FDA原料药GMP指南.docx

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FDA原料药GMP指南

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TableofContents  目录

1.INTRODUCTION  1.简介

1.1Objective  1.1目的

1.2RegulatoryApplicability  1.2法规的适用性

1.3Scope  1.3范围

2.QUALITYMANAGEMENT  2.质量管理

2.1Principles  2.1总则

2.2ResponsibilitiesoftheQualityUnit

  2.2质量部门的责任

2.3ResponsibilityforProductionActivities  2.3生产作业的职责

2.4InternalAudits（SelfInspection）  2.4内部审计（自检）

2.5ProductQualityReview  2.5产品质量审核

3.PERSONNEL  3.人员

3.1PersonnelQualifications  3.人员的资质

3.2PersonnelHygiene  3.2人员卫生

3.3Consultants  3.3顾问

4.BUILDINGSANDFACILITIES  4.建筑和设施

4.1DesignandConstruction  4.1设计和结构

4.2Utilities  4.2公用设施

4.3Water  4.3水

4.4Containment  4.4限制

4.5Lighting  4.5照明

4.6SewageandRefuse  4.6排污和垃圾

4.7SanitationandMaintenance  4.7卫生和保养

5.PROCESSEQUIPMENT  5.工艺设备

5.1DesignandConstruction  5.1设计和结构

5.2EquipmentMaintenanceandCleaning  5.2设备保养和清洁

5.3Calibration  5.3校验

5.4ComputerizedSystems  5.4计算机控制系统

6.DOCUMENTATIONANDRECORDS  6.文件和记录

6.1DocumentationSystemandSpecifications  6.1文件系统和质量标准

6.2EquipmentcleaningandUseRecord  6.2设备的清洁和使用记录

6.3RecordsofRawMaterials,Intermediates,APILabelingandPackagingMaterials  6.3原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录

6.4MasterProductionInstructions（MasterProductionandControlRecords）  6.4生产工艺规程（主生产和控制记录）

6.5BatchProductionRecords（BatchProductionandControlRecords）  6.5批生产记录（批生产和控制记录）

6.6LaboratoryControlRecords  6.6实验室控制记录

6.7BatchProductionRecordReview  6.7批生产记录审核

7.MATERIALSMANAGEMENT  7.物料管理

7.1GeneralControls  7.1控制通则

7.2ReceiptandQuarantine  7.2接收和待验

7.3SamplingandTestingofIncomingProductionMaterials  7.3进厂物料的取样与测试

7.4Storage  7.4储存

7.5Re-evaluation  7.5复验

8.PRODUCTIONANDIN-PROCESSCONTROLS  8.生产和过程控制

8.1ProductionOperations  8.1生产操作

8.2TimeLimits  8.2时限

8.3In-processSamplingandControls  8.3工序取样和控制

8.4BlendingBatchesofIntermediatesorAPIs  8.4中间体或原料药的混批

8.5ContaminationControl  8.5污染控制

9.PACKAGINGANDIDENTIFICATIONLABELINGOFAPIsANDINTERMEDIATES  9.原料药和中间体的包装和贴签

9.1General  9.1总则

9.2PackagingMaterials  9.2包装材料

9.3LabelIssuanceandControl  9.3标签发放与控制

9.4PackagingandLabelingOperations  9.4包装和贴签操作

10.STORAGEANDDISTRIBUTION  10.储存和分发

10.1WarehousingProcedures  10.1入库程序

10.2DistributionProcedures  10.2分发程序

11.LABORATORYCONTROLS  11.实验室控制

11.1GeneralControls  11.1控制通则

11.2TestingofIntermediatesandAPIs  11.2中间体和原料药的测试

11.3ValidationofAnalyticalProcedures  11.3分析方法的验证

11.4CertificatesofAnalysis  11.4分析报告单

11.5StabilityMonitoringofAPIs  11.5原料药的稳定性监测

11.6ExpiryandRetestDating  11.6有效期和复验期

11.7Reserve/RetentionSamples  11.7留样

12.VALIDATION  12.验证

12.1ValidationPolicy  12.1验证方针

12.2ValidationDocumentation  12.2验证文件

12.3Qualification  12.3确认

12.4ApproachestoProcessValidation  12.4工艺验证的方法

12.5ProcessValidationProgram  12.5工艺验证的程序

12.6PeriodicReviewofValidatedSystems  12.6验证系统的定期审核

12.7CleaningValidation  12.7清洗验证

12.8ValidationofAnalyticalMethods  12.8分析方法的验证

13.CHANGECONTROL  13.变更的控制

14.REJECTIONANDRE-USEOFMATERIALS  14.拒收和物料的再利用

14.1Rejection  14.1拒收

14.2Reprocessing  14.2返工

14.3Reworking  14.3重新加工

14.4RecoveryofMaterialsandSolvents  14.4物料与溶剂的回收

14.5Returns  14.5退货

15.COMPLAINTSANDRECALLS  15.投诉与召回

16.CONTRACTMANUFACTURERS（INCLUDINGLABORATORIES）  16.协议生产商（包括实验室）

17.AGENTS,BROKERS,TRADERS,DISTRIBUTORS,REPACKERS,ANDRELABELLERS  17.代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者

17.1Applicability  17.1适用性

17.2TraceabilityofDistributedAPIsandIntermediates  17.2已分发的原料药和中间体的可追溯性

17.3QualityManagement  17.3质量管理

17.4Repackaging,Relabeling,andHoldingofAPIsandIntermediates  17.4原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检

17.5Stability  17.5稳定性

17.6TransferofInformation  17.6信息的传达

17.7HandlingofComplaintsandRecalls  17.7投诉和召回的处理

17.8HandlingofReturns  17.8退货的处理

18.SpecificGuidanceforAPIsManufacturedbyCellCulture/Fermentation  18.用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南

18.1General  18.1总则

18.2CellBankMaintenanceandRecordKeeping  18.2细胞库的维护和记录的保存

18.3CellCulture/Fermentation  18.3细胞繁殖/发酵

18.4Harvesting,IsolationandPurification  18.4收取、分离和精制

18.5ViralRemoval/Inactivationsteps  18.5病毒的去除/灭活步骤

19.APIsforUseinClinicalTrials  19.用于临床研究的原料药

19.1General  19.1总则

19.2Quality  19.2质量

19.3EquipmentandFacilities  19.3设备和设施

19.4ControlofRawMaterials  19.4原料的控制

19.5Production  19.5生产

19.6Validation  19.6验证

19.7Changes  19.7变更

19.8LaboratoryControls  19.8实验室控制

19.9Documentation  19.9文件

20.Glossary  20.术语

1.INTRODUCTION  1.简介

1.1Objective  1.1目的

Thisdocumentisintendedtoprovideguidanceregardinggoodmanufacturingpractice（GMP）forthemanufacturingofactivepharmaceuticalingredients（APIs）underanappropriatesystemformanagingquality.ItisalsointendedtohelpensurethatAPIsmeetthequalityandpuritycharacteristicsthattheypurport,orarerepresented,topossess.  本文件旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分（以下称原料药）提供有关优良药品生产管理规范（GMP）提供指南。

它也着眼于帮助确保原料药符合其旨在达到或表明拥有的质量与纯度要求。

Inthisguidance,thetermmanufacturingisdefinedtoincludealloperationsofreceiptofmaterials,production,packaging,repackaging,labeling,relabeling,qualitycontrol,release,storageanddistributionofAPIsandtherelatedcontrols.Inthisguidance,thetermshouldidentifiesrecommendationsthat,whenfollowed,willensurecompliancewithCGMPs.Analternativeapproachmaybeusedifsuchapproachsatisfiestherequirementsoftheapplicablestatues.Forthepurposesofthisguidance,thetermscurrentgoodmanufacturingpracticesandgoodmanufacturingpracticesareequivalent.  本指南中所指的“制造”包括物料接收、生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、原料药的储存和分发及其相关控制的所有操作。

本指南中，“应当”一词表示希望采用的建议，除非证明其不适用或者可用一种已证明有同等或更高质量保证水平的供选物来替代。

本指南中的“现行优良生产管理规范（cGMP）”和“优良生产管理规范（GMP）”是等同的。

Theguidanceasawholedoesnotcoversafetyaspectsforthepersonnelengagedinmanufacturing,noraspectsrelatedtoprotectingtheenvironment.Thesecontrolsareinherentresponsibilitiesofthemanufacturerandaregovernedbynationallaws.  本指南在总体上未涉及生产人员的安全问题，亦不包括环保方面的内容。

这方面的管理是生产者固有的责任，也是国家法律规定的。

Thisguidanceisnotintendedtodefineregistrationand/orfilingrequirementsormodifypharmacopoeialrequirements.Thisguidancedoesnotaffecttheabilityoftheresponsibleregulatoryagencytoestablishspecificregistration/filingrequirementsregardingAPIswithinthecontextofmarketing/manufacturingauthorizationsordrugapplications.Allcommitmentsinregistration/filingdocumentsshouldbemet.  本指南未规定注册/归档的要求、或修改药典的要求。

本指南不影响负责药政审理部门在原料药上市/制造授权或药品申请方面建立特定注册/归档要求的能力。

注册/归档的所有承诺必须做到。

1.2RegulatoryApplicability  1.2法规的适用性

Withintheworldcommunity,materialsmayvaryastotheirlegalclassificationasanAPI.WhenamaterialisclassifiedasanAPIintheregionorcountryinwhichitismanufacturedorusedinadrugproduct,itshouldbemanufacturedaccordingtothisguidance.  在世界范围内对原料药的法定定义是各不相同的。

当某种物料在其制造或用于药品的地区或国家被称为原料药，就应该按照本指南进行生产。

1.3Scope  1.3范围

ThisguidanceappliestothemanufactureofAPIsforuseinhumandrug（medicinal）products.ItappliestothemanufactureofsterileAPIsonlyuptothepointimmediatelypriortotheAPIsbeingrenderedsterile.ThesterilizationandasepticprocessingofsterileAPIsarenotcoveredbythisguidance,butshouldbeperformedinaccordancewithGMPguidancesfordrug（medicinal）productsasdefinedbylocalauthorities.  本文件适用于人用药品（医疗用品）所含原料药的生产。

它适用于无菌原料药在灭菌前的步骤。

本指南不包括无菌原料药的消毒和灭菌工艺，但是，应当符合地方当局所规定的药品（医疗用品）生产的GMP指南。

ThisguidancecoversAPIsthataremanufacturedbychemicalsynthesis,extraction,cellculture/fermentation,recoveryfromnaturalsources,oranycombinationoftheseprocesses.SpecificguidanceforAPIsmanufacturedbycellculture/fermentationisdescribedinSection18.  本文件适用于通过化学合成、提取、细胞培养/发酵，通过从自然资源回收，或通过这些工艺的结合而得到的原料药。

通过细胞培养/发酵生产的原料药的特殊指南则在第18章论述。

Thisguidanceexcludesallvaccines,wholecells,wholebloodandplasma,bloodandplasmaderivatives（plasmafractionation）,andgenetherapyAPIs.However,itdoesincludeAPIsthatareproducedusingbloodorplasmaasrawmaterials.Notethatcellsubstrates（mammalian,plant,insectormicrobialcells,tissueoranimalsourcesincludingtransgenicanimals）andearlyprocessstepsmaybesubjecttoGMPbutarenotcoveredbythisguidance.Inaddition,theguidancedoesnotapplytomedicalgases,bulk-packageddrug（medicinal）products（e.g.,tabletsorcapsulesinbulkcontainers）,orradiopharmaceuticals.  本指南不包括所有疫苗、完整细胞、全血和血浆、全血和血浆的衍生物（血浆成分）和基因治疗的原料药。

但是却包括以血或血浆为原材料生产的原料药。

值得注意的是细胞培养基（哺乳动物、植物、昆虫或微生物的细胞、组织或动物源包括转基因动物）和前期生产可能应遵循GMP规范，但不包括在本指南之内。

另外，本指南不适用于医用气体、散装的制剂药（例如，散装的片剂和胶囊）和放射性药物的生产。

Section19containsguidancethatonlyappliestothemanufactureofAPIsusedintheproductionofdrug（medicinal）productsspecificallyforclinicaltrials（investigationalmedicinalproducts）.  第19章的指南只适用于用在药品（医疗用品）生产中的原料药制造，特别是临床实验用药（研究用医疗产品）的原料药制造。

AnAPIstartingmaterialisarawmaterial,anintermediate,oranAPIthatisusedintheproductionofanAPIandthatisincorporatedasasignificantstructuralfragmentintothestructureoftheAPI.AnAPIstartingmaterialcanbeanarticleofcommerce,amaterialpurchasedfromoneormoresuppliersundercontractorcommercialagreement,orproducedin-house.APIstartingmaterialsnormallyhavedefinedchemicalpropertiesandstructure.  “原料药的起始物料”是指一种原料、中间体或原料药，用来生产一种原料药，或者以主要结构单元的形式被结合进原料药结构中。

原料药的起始物料可能是在市场上有售、能够通过合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家自制。

原料药的起始物料一般来说有特定的化学特性和结构。

ThecompanyshoulddesignateanddocumenttherationaleforthepointatwhichproductionoftheAPIbegins.Forsyntheticprocesses,thisisknownasthepointatwhichAPIstartingmaterialsareenteredintotheprocess.Forotherproc