第二类海藻酸盐敷料类产品注册技术审查指导原则.docx
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第二类海藻酸盐敷料类产品注册技术审查指导原则
第二类海藻酸盐敷料类产品注册技术审查指导原则（试行）
本指导原则旨在指导海藻酸盐敷料类产品的研究开发、产品注册申报资料撰写和技术审评。
本指导原则是对海藻酸盐敷料类产品的一般要求，制造商应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充分说明和细化。
制造商还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述理由及相应的科学依据。
本指导原则是对制造商和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。
应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
一、适用范围
本指导原则适用于《医疗器械分类目录》中第二类海藻酸盐类产品，分类代号现为6846。
海藻酸盐类产品根据作用机理不同，主要分两大类：
1、表面用海藻酸盐敷料
一般由非织造布工艺制成。
2、海藻酸盐伤口填充物
把非织造布切割成狭长的条子而制成，或在梳棉后把纤维加工成毛条，经切割包装而形成最终产品。
本指导原则不适用于国家食品药品监督管理局确定为三类医疗器械或不按医疗器械管理的产品,如清创胶。
二、技术审查要点
（一）产品名称的要求
海藻酸盐类产品的命名应采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称；也可按“主要成份+用途+剂型”的方法命名，例如：
海藻酸盐敷料。
（二）产品的结构和组成
海藻酸盐类产品基本结构是由一定比例的海藻酸盐和水混合搅拌后通过湿法纺丝得到的海藻酸盐纤维经无纺工艺制成的无纺布或毛束条。
（三）产品工作原理
主要通过海藻酸盐敷料帮助伤口凝血、吸除伤口过多的分泌物、保持伤口维持一定的湿度，继而达到促进伤口愈合的预期用途。
（四）产品作用机理
1．高吸湿性
海藻酸盐作为一种亲水的多糖物质，可以吸收大量的伤口渗出液，使敷料在伤口上使用时间延长，减少更换次数和护理时间，降低护理费用。
2、易去除性
海藻酸盐纤维与渗出液接触后，通过离子交换形式形成柔软的凝胶。
高M海藻酸盐敷料可以用温热的盐水溶液淋洗去除，高G海藻酸盐敷料在治愈过程中，膨化较小，可以整片拿掉，这对伤口新生的娇嫩组织有保护作用。
3、高透氧性
海藻酸纤维吸湿后形成亲水性凝胶，与亲水基团结合的“自由水”成为氧气传递的通道，氧气通过吸附-扩散-解吸的原理从外界环境进入伤口内环境，有利于伤口愈合。
4、凝胶阻塞性质
海藻酸盐敷料与伤口渗出液接触时，纤维吸湿后膨化，大量的渗出液保持在处于凝胶状的纤维中。
此外，单个纤维的膨化，减少了纤维之间的细孔，液体的扩散被停止。
海藻酸盐敷料所具有的“凝胶阻塞”性质，限制了伤口渗出液的扩散。
5、生物降解性和相容性
海藻酸盐纤维是一种生物可降解的纤维，对环境无污染，另外，其生物相容性使其在作为手术线时可不经二次拆线，减少了病人的痛苦。
（五）产品适用的相关标准
目前与海藻酸盐敷料类产品相关的常用标准举例如下：
表1相关产品标准
GB/T191-2008
《包装储运图示标志》
GB/T9969-2008
《工业产品使用说明书总则》
GB/T16886.1-2011
《医疗器械生物学评价第1部分：
风险管理过程中的评价与试验》
GB/T16886.5-2003
《医疗器械生物学评价第5部分：
体外细胞毒性试验》
GB/T16886.10-2005
《医疗器械生物学评价第10部分：
刺激与迟发性超敏反应试验》
GB/T14233.1-2008
《医用输液、输血、注射器具检验方法第1部分：
化学分析方法》
GB15979－2002
《一次性使用卫生用品卫生标准》
YY/T0316-2008
《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》
YY/T0466.1-2009
《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：
通用要求》
YYT0471.1-2004
《接触性创面敷料试验方法第1部分液体吸收性》
YYT0471.2-2004
《接触性创面敷料试验方法第2部分透气膜敷料水蒸气透过率》
YYT0471.3-2004
《接触性创面敷料试验方法第3部分阻水性》
YY/T0471.5-2004
《接触性创面敷料试验方法第5部分阻菌性》
《中华人民共和国药典》（2010版）
上述标准包括了注册产品标准中经常涉及到的部件标准和方法标准。
有的企业还会根据产品的特点引用一些行业外的标准和一些较为特殊的标准。
产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。
首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是在编写注册产品标准时与产品相关的国家、行业标准是否进行了引用，以及引用是否准确。
可以通过对注册产品标准中“规范性引用文件”是否引用了相关标准，以及所引用的标准是否适宜来进行审查。
此时，应注意标准编号、标准名称是否完整规范，年代号是否有效。
其次对引用标准的采纳情况进行审查。
即，所引用的标准中的条款要求，是否在注册产品标准中进行了实质性的条款引用。
这种引用通常采用两种方式，文字表述繁多内容复杂的可以直接引用标准及条文号。
注意“规范性应用文件”和编制说明的区别，通常不宜直接引用或全面引用的标准不纳入规范性引用文件，而仅仅以参考文件在编制说明中出现。
如有新版强制性国家标准、行业标准发布实施，产品性能指标等要求应执行最新版本的国家标准、行业标准。
（六）产品的预期用途
海藻酸盐产品具有吸收伤口渗出液，促进伤口愈合的作用，用于体表创面的护理。
（七）产品的主要风险
海藻酸盐类产品的风险管理报告应符合YY/T0316-2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的有关要求，审查要点包括：
1.与产品有关的安全性特征判定可参考YY/T0316-2008的附录C；
2.危害、可预见的事件序列和危害处境判断可参考YY/T0316-2008附录E、I；
3.风险控制的方案与实施、综合剩余风险的可接受性评价及生产和生产后监视相关方法可参考YY/T0316-2008附录F、G、J；
4.风险可接收准则，降低风险的措施及采取措施后风险的可接收程度，是否有新的风险产生。
以下依据YY/T0316-2008的附录E（表E.1）列举了海藻酸盐类产品产品的危害因素，提示审查人员从以下方面考虑。
表2危害清单
危害类型
形成因素
生物学和化学危害
生物学和化学危害
产品清洁或消毒不完全
海藻酸盐制备过程中溶剂（酸/碱）残留
海藻酸盐制备过程中重金属残留，主要是铁盐、砷盐，导致的危害
被人体非预期吸收后带来的风险
包装不符合要求或老化
超过有效期使用
未按要求对生产环境进行控制
未能按运输储存要求对产品进行防护，造成产品破损
灭菌未确认或未按已确认的参数灭菌
污染产品
生物相容性
产品直接与患者接触的组件，接触材料未进行生物相容性评价
原辅料变化后未进行生物相容性评价
操作危害
使用错误
未注明需在医生指导下适用
信息危害
不适当的标记
标记缺少或不正确，标记的位置不正确，不能被正确的识别，不能永久贴牢和清楚易认等
不完整的说明书
说明书中对产品性能特征、预期用途、使用限制等描述不规范、不完整，导致产品的非预期或超范围使用
不适当的操作说明
未注明需在医生指导下适用
警告
未对一次性使用附件可能再次使用的危害作出适当的警告
（八）产品的主要技术指标
产品标准的审查是产品主要技术性能指标审查中最重要的环节之一。
海藻酸盐敷料类产品产品主要技术性能指标可以分解为技术性能要求和安全要求两部分。
其中有些技术性能要求和安全要求又是相关联的。
标准中规定的要求部分是否齐全，可以通过对是否具有以下主要内容来进行审评：
1.外观和结构要求
外观
尺寸
2.海藻酸盐原料技术参数要求
应参考YY/T0606.8的的方法检测。
其中，至少应包括
海藻酸盐鉴别——采用傅里叶变换红外光谱（FI-IR）
海藻酸盐结构组成——采用1H-核磁共振光谱（1H-NMR）
海藻酸盐平均分子量及其分子量分布
干燥失重
灰分
蛋白质含量
3.最终产品的性能要求：
产品的重金属含量
产品的pH值
产品中海藻酸盐的含量
产品中其他辅料（如有）的含量
产品中添加剂（如有）的限度。
4．敷料的附加要求
液体吸收性
透气膜敷料水蒸气透过率
5.生物性能：
无菌（接触创面或创口）
环氧乙烷残留量（若适用）
生物学性能：
细胞毒性、致敏、皮内刺激、全身急性毒性、遗传毒性
6.其他：
如产品具有其它功能或特点，也应在注册产品标准中明确。
如有不适用的项目，应予以说明。
（九）产品的检测要求
产品的检测包括出厂检验和型式检验。
出厂检验应至少应包括以下内容：
外观、含量、尺寸、重金属含量、pH、无菌、环氧乙烷残留。
型式检验为产品标准全性能检验。
海藻酸盐原料应每批检测：
海藻酸盐鉴别、海藻酸盐结构组成、蛋白质含量。
（十）产品的临床要求
按照《医疗器械注册管理办法》附件12的规定，企业可进行临床试验或与已上市产品进行实质性等同对比。
对提交的临床资料的审查应注意以下要求：
1.申报产品属境内有已批准同类产品上市的，根据《医疗器械注册管理办法》的规定，可提交同类产品对比说明和临床试验资料：
（1）提供与上市同类产品进行实质性等同对比的综述和数据。
进行对比并提供数据的内容应当包括但不限于：
预期用途、产品结构、工作原理、生产工艺、主要技术指标等。
对比的主要技术指标至少应包括：
海藻酸盐鉴别、海藻酸盐结构组成、蛋白质含量、产品中海藻酸盐的含量、产品中其他辅料（如有）的含量、产品中添加剂（如有）的限度。
申请产品与对比产品的主要技术指标应一致，并须提供相应的证明材料。
（2）提供同类产品临床试验的资料。
同类产品临床试验资料包括：
该同类产品原始的临床试验方案和临床试验报告（如果是外文资料，需要译文和原文同时提交）；或者省级以上核心医学刊物公开发表的能够充分说明产品预期临床使用效果的学术论文、专着以及文献综述。
2.境内未有同类产品批准上市的，或与已上市同类产品非实质等同的，或预期用于治疗或辅助治疗的产品，需进行临床试验：
（1）临床试验方案应合理、科学，能够验证产品的预期用途。
方案中的临床病例数的确定理由应充分、科学；选择对象范围应明确，涵盖产品的预期用途；临床评价标准应清晰明确，且得到临床公认。
（2）临床试验报告应符合方案的要求。
临床试验结果应明确，计量或计数结果可靠，并进行统计学分析；试验效果分析应明确统计结果的临床意义；临床试验结论应明确该产品的预期用途，符合临床试验目的。
1、临床试验基本要求
（1）受试对象
①受试者纳入标准及排除标准
应在临床研究方案中规定完善合理的受试者纳入标准及排除标准；对不符合纳入标准及符合排除标准的入选者应予剔除。
②受试者情况描述
应根据下列内容对受试者进行描述：
预期用途、试验组人数、性别及年龄分布、预期使用的部位、病损类型及程度、受试者状况、使用辅助材料情况等。
③确定样本含量的基本原则
应给出具体的计算公式和公式的出处，并根据下列五个方面确定所需要的样本含量，即a.拟采取的试验设计类型：
常分为单组设计、配对设计、成组设计、单因素多水平设计、交叉设计、析因设计、重复测量设计等；b.拟采取的比较类型：
常分为差异性检验（分为单、双侧检验）、等效性检验、优效性检验和非劣效性检验；c.允许犯假阳性错误的概率?
和犯假阴性错误的概率?
；d.主要评价指标的性质和有关的基础数据及有临床意义的界值；e.病例脱落率。
注：
?
通常不超过0.05，?
通常不超过0.2，病例脱落率通常不超过20%。
每病种每中心不得少于30例。
（2）观测指标
①应明确主要疗效指标与次要疗效指标；
②应明确主要安全性指标与次要安全性指标。
2、临床试验设计类型和比较类型
应明确临床试验设计类型和比较类型。
若属于非劣效性检验、等效性检验或优效性检验的比较类型，应事先规定具有临床意义的界值。
海藻酸盐敷料类产品的临床试验可考虑采用单组目标值法，不设置对照组；如有需要，亦可考虑设置对照组进行对比。
3、临床观察
（1）治疗前评估
临床方案中治疗前评估应包含：
受试者的全身状况，可能影响试验结果的任何疾病情况及受试者状况，预治疗的部位，病损类型及程度等。
（2）临床操作步骤
应详细记录临床的操作步骤，如使用方法及频次。
（3）治疗后评估
依据临床公认的评价标准对海藻酸盐类产品进行评价，并记录评价的结果。
（4）临床跟踪随访
海藻酸盐敷料类产品，临床跟踪随访应不少于1个月。
4、评价标准
（1）有效性评价指标及可接受标准
根据国内或国际相应病证的诊断疗效标准，评估产品使用后及跟踪随访，受试者病证治愈、好转或未愈情况。
（2）安全性评价指标
安全性评价指标包括：
副反应、不良事件及并发症、牙科检查、生命体征等。
应对每例副反应、不良事件及并发症进行描述、制表并提供详细完备的事件分析报告，还应提供失访受试者的数目、原因及失访时间。
5、临床试验报告
（1）概述
临床试验报告内容包括：
受试者资料、试验方法、评价方法、评价标准、试验结果、试验结论、副反应、不良事件、并发症及其处理、试验效果分析、适用范围、禁忌症和注意事项、存在问题及改进意见等。
（2）数据集
应对所有受试者报告表中的数据进行制表，包括未完成调查受试者资料的副本；应明确给出各种数据集的定义。
（3）计算方法与软件
应根据试验设计类型、比较类型、资料性质和统计分析目的，合理选择统计分析方法，对所用的统计学方法，必须引用参考目录或列出公式，并对任何变更进行解释。
应明确交代采用何种统计分析软件对临床试验数据进行统计分析。
（4）结果报告
统计分析结果的报告，应呈现检验统计量的值和具体的P值，给出总体参数的置信区间；应结合统计学和专业知识，给出明确的统计和专业结论。
（十一）产品的不良事件历史记录
企业应根据同类型产品上市质量跟踪情况，如实上报。
（十二）产品说明书、标签、包装标识
产品说明书一般包括使用说明书和技术说明书，两者可合并。
说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管理办法》及相关标准的规定。
1.说明书的内容
使用说明书至少应包含下列主要内容：
（1）产品名称、型号、规格。
（2）生产企业名称、注册地址、生产地址、联系方式及售后服务单位。
（3）生产企业许可证编号、注册证编号。
（4）标准编号。
（5）产品的性能、主要结构、适用范围。
（6）禁忌症、注意事项以及其他警示、提示的内容：
禁忌症:
对本品材料过敏患者。
注意事项：
（7）对医疗器械标签所用的图形、符号、缩写等内容的解释。
（8）使用说明。
（9）产品储存条件、方法。
（10）使用年限或推荐更换年限。
（11）产品标准中规定的应当在说明书中标明的其他内容。
（12）运输和贮存限制条件。
技术说明书内容：
产品组份及含量。
2.标签和包装标识
至少应包括以下信息：
（1）生产企业名称；
（2）产品名称和型号；
（3）产品编号或生产日期、生产批号；
（4）储存环境及有效期。
（十三）注册单元划分的原则和实例
组成成份相同、预期用途相同、性能指标、性状相同的海藻酸盐类产品，若用于不同部位，可考虑作为同一注册单元。
举例：
各种类别的海藻酸盐创面、创伤敷料，可作为同一单元注册“海藻酸盐敷料”。
（十四）同一注册单元中典型产品的确定原则和实例
典型产品应是同一注册单元内能够代表本单元内其他产品安全性和有效性的产品,应考虑功能到最齐全、结构最复杂、风险最高的产品。
对于安全结构相同或相近的，一般情况下，较为复杂的可以替代简单的。
实施检测时可以针对差异部分和由其引起产品其他相关安全性、有效性变化的部分进行检测。
但是不同型号的产品不能覆盖。
对海藻酸盐产品，不同型号规格的区别仅限于尺寸或装量的差异，同一注册的产品组成成份应完全一致。
同一单元中不同型号的产品应在标准中明确各型号间在主要技术性能指标、功能配置、外观等方面的区别。
三、审查关注点
（一）注册产品标准
1、注册产品标准应根据产品的特性，确定产品安全有效、质量可控的技术要求。
制定注册产品标准的技术指标应不低于相关行业标准、国家标准或国际标准的适用条款。
若对公认标准中的试验方法有所修改，应说明修改的内容及原因，并提交验证资料。
对于相关行业标准、国家标准或国际标准中不适用的推荐要求条款，建议在注册产品标准编制说明中根据产品特性说明不适用的原因。
2、产品应按照GB/T16886和YY/T0268、YY/T0127系列标准进行生物学要求。
除常规的生物学相容性评价项目外，海藻酸盐类产品建议进行急性全身毒性、遗传毒性试验。
3、注册产品标准编制说明应符合《医疗器械标准管理办法》（试行）的要求。
4、标准中应明确产品使用的材料；申报的产品型号划分，应尽量采用国家标准、行业标准的表示方法，应能涵盖产品所有的组件、材料。
（二）产品的技术资料
1、产品描述
产品描述应全面、详细，至少应包括申报产品名称、预期用途、原材料来源、原材料制备方法、原材料质量控制指标、生产工艺、结构组成（相应图示）、配方、尺寸、技术指标、特殊性能及规格型号划分说明。
2、与已上市产品比较
主要有：
1）海藻酸盐来源及制备方法
2）辅料
3）工艺参数、中间过程的检验项目和指标要求。
4）最终产品形式，如：
无纺布敷料，伤口填充物等。
5）产品的预期用途。
3、产品名称
产品通用名应以发布的国家标准、行业标准以及《医疗器械产品分类目录》中的产品名称和产品的技术性能为依据。
4、原材料
提交全部组成材料（包括海藻酸盐、所有辅料（如有）、防腐剂（如有））的基本信息，如：
化学名称、商品名/材料代号、化学结构式/分子式、分子量及分布、密度、单体、起始物质、光学数据、材料热分析图谱、组成比例、供应商、符合的标准等基本信息。
应明确所使用的海藻酸盐、辅料和添加的防腐剂是否已有应用于医药的应用史，提供海藻酸盐生产厂家的资质证明及外购协议。
对辅料及防腐剂也应当提交供方名录、相关资质证书及外购协议。
海藻酸盐、辅料及防腐剂均应达到药用级标准。
5、产品设计验证
设计验证的重点建议放在产品是否会非预期的被人体吸收和预期的临床使用效果上。
6、与包装材料的相容性试验
与包装材料的相容性试验是研究在包装材料内储存的海藻酸盐与包装材料之间产生的吸附、迁移和产生其他变化或相互作用的实验研究，包括物理相容性、化学相容性等多方面内容。
7、产品稳定性研究
（三）使用说明书
使用说明书中必须告知用户的信息是否完整。
（四）产品安全风险分析
产品的主要风险是否已经列举，并通过风险控制措施使产品的安全性在合理可接受的程度之内。
产品的风险管理报告应包括以下内容：
1、风险分析方法的描述
在产品的风险管理报告中应描述所采用的评估产品风险的分析方法，若选用某一替代法来解决本指导原则中指出的风险，应提供足够详细的资料来支持采用这种解决风险的替代方法。
2、风险分析报告
应进行风险分析，指出拟申报产品的相关风险以及风险分析结果，并给出降低风险的建议措施及产生的效果与评估。
（五）出厂检测能力
包括外观、装量、尺寸、重金属含量、pH、、无菌、环氧乙烷残留要求等，这些指标企业是否已具备自测能力。
（六）与与患者接触部件
要关注企业是否对产品中与人体接触的材料是否进行过生物相容性的评价。
（七）产品的特殊功能
企业宣称产品具有的特殊功能，是否采用了合理的方法进行验证（如第三方检测）或确认（如临床试验）。
（八）产品检测
检测报告应由国家食品药品监督管理局认可的检验机构出具，产品在检验机构承检范围内。
若申报的产品包括多个型号，应当按材料及组件分类分别选取典型性型号进行检测，选取检测的典型性型号应当能代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性。
符合豁免生物相容性检测的，应提交符合相关规定的说明和申请。
（九）临床试验
考虑到海藻酸盐材料，在使用过程中很难避免非预期的人体吸收，为了保障产品安全可靠，一般需进行临床试验。
附录A海藻酸盐含量检测方法
（规范性附录）
1材料
1.1样品：
含钙/钠比例不同的敷料或纤维；
1.269％硝酸-分析纯；
1.31M硝酸（体积比5%的硝酸/水约1.0M）；
1.4氯化镧-分析纯或氧化镧-分析纯；
1.537％盐酸-分析纯（如果使用氧化镧则使用）；
1.6去离子水/蒸馏水。
1.7氯化钙水合物-分析纯
1.8氯化钠-分析纯
1.91000ppm钙储备液
1.101000ppm钠储备液
2仪器
2.1原子吸收分光光度计（AAS）
2.2万分之一实验室天平
2.3通风橱
2.4电热炉
2.5250ml锥形瓶
2.6250ml耐热烧杯
2.7150ml耐热烧杯
2.850mm玻璃漏斗
2.9移液管1ml，2ml，4ml，5ml，10ml，15ml，20ml，25ml，50ml
2.10玻璃容量瓶100ml，200ml,250ml，1000ml
2.11聚乙烯瓶
2.12橡胶手套
2.13玻璃棒
2.14洗耳球
2.15耐热手套
2.16滤纸
3测试前准备
3.1氯化镧备用液配制0.4%La3+
3.1.1称取17.1g氯化镧，用蒸馏水溶解，并定容于1L容量瓶中，摇匀。
3.1.2将溶液转移到贴标签的聚乙烯瓶子中。
4玻璃器皿清洗步骤
4.1用水彻底冲洗玻璃器皿（3次适宜）；
4.2用清洁剂清洗，然后再冲洗。
4.3用吸液管或其他量具添加69％硝酸到每个玻璃器皿中，体积量大约是5％，并加入自来水在通风橱中放置过夜。
4.4用自来水冲洗3次，然后用去离子水洗，洗完让其干燥。
5样品溶液制备
5.1确保样品消化阶段是在通风橱内进行的（开启状态）。
实验全程要戴安全镜，手套和穿实验服。
在拿热的锥形烧瓶时要戴抗热手套。
5.2（低钠样品）抽取三个样品，质量约为0.5000g±0.01g，放入标记号的锥形瓶内。
5.3（高钠样品）如果样品是高钠含量，则需抽取三个样品，质量约为0.1000g±0.01g，放入标记好的锥形瓶内。
5.4在实验记录本上记录每一个抽取样品的重量。
5.5用吸液管或吸液枪移取10ml69％硝酸到样品所在的锥形瓶，确保样品被酸充分浸润。
将锥形瓶加热（在消化完成之前，若硝酸蒸发干，任何热源都会引起危险）消化，样品约消化30分钟直到敷料/纤维溶解完全。
此反应典型现象有硝酸的棕色烟雾和体积变小。
不要让样品完全煮干或一直沸腾。
5.6停止加热并使样品溶液/残渣冷却。
5.7用50ml去离子水小心稀释残余物，冲洗用过的漏斗（溶液应该保持无色透明），再加入40ml氯化镧储备液。
5.8将样品溶液定量转移到500ml的容量瓶并用去离子水定容。
5.9其他平行样也重复5.2-5.8的步骤。
（安全起见，不可使加热器过载）
6标准液的配置
6.1钙标准液：
6.1.11000ppm储备液：
用万分之一的天平称取3.6755g±0.001g的二水氯化钙。
溶解在250ml去离子水中。
转移入1000ml的容量瓶并定
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