广东省一次性使用子宫颈扩张球囊导管产品.docx

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广东省一次性使用子宫颈扩张球囊导管产品

广东省一次性使用子宫颈扩张球囊导管产品

注册技术审查指导原则（征求意见稿）

本指导原则旨在帮助和指导申请人对一次性使用子宫颈扩张球囊导管产品注册申报资料进行准备，以满足技术审评的基本要求。

同时有助于审评机构对该类产品进行科学规范的审评，提高审评工作的质量和效率。

本指导原则是对一次性使用子宫颈扩张球囊导管产品注册申报资料的一般要求，申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

申请人还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。

本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时地调整。

一、适用范围

本指导原则适用于《医疗器械分类目录》（国药监械[2002]302号）中第二类一次性使用子宫颈扩张球囊导管产品，分类编码为:

6812。

也适用于《医疗器械分类目录》（2017年第143号）中1801妇产科手术器械中一次性无菌球囊宫颈扩张器，分类编码为180105。

二、技术审查要点

（一）产品名称要求

产品名称应为通用名称，并符合《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）等相关法规、规范性文件的要求，如：

一次性使用子宫颈扩张球囊导管、一次性无菌球囊宫颈扩张器。

（二）产品的结构和组成

宫颈扩张球囊导管主要由导管、球囊、充盈头组成，导管、球囊、充盈头材质为高分子材料。

导管主体可设计支撑腔，配合可调式针芯（或导丝）使用。

该产品一般以无菌形式提供，一次性使用。

产品示意图见下图。

图1宫颈扩张球囊导管（从左至右依次为双腔型和三腔型）

（三）产品工作原理

宫颈扩张球囊导管是一种硅胶双球囊导管，将双球囊（阴道球囊和子宫球囊）分别置于宫颈内外口，通过对宫颈内外口缓慢、持续的机械刺激作用产生渐进性扩张宫颈作用。

宫颈扩张球囊导管无药物作用，促宫颈成熟的主要原理是靠导管及宫颈口内外球囊压力，机械性刺激宫颈管，促进官颈局部内源性前列腺素合成与释放，从而促进宫颈软化成熟。

（四）注册单元划分的原则和实例

按照《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）第七十四条的要求，“原则上以产品的技术原理、结构组成、性能指标和适用范围为划分依据”实施。

（五）与产品相关的标准

表1相关产品标准

标准编号

标准名称

GB/T191-2008

包装贮运图示标志

GB/T1962.1-2015

注射器、注射针及其他医疗器械6%（鲁尔）圆锥接头第1部分:

通用要求

GB/T15812-2005

非血管内导管第1部分一般性能试验方法

GB/T14233.1-2008

医用输液、输血、注射器具检验方法第1部分：

化学分析方法

GB/T14233.2-2005

医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：

生物试验方法

GB/T16886.1-2011

医疗器械生物学评价第1部分：

风险管理过程中的评价与试验

GB/T16886.5-2003

医疗器械生物学评价第5部分：

体外细胞毒性试验

GB/T16886.10-2005

医疗器械生物学评价第10部分：

刺激与迟发型超敏反应试验

GB18278.1-2015

医疗保健产品灭菌湿热第1部分：

医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求

GB18279.1-2015

医疗保健产品灭菌环氧乙烷第1部分：

医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求

GB18280.1-2015

医疗保健产品灭菌辐射第1部分：

医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求

YY/T0313-2014

医用高分子产品包装和制造商提供信息的要求

YY/T0316-2016

医疗器械风险管理对医疗器械的应用

YY/T0466.1-2016

医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：

通用要求

YY/T0615.1-2007

标示“无菌”医疗器械的要求第1部分：

最终灭菌医疗器械的要求

YY/T0681.1-2009

无菌医疗器械包装试验方法第1部分：

加速老化试验指南

《中华人民共和国药典》（2015版）

YY0325-2016

一次性使用无菌导尿管

YY/T0817-2010

带定位球囊的肠营养导管物理性能要求及实验方法

上述标准包括了产品技术要求中经常涉及到的标准。

企业还应根据产品的特点引用涉及到的其他行业外的标准或特殊标准。

在对产品适用及引用标准审查时，首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是在编写产品技术要求时是否准确参考了与产品相关的国家、行业标准。

其次，应注意标准编号、标准名称是否完整规范，年代号是否有效。

一般来说，产品技术要求应不低于相应的国家标准及行业标准。

如有新版强制性国家标准、行业标准发布实施，产品性能指标等要求应执行最新版本的国家标准、行业标准。

（六）产品的适用范围/预期用途、禁忌证

用于足月引产前对成熟度不佳的宫颈进行宫颈管的机械扩张。

禁忌证：

1）胎位异常、胎儿横位

2）脐带脱落

3）胎儿窘迫

4）臀位

5）正在接受或准备接受外源性前列腺素治疗的患者

6）前置胎盘、血管前置或植入性胎盘

7）以前有剖宫产史、疤痕子宫、子宫肌瘤切除术史或任何其他的子宫手术切开史

8）宫颈结构异常

9）活动性生殖道疱疹感染（阴道炎）

10）浸润性宫颈癌

11）孕妇有心脏病

12）多胎妊娠

13）羊水过多、羊水过少

14）先露部位于骨盆入口之上

15）孕妇妊娠高血压

16）胎膜破裂

17）任何引产相关禁忌证。

（七）产品的研究要求

根据所申报的产品，提供适用的研究资料。

1.产品性能研究

应当提供产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明，包括功能性、安全性指标（如化学性能、物理性能、微生物性能等）以及与质量控制相关的其他指标。

2.生物相容性评价研究

宫颈扩张球囊导管不应释放出任何对人体有害的物质。

正常使用条件下宫颈扩张球囊导管直接与人体接触，接触时间不超过12小时，应按GB/T16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：

风险管理过程中的评价与试验》对宫颈扩张球囊导管进行生物学评价。

一般情况至少应评价：

细胞毒性、致敏、粘膜刺激。

生物相容性评价研究资料应当包括：

生物相容性评价的依据和方法；产品所用材料的描述及与人体接触的性质；实施或豁免生物学试验的理由和论证；对于现有数据或试验结果的评价。

3.灭菌工艺研究

提交产品灭菌方法的选择依据及验证报告。

器械的灭菌应通过GB18278、GB18279或GB18280确认并进行常规控制，无菌保证水平（SAL）应保证达到1×10－6。

灭菌过程的选择应至少考虑以下因素：

产品与灭菌过程间的适应性；包装材料与灭菌过程的适应性、灭菌对产品安全有效性的影响。

如果灭菌方法是辐射，应该确定剂量。

如果用环氧乙烷灭菌，应制定环氧乙烷残留量的指标并进行检测。

4.产品包装

产品包装验证可依据有关标准进行（如GB/T19633、YY/T0681系列标准等），提交产品的包装验证报告。

包装材料的选择应至少考虑以下因素：

包装材料的物理化学性能；包装材料的毒理学特性；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料与灭菌过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适合性。

5.产品货架有效期

产品货架有效期是指产品在一定的温度、湿度、光线等条件的影响下保持其物理、化学、生物学性质的期限。

有效期的研究应贯穿于产品研究与开发的全过程，在产品上市后还应继续进行有效期的研究。

货架有效期包括产品有效期和包装有效期。

产品有效期验证可采用加速老化或实时老化的研究，实时老化的研究是唯一能够反映产品在规定储存条件下实际稳定性要求的方法，应遵循极限试验等原则；加速老化研究试验的具体要求可参考YY/T0681.1。

对于包装的有效期验证，建议申请人提交在选择恰当的材料和包装结构合格后的最终成品包装的初始完整性和维持完整性的检测结果。

在进行加速老化试验研究时应注意产品选择的环境条件的老化机制应与在实时正常使用环境老化条件下真实发生产品老化的机制一致。

6.其他资料

证明产品安全性、有效性的其他研究资料。

（八）产品的主要风险

宫颈扩张球囊导管应按照YY/T0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》进行风险分析。

企业在进行风险分析时，至少应考虑表2中的主要危害，企业还应根据自身产品特点确定其他危害。

针对产品的各项风险，企业应采取应对措施，确保风险降到可接受的程度，并明确告之剩余风险。

1.与产品有关的安全性特征判定可参考YY/T0316-2016的附录C。

2.危害、可预见的事件序列和危害处境判断可参考YY/T0316-2016附录E、I。

3.风险控制的方案与实施、综合剩余风险的可接受性评价及生产和生产后监视相关方法可参考YY/T0316-2016附录F、G、J。

4.风险可接收准则，降低风险的措施及采取措施后风险的可接收程度，是否有新的风险产生。

5.市场上已上市同类产品的不良事件分析总结。

审查时可参考不良事件历史记录，重点关注由于潜在设计缺陷导致的抱怨和不良事件，以及相应的风险控制措施。

表2宫颈扩张球囊导管产品的主要危害

危害分类

危害形成的因素

可能的后果

生物学危害

再次或交叉

感染

一次性使用的产品被再次使用

引起感染、交叉感染

添加剂或加工助剂

在产品中引入的助剂，如使用未经过生物安全性评价的硫化剂、粘合剂等

对人体产生潜在的危害

生物

污染

生产环境污染产品，如外来的纤维、粉尘、细菌等其他杂质；

产品原材料受到污染；

灭菌操作不严格；

包装破损；

使用时操作不正规

产品带菌、热原，引起患者感染

信息

危害

标记

不完整的产品使用说明书；

对产品性能特征不恰当地描述；

不恰当地对产品预期的使用规范；

对产品注意事项的限制未充分公示。

产品对人体产生危害

操作说明书

产品过于复杂的操作说明；

禁忌证和注意事项描述不清；

警告不明确；

副作用的警告不明显或叙述不清；

没有一次性使用医疗器械可能再次使用时会产生危害的警告。

对人体产生副作用或引发其他伤害

不完整的要求产生的危害

对参数的不恰当规范

产品的设计参数不恰当；

产品性能的要求不全面（如：

球囊稳定性、球囊耐压等要求制定不全面，使用过程球囊破裂）；

未提及产品的货架有效期或不规范。

产生无效治疗或发生副作用

人为因素产生的危害

显示信息与实际状态不对应

由缺乏技术的/未经培训的人员使用。

对操作者和患者均产生不必要的危害

操作

危害

功能

不正确或不恰当的进行球囊冲压；

充压体积不正确的测量；

冲压时两个球囊未区分清楚；

冲压体积、冲压次数记录不准确；

设计有支撑腔配合针芯使用的产品不正确使用会对胎儿及孕妇的损伤。

对人体产生危害

使用

错误

不遵守产品的使用规则，如使用前检查不充分不全面等；

违反常规操作。

对人体产生危害

失效产生的危害

功能

退化

由于老化、使用过程中产品球囊破裂而导致功能退化。

产生无效的治疗，延误患者病情。

（九）产品技术要求应包括的主要性能指标

根据《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）的要求，产品技术要求应符合国家标准、行业标准和有关法律、法规的要求。

在此基础上，申请人应根据产品的特点制定保证产品安全有效、质量可控的技术要求。

产品技术要求及试验方法均应经过验证。

常见的技术指标包括以下几点（不限于此）：

1、外观与尺寸

1.1　应有良好的弹性和柔软性，外表面应光滑、无毛刺、清洁；其尖端应闭口且圆滑。

1.2尺寸：

导管、球囊、导丝尺寸。

2、物理性能

2.1　尖端及各个连接处连接强度

2.2　球囊可靠性

2.3　按照最大充起体积的1.5倍注入37摄氏度生理盐水，并在37摄氏度环境下下保持12小时后，球囊、充起管路及接头均无无泄漏和损坏。

2.4球囊未充起时，其两端外形应与管身平滑地连为一体。

球囊充起时，球囊偏心度的要求：

球囊最大半径应不大于最小半径的两倍。

2.5　抗扭结（手持球囊导管中点分别与导管头部和顶部平行接触，持续1min后，球囊导管应没有折痕或开裂现象）

2.6　接头的要求

2.7设计有支撑腔配合针芯（或导丝）使用的产品，应制订相应性能指标。

三腔型所用针芯或导丝有效导丝不得超过导管长度。

2.8若含有球囊充起组件，应制定相应的性能指标。

如：

若含有球囊充起用注射器，应参考YY15810制定性能指标。

3、化学性能

根据产品材料特性，由企业决定对化学性能（如重金属、酸碱度、紫外吸光度等）提出具体要求。

若用环氧乙烷灭菌的产品应规定环氧乙烷残留量的要求。

4、无菌

宫颈扩张球囊导管经灭菌应使其无菌。

备注:

通过广东省不良反应监测中心查询发现，此类产品有多起疑似不良事件，大部分报道为使用过程中球囊破裂，泄漏。

因此建议技术要求中着重考虑球囊可靠性、球囊爆裂体积、球囊爆破压力等性能指标。

因申报产品无相应的国标行标，建议参考YY0325、YY/T0817等相关标准进行性能指标的制定。

如有不适用的项目，请予以说明。

（十）同一注册单元内注册检验典型产品确定原则和实例

同一注册单元中典型产品是指能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性的产品，其材料最多、或结构最复杂、或功能最齐全、或风险最高。

典型产品的确定可以通过比较同一注册单元内所有产品的技术结构、性能指标和预期用途等相应资料，说明能够代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性。

建议登陆广东省医疗器械质量监督检验所网站下载《医疗器械产品型号覆盖差异性预评价报告（无源）》，提交型号覆盖报告。

必要时，应考虑同一注册单元中产品之间的差异性，进行相关差异性检测。

（十一）产品生产制造相关要求

应当明确产品生产加工工艺，注明关键工艺和特殊过程（如挤出、粘接、球囊制备、清洗、灭菌、初包装等），并说明其过程控制点。

明确生产过程中各种加工助剂的使用情况及对杂质（如残留单体、小分子残留物、生产环境杂质颗粒等）的控制情况。

（十二）产品的临床评价细化要求

根据《关于发布第二批免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2016年第133号），宫颈扩张球囊导管为第73号产品，对列入上述目录的产品，注册申请人可不必开展临床试验，在注册申请时应当提交申报产品相关信息和对比资料，资料内容应符合《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）的要求。

（十三）产品的不良事件历史记录

通过广东省药品不良反应监测中心查询到该产品有多起疑似不良事件。

不论是进口产品还是国内产品均存在球囊破裂、漏水、接头漏水等情况。

审评过程中应关注产品不良事件及球囊可靠性和导管整体泄漏性能。

（十四）产品说明书和标签要求

产品说明书和标签的编写内容应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）的要求。

产品说明书中应明确以下注意事项：

1.本产品使用必须符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求，仅限于经培训的医生或护理人员使用。

2.本产品经XXX灭菌，包装如有破损严禁使用。

3.本产品仅供一次性使用，用后销毁，以防产生环境污染。

4.本产品在使用过程中请勿随意改变其结构。

5.单个球囊最大充入量一般不超过80ml。

6.严禁使用气体做为介质充盈球囊。

7.一次性使用一般最长不超过12小时。

8.设计有支撑腔配合针芯（导丝）使用的产品，应注意针芯（导丝）可能对胎儿及产妇产生伤害。

9.如果本器械处于在位的状况下出现羊膜自发破裂，建议缩瘪两只球囊并取出器械，以进行活跃分娩期的自发性宫缩。

10.同时使用该产品和外源性前列腺素可能会增加与前列腺素应用相关的不良反应事件的风险，包括（但不限于）：

子宫过度刺激、子宫胎盘循环受损、心动过速、子宫破裂、胎盘早剥、羊水栓塞、盆腔疼痛、胎盘滞留、重度生殖道出血、休克、胎儿心动过缓、胎儿死亡及母亲的死亡。

11、使用过后的产品，可能存在医疗废液；为保证人员安全，避免环境污染，使用过后的产品，请按一次性医疗用品的规定销毁。

三、审查关注点

（一）产品技术要求中应明确产品的规格型号、结构组成等内容。

产品技术要求应符合相关的国家标准、行业标准和有关法律、法规的规定，并按国家食品药品监督管理总局发布的《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求编制。

（二）应关注产品说明书中声称的产品结构组成、尺寸和其他技术信息应与产品技术要求及注册检测报告一致。

说明书中适用范围、禁忌证、使用方法应与临床评价资料一致。

（三）应关注注册检测产品是否能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性。

（四）宫颈扩张球囊导管产品使用的原材料包括组件（如：

硅胶管、充盈头等）、液体硅胶、粘结剂、脱模剂、硫化剂等，应列明产品生产过程中所需的原材料名称、材质、牌号、化学式/分子式、生产商名称、符合的标准等基本信息。

主要原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量，需提供原材料生产厂家的资质证明及外购协议。

应明确所用原材料的性能标准和验收标准。

（五）临床评价应严格按照《医疗器械临床评价指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）的要求进行。

（六）产品的主要风险应充分考虑，并通过风险控制措施及其措施的验证确保产品的剩余风险在合理可接受的范围之内。

（七）审评过程中应关注产品不良事件及球囊可靠性和导管整体泄漏性能。

四、编写单位

广东省食品药品监督管理局审评认证中心