特殊的戊糖结构就可灭活Ⅹa因子。
活Xa而不是IIa，故其抗凝作用不以监测APTT（部分凝血酶原时间）决定，而应监测Xa活性；②与血小板因子IV（PF4）亲和力低，较少诱导血小板减少，其出血风险较普通肝素低；③可促组织型纤溶酶原激活物（t-PA）释放，能缩短优球蛋白溶解时间，有助于血栓溶解；④使骨骼钙丢失比肝素少。
肝素戊糖是一种新的选择性凝血因子Ⅹa抑制剂，但目前应用较少。
同时，低分子肝素相对较弱，肝素戊糖则无该作用。
1.3常用药物
我院现有的肝素类药物有：
肝素钠、低分子肝素钙（那屈肝素钙，速碧林）、依诺肝素钠（克赛）、达肝素钠（法安明）。
肝素钠为普通肝素的钠盐，那屈肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠则为低分子肝素的钙盐或钠盐。
不同的低分子肝素是不同的药物。
（见表3）
表3我院现有的肝素类抗凝药物品种
药物
来源
规格
平均分子量
抗Ⅹa/抗Ⅱa
肝素钠*
猪肠粘膜或牛肺中提取精制的硫酸氨基葡聚糖的钠盐
2ml：
12500U
12000
1.0：
1
低分子肝素钙
（速碧林）
经亚硝酸解聚法的肝素片段的钙盐
0.4ml：
4100IU（抗Xa单位）
3600-5000
3.2：
1
依诺肝素钠
（克赛）
经苄基化后进行碱解聚的肝素片段的钠盐
0.4ml：
4000IU（抗Xa单位）
3500-5500
4.1：
1
达肝素钠
（法安明）
经亚硝酸解聚法的肝素片段的钠盐
0.2ml：
5000IU（抗Xa单位）
5000
2.4：
1
*注：
我院肝素钠尚有外用制剂，如肝素钠乳膏（海普林）、复方肝素钠尿囊素凝胶（康瑞保），因其具有抗凝、抗炎、抗过敏、抗增生及促进组织水合的作用，能改善皮肤皮肤循环，促进新陈代谢，并能使胶原结构变疏松，外用治疗冻疮、皲裂、溃疡、浅表性静脉炎、软组织损伤、肥厚性瘢痕等皮肤病。
在此主要介绍肝素钠的注射制剂。
三种LMWH的抗Ⅹa/抗IIa值有细微差别，其中伊诺肝素钠最高4.1：
1，达肝素钠略低为2.4：
1。
有研究表明，抗Ⅹa/抗IIa值越大，抗凝活性越强。
但在临床应用低分子肝素基本无差别。
1.4药代动力学
由于普通肝素和LMWH相对分子量的不同，使两者的抗凝作用靶点和强度有所不同。
不同的LMWH制备工艺不同，因此化学结构上，它们虽有相同的主链，但末端侧链都不相同，低分子肝素钙和达肝素钠均为5元环，而依诺肝素钠为6元环。
因此肝素类抗凝药物有着不同的药代动力学特性。
（见表4）
表4肝素类药物药代动力学比较
参数
肝素钠
低分子肝素
低分子肝素钙
（速碧林）
依诺肝素钠
（克赛）
达肝素钠
（法安明）
蛋白、内皮细胞、巨噬细胞结合力
强
弱
弱
弱
T1/2（h）
（以抗Ⅹa计，单次给药）
约1
3.5
4
2-4
Tmax（h）
2-4
3
3-5
3-4
生物利用度（%）
20~30
近100
近100
90
血浆蛋白结合率
高（约80%）
低
低
低
通过胎盘或血脑屏障
不通过
不通过
不通过
不通过
清除机制
血管内皮系统（部分经肾脏）
肾脏（少量代谢形式或原型）
40%肾脏（其中原型10%）
肾脏
剂量依赖性消除
是
否
否
略相关
由表4可以看出，相对分子量大的普通肝素其药代动力学具以下特点：
在体内可与多种蛋白质结合，血浆蛋白结合率高，生物利用度下降，抗凝活性降低；与内皮细胞、巨噬细胞结合力很强，结合后即被灭活，另有相当大比例的普通肝素经与内皮细胞结合后由网状内皮系统清除（快速饱和机制），故血浆半衰期缩短；只有部分经肾脏清除（慢速非饱和清除机制），且消除半衰期随着剂量的增加而增大。
这些特点使治疗剂量下的普通肝素抗凝反应为非线性，抗凝强度和持续时间与剂量增加不成比例。
相对分子量小的LMWH，同普通肝素相比，其药动学特点为：
与血浆蛋白结合力下降，生物利用度明显提高，达90%以上，使其具有良好的剂效反应关系；与血管内皮细胞、巨噬细胞结合较少，被细胞灭活少，半衰期是肝素的2-4倍；主要通过肾脏途径清除，消除半衰期与给药剂量不相关或略相关。
LMWH中，低分子肝素钙和达肝素钠的T1/2相似，依诺肝素钠单一给药T1/2与前两者相似，但重复给药后T1/2可延长至7h。
低分子肝素钙和依诺肝素钠的消除不受剂量影响。
达肝素钠的生物利用度较低分子肝素钙和依诺肝素钠略低，且消除半衰期与给药剂量略相关。
普通肝素和低分子肝素均不能通过胎盘或血脑屏障。
1.5适应症、用法用量和禁忌症
1.5.1肝素钠适应症、用法用量、禁忌
适应症：
血栓形成或栓塞性疾病；各种原因引起的DIC；血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝。
用法用量：
①深部ih：
首次5000~10000U，以后每8h8000~10000U或每12h15000~20000U；24h总量30000~40000U；②iv：
首次5000~10000U后，或每4h100U/kg，NS稀释；③ivgtt：
20000~40000U/d，加至NS1000ml持续滴注；滴注前先iv5000U作为初始剂；④预防性治疗：
防止腹部术后深部静脉血栓，术前2h先5000U皮下注射，但应避免硬膜外麻醉，然后每隔8~12h5000U，共约7日。
禁忌症：
对本品过敏、有自发出血倾向、血液凝固迟缓、活动性出血及严重肝功能不全者禁用。
1.5.2低分子肝素药物的适应症、用法用量、禁忌症（见表5）
表5低分子肝素类抗凝药物的适应症、用法用量和禁忌症
适应症
低分子素钙
（速碧林）
依诺肝素钠
（克赛）
达肝素钠
（法安明）
预防
中度血栓形成危险手术
（腹部等手术）
2850IU（0.3ml）/dih，首次约术前2h给药。
平均时间使用<10日。
0.2ml或0.4ml，ihqd（术前2h第1次给药）一般持续7-10天
术前1-2h2500IUih，术后每日晨2500IUih，直到可以活动（一般5-7日或更长），后5000IUih，qd，持续12-14日。
高度血栓形成危险手术
髋、膝关节置换等矫形外科术）
38IU/kg/d。
术前12h、术后12h各一次。
后每天1次用3日，第4日起57IU/kg/d；可持续使用或随后口服抗凝。
0.4mlihqd（术前12h第1次给药），可持续连续3周
术前晚间5000IUih，术后每晚5000IUih，直到可以活动（一般5-7日），也可术前1-2h2500IUih，术后8-12h2500IUih，后每日晨5000IUih，最多持续5周。
其他
2850IU（0.3ml），ihqd，使用时间小于10日
内科：
有血栓栓塞疾病史等患者
2850IU（0.3ml），ihqd
0.4mlihqd，持续6-14日（至患者不需卧床为止）
血液透析
血管注射。
无出血危险或血透持续4h者，透析开始动脉端单次注射65IU/kg
100IU/kg；高度出血倾向，双侧50IU/kg或单侧75IU/kg；出现纤维蛋白环，再给50-100IU/kg。
慢性肾衰：
血透不超过4h，30-40IU/kg或快速iv5000IU；血透超过4h，快速iv30-40IU/kg，继以10-15IU/kg/hivgtt；急性肾衰：
快速iv5-10IU/kg，继以每小时4-5IU/kgivgtt。
治疗性
深静脉血栓形成
0.1ml/10kgihq12h，不应超过10日。
150AxaIU/kgihqd或100AxaIU/kgihbid，持续10日
Ihqd:
200IU/kg≦18000IU/d；
ihbid:
100IU/kg（出血风险较高者）
ivgtt:
100IU/kg，q12h；
用本品的同时可立即口服VitK，联合治疗至少5天。
不稳定心绞痛和非Q波性心梗
联合阿司匹林（推荐725-325mg），86IU/kgIh或iv，q12h，尽早使用，6日达稳定。
100AxaIU/kgihq12h，与阿司匹林同用。
一般疗程2-8日。
5000IUihq12h（体重﹤80kg女性和体重﹤70kg男性）；7500IUihq12h（体重≧80kg女性和体重≧70kg男性）。
最大10000IU/12h。
至少持续6日。
若需延长，推荐使用固定剂量作为延长期治疗，直至进行血管重建操作。
总周期≦45日。
禁忌：
对低分子肝素或其其中任何赋形剂过敏者禁用；有使用低分子肝素发生血小板减少的病史者、与止血异常有关的活动性出血或出血风险增加者、可能引起出血的器质性损伤、出血性脑血管意外、严重肾功能损害、未控制的高血压者禁用。
1.6不良反应和注意事项
1.6.1不良反应和注意事项（见表6）
表6肝素类抗凝药物的不良反应和注意事项
药物
常见不良反应
注意事项
过量处理
特殊人群
肝素钠
自发性出血；骨质疏松和自发性骨折；肝功能不良者长期使用可有AT-Ⅲ耗竭而血栓形成倾向。
①用药前及用药期间定时测定凝血时间。
②开始治疗1个月内定期监测血小板计数
1%鱼精蛋白溶液缓慢滴注。
1mg可中和100U肝素钠。
①妊娠后期和产后妇女慎用②60岁以上，尤其是老年妇女，减量并加强用药随访。
低分子肝素钙
（速碧林）
不同部位出血，一过性转氨酶升高，注射部位小血肿、反应。
①治疗前测定血小板计数，用药后biw监测，持续21日，此后需延长者，每周测定。
如第5-21日血小板数量下降至基础值30-50%、出现血栓或原血栓恶化、DIC须停用；有肝素引起血小板减少病史，需qd进行临床监测和血小板计数评估
②肝功能不全、严重动脉性高血压、可能引起出血器质性损伤史、绒毛膜-视网膜血管疾病、脑部/脊髓或眼外科术后须注意
③有高血钾风险者监测血钾
④与腰穿、脊髓麻醉或硬膜外麻醉有足够的使用间隙
③低体重者（女性<45kg，男性<57kg），严密监测。
只有情况严重时考虑使用硫酸鱼精蛋白。
0.6ml中和约950IU抗Ⅹa活性。
①不建议妊娠期和哺乳期妇女使用
②肾功能轻度损害者不需减量；30ml/min﹤ccr＜50ml/min时，剂量减少25-33%。
依诺肝素钠
（克赛）
出血；部分注射部位瘀点、瘀斑；治疗几个月后有骨质疏松倾向，转氨酶升高。
缓慢静脉注射鱼精蛋白。
1mg中和1mg抗凝作用，中和抗Ⅹa活性最大60%。
①老年人如肾功能正常，预防量无需调整②孕妇权衡利弊，哺乳期停止哺乳③儿童禁用④肾功能不全，qd，预防2000IU，治疗1000IU，轻中度严密监测⑤肝功能不全须注意。
达肝素钠
（法安明）
大剂量引起出血；注射部位皮下血肿和暂时性轻微的血小板减少症（Ⅰ型）
凝血时间延长可被完全中和，抗Ⅹa活性只被中和约25-50%。
1mg抑制100IU抗Xa活性。
不推荐孕妇使用。
1.6.2不良反应和注意事项比较（见表7）
表7肝素类抗凝药物的不良反应和注意事项比较
项目
肝素钠
低分子肝素
那屈肝素钙
（速碧林）
依诺肝素钠
（克赛）
达肝素钠
（法安明）
血小板减少症
1-3%
<0.1%
0.1%
0.1%
骨质疏松症
高
低
低
低
监测抗凝活性
常规
非常规
非常规
非常规
监测血小板计数
开始治疗1个月内定期
治疗前，治疗中一周2次，共21日
治疗前，治疗中
治疗前，治疗中定期，特别是第一周
鱼精蛋白中和
（抗Ⅹa活性）
完全
部分
60%
25-50%
低分子肝素的不良反应较普通肝素少，血小板减少和骨质疏松发生率较普通肝素低，其不需要常规监测抗凝活性，但必须在治疗前和治疗中监测血小板计数，而普通肝素用药期间均应定时测定凝血时间和定期监测血小板计数。
那屈肝素钙的血小板减少发生较其它两种低分子肝素少。
由于低分子肝素和蛋白的结合力弱，因此抗Xa活性不能被鱼精蛋白完全中和，药物过量的解毒一般在紧急情况下考虑。
1.6.3“钙盐”和“钠盐”的区别
“钙盐”与“钠盐”在体内代谢过程基本相似，抗凝作用相似，不良反应基本相似，但“钙盐”不会减少细胞间毛细血管的钙胶质，也不改变血管通透性，可减少“钠盐”易致出血的副作用，较少出现皮肤瘀斑。
“钙盐”的注射局部疼痛刺激也较“钠盐”轻。
1.7药物相互作用
1.7.1加重出血危险而不宜合用的药物
①解热镇痛剂量的乙酰水杨酸类药物及其他非甾体类消炎镇痛药（全身性），能抑制血小板功能和对胃十二指肠粘膜有侵蚀作用。
②右旋糖酐40（胃肠外途径）、噻氯吡啶能抑制血小板功能，不建议合用。
③皮质类固醇（糖皮质激素，全身性运用），能增加肝素使用后的出血危险（胃肠道粘膜，血管脆性），尤其是在大剂量或治疗时间超过10日以上。
联合使用时必须调整用量并加强监测。
④华法令等香豆素类药物可导致严重的凝血因子Ⅸ缺乏而致出血。
⑤抗血小板凝集剂量的乙酰水杨酸（治疗不稳定性心绞痛，非Q波心肌梗塞），潜在出血危险，常规临床监测。
⑥其它尚有依他尼酸、组织纤溶酶原激活物（t-PA）、尿激酶、链激酶等。
1.7.2肝素的配伍禁忌
阿米卡星、柔红霉素、乳糖酸红霉素、硫酸庆大霉素、氢化可的松琥珀酸钠万古霉素、头孢哌酮、氯丙嗪、异丙嗪、麻醉性镇痛药等。
1.7.3其它
①肝素合用碳酸氢钠、乳酸钠等纠正酸中毒的药物可促进肝素的抗凝作用。
②肝素可与胰岛素受体作用，从而改变胰岛素的结合和作用，已有肝素致低血糖的报道。
③甲巯咪唑、丙基硫氧嘧啶与肝素有协同作用。
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