原创持续工艺设计确认报告.docx
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原创持续工艺设计确认报告
固体制剂车间新非青非头生产区域
复方磺胺甲噁唑片持续工艺确认
文件编号：
VR-GT-2016-3006
上海新亚药业闵行有限公司
1产品概述
复方磺胺甲噁唑片是固体制剂非青非头车间生产的口服片剂，其规格为磺胺甲噁唑0.40g、甲氧苄啶80mg，包装规格为100片/瓶*1瓶/盒*10盒/热缩*30热缩/纸箱，批准文号为国药准字H31020387，贮存条件为遮光,密封保存。
有效期：
36个月。
复方磺胺甲噁唑片为磺胺类抗菌药，是磺胺甲恶唑（SMZ）与甲氧苄啶（TMP）的复方制剂，主要适应症为敏感菌株所致的下列感染。
（1）大肠埃希杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌和莫根菌属敏感菌株所致的尿路感染。
（2）肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致2岁以上小儿急性中耳炎。
（3）肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致的成人慢性支气管炎急性发作。
（4）由福氏或宋氏志贺菌敏感菌株所致的肠道感染、志贺菌感染。
（5）治疗卡氏肺孢子虫肺炎，本品系首选。
（6）卡氏肺孢子虫肺炎的预防，可用已有卡氏肺孢子虫病至少一次发作史的患者，或HIV成人感染者,其CD4淋巴细胞计数≤200/mm3或少于总淋巴细胞数的20%。
（7）由产肠毒素大肠埃希杆菌（ETEC）所致旅游者腹泻
2生产工艺分析
2.1关键工艺参数的确认
关键工序
关键设备
关键工艺参数
参数范围
制粒
高效湿法制粒机
12-02-04-08
搅拌慢档转速
110-150rpm
搅拌快档转速
150-190rpm
制粒刀
1400-1600rpm
搅拌桨
10-30rpm
整粒刀
150-300rpm
干混时间
1min
干燥
沸腾干燥机
12-02-03-02
进风温度
120±5℃
冷却温度
45±2℃
整粒
整粒机
12-02-04-09
转速
300-1000rpm
总混
混合机
12-02-09-01
混合时间
1200s
混合转速
8rpm
压片
高速压片机
12-02-05-15
主压力
3-30Kn
转速
20-60rpm
内包
数片机
12-04-02-05
运行速度
20-100rpm
2.2关键工艺参数数据统计趋势分析
2.2.1目的
对关键工艺参数进行持续的工艺确认
2.2.2程序
对关键工艺参数进行统计分析汇总，填写“附件1”
对关键工序物料平衡及成品率进行统计汇总，填写“附件2”
对关键工序统计分析
2.2.3.可接受标准
关键工艺参数单值符合设定的标准要求
关键工序工艺参数稳定可控，工序能力满足要求
2.2.4结论
关键工艺参数单值符合设定的标准要求，详见附件1
关键工序的物料平衡统计分析如下：
2.2.4.1压片工序
结果分析：
所有批次的压片物料平衡呈随机分布，单值在控制范围内说明该过程稳定可控。
上限为100.6%，下限为97.8%，因此根据生产误差情况压片工序的物料平衡限度为97.0-100.0%。
2.2.4.2数片工序
结果分析：
所有批次的数片物料平衡呈随机分布，单值在控制范围内说明该过程稳定可控。
上限为102.8%，下限为98.6%，因此根据生产误差的情况数片工序的物料平衡限度为98.0-102.0%。
2.2.4.3成品率
结果分析：
所有批次的成品率呈随机分布，单值在控制范围内上限为99.9%，下限为96.7%，因此根据生产情况成品率的限度为96.0-100.0%。
3产品放行分析
3.1关键质量属性的确认
产品名称
关键质量属性
标准
中间产品
性状
应为白色颗粒
干燥失重
0.5%-3.0%
含量
每片含磺胺甲噁唑应为标示量的95.0%105.0%，
含甲氧苄啶应为标示量的95.0%105.0%。
成品
性状
应为白色片
化学反应
应呈正反应
液相色谱
供试品溶液两主峰的保留时间应与对照品溶液相应的两主峰的保留时间一致
芳香第一胺
应显芳香第一胺类的鉴别反应
重量差异
4.5%
溶出度
磺胺甲噁唑和甲氧苄啶的限度均为标示量的70%，应符合规定
脆碎度
减失重量不得过1%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片
微生物限度
需氧菌总数≤103cfu/g
霉菌和酵母菌总数≤102cfu/g
大肠埃希菌不得检出/g
含量测定
每片含磺胺甲噁唑（C10H11N3O3S）与甲氧苄啶（C14H18N4O3）均应为标示量的93.0%-107.0%
3.2关键质量属性据统计趋势分析
3.2.1目的
对关键质量属性进行持续的工艺确认
3.2.2程序
对关键质量属性进行统计分析汇总，填写“附件3”，“附件4”
对关键质量属性统计分析
3.2.3.可接受标
关键质量属性稳定可控，工序能力满足要求
3.2.4结论
关键质量属性统计分析如下：
3.2.4.1中间产品
干燥失重
结果分析：
所有批次的干燥失重呈随机分布，单值在控制范围内说明该过程稳定可控。
上限为1.7%，下限为0.8%，因此根据产品控制情况限度为0.5-3.0%。
SMZ含量
结果分析：
所有批次的SMZ含量呈随机分布，单值在控制范围内，说明该过程稳定可控，上限为103.0%，下限为97.6%，工序能力CPK为1.72＞1.67，说明工序能力过剩，因此可以根据生产情况调整控制范围，故SMZ含量限度范围为95.0-105.0%。
TMP含量
结果分析：
所有批次的TMP含量呈随机分布，单值在控制范围内，说明该过程稳定可控，上限为102.7%，下限为97.9%，工序能力CPK为2.00＞1.67，说明工序能力过剩，因此可以根据生产情况调整控制范围，故TMP含量限度范围为95.0-105.0%。
3.2.4.2成品
结果分析：
所有批次的脆碎度呈随机分布，单值在控制范围内，说明该过程稳定可控，上限为0.34%，下限为0.01%，因此该产品放行脆碎度内控标准为≤1%。
SMZ含量
结果分析：
所有批次的SMZ含量呈随机分布，单值在控制范围内，说明该过程稳定可控，上限为100.7%，下限为96.6%，工序能力CPK为1.33＜1.61＜1.67，说明工序能力理想，因此确定TMP含量限度范围为95.0-102.0%。
TMP含量
结果分析：
所有批次的TMP含量呈随机分布，单值在控制范围内，说明该过程稳定可控，上限为102.2%，下限为97.5%，工序能力CPK为1.95＞1.67，说明工序能力过剩，因此可以根据生产情况调整控制范围，故TMP含量限度范围为95.0-105.0%。
4结论及建议
对复方磺胺甲噁唑片进行持续工艺确认，可以看出新非青非头车间复方磺胺甲噁唑片生产关键工艺参数处于可控状态，产品关键质量属性符合该产品放行标准。
复方磺胺甲噁唑片可以按该工艺规程制定的参数进行正常生产，产品可以按产品关键质量属性进行放行。
附件1
关键工艺参数统计
批号
制粒
干燥
总混
压片
数片
搅拌慢档
110-150rpm
搅拌快档
150-190rpm
制粒刀
1400-1600rpm
搅拌桨
10-30rpm
干混时间
1min
整粒刀
150-300rpm
进风温度
120±5℃
冷却温度
45±2℃
整粒转速
300-1000rpm
转速8rpm
时间1200s
主压力
3-30kn
转速
20-60rpm
运行速度
20-100bpm
160301
150
190
1600
10
1
150
120
45
800
8
1200
19
32
25
160302
150
190
1600
10
1
150
120
45
800
8
1200
19
32
25
160303
150
190
1600
10
1
150
120
45
800
8
1200
19
32
25
160304
150
190
1600
10
1
150
120
45
800
8
1200
19
32
25
160305
150
190
1600
10
1
150
120
45
800
8
1200
19
32
25
160306
150
190
1600
10
1
150
120
45
800
8
1200
19
32
25
160307
150
190
1600
10
1
150
120
45
800
8
1200
19
32
25
160308
150
190
1600
10
1
150
120
45
800
8
1200
19
32
25
160309
150
190
1600
10
1
150
120
45
800
8
1200
19
32
25
160310
150
190
1600
10
1
150
120
45
800
8
1200
19
32
25
结论
□合格
□不合格
备注
附件2
物料平衡及收率统计及趋势分析
批号
压片
数片
成品率（%）
物料平衡（%）
物料平衡（%）
160301
99.07
101.53
99.00
160302
99.13
100.36
97.67
160303
99.12
99.94
97.08
160304
98.29
101.60
97.58
160305
99.16
100.33
97.67
160306
98.45
101.56
98.33
160307
99.74
100.73
99.25
160308
99.85
100.63
99.00
160309
99.46
100.43
98.42
160310
99.88
100.23
98.83
附件3
关键质量属性统计
中间产品
批号
干燥失重0.5-3.0%
磺胺甲噁唑含量95.0-105.0%
甲氧苄啶含量
95.0-105.0%
理论装量
（g）
160301
1.2
99.1
101.6
0.5782
160302
1.4
101.0
99.1
0.5781
160303
1.3
99.1
99.4
0.5781
160304
1.2
100.2
100.4
0.5786
160305
1.0
100.4
100.5
0.5786
160306
0.9
99.1
101.0
0.5786
160307
1.1
100.0
100.6
0.5786
160308
1.4
99.8
99.3
0.5786
160309
1.4
101.1
99.6
0.5786
160310
1.7
101.8
101.2
0.5786
批号
鉴别
123
溶出度（SMZ）%
溶出度（TMP）%
最高片重g
最低片重g
平均片重g
脆碎度%
SMZ（%）
TMP（%）
160301
合格
87
89.8
84.5
88.2
87.4
88.2
100
101.1
97.5
99.4
100.0
100.0
0.5875
0.5767
0.5814
0.2
99.5
100.5
160302
合格
81.5
84.7
84.7
85
84.8
82.7
95
97.2
97.3
97.6
96.9
96.0
0.5859
0.5645
0.5741
0.3
97.1
97.9
160303
合格
85.7
86.5
87
79
87.3
80.7
97
97.8
98.3
98.8
97.8
96.0
0.5850
0.5701
0.5769
0.2
98.9
99.1
160304
合格
87.6
86.6
87.5
90.4
89.6
88.7
99
97.2
98.6
99.5
100.4
99.2
0.5832
0.5699
0.5723
0.2
98.2
100
160305
合格
91.6
92
91.4
92.3
91.8
92
101
100.4
100.2
100
100.2
100.6
0.5800
0.5655
0.5740
0.1
98.1
100.6
160306
合格
91.3
91.6
87.2
87.9
91
91
101
100.4
101.6
100
100.9
101.2
0.5851
0.7000
0.5744
0.2
98.4
100.2
160307
合格
90.8
95.4
91.2
96.3
91.2
96.1
100
103.4
100
104
100.0
104.0
0.5825
0.6630
0.5738
0.1
98.3
99.5
160308
合格
89.6
89.9
90
90.4
90.1
90.4
100
99.5
99.9
99.6
100.0
99.7
0.5840
0.5678
0.5792
0.2
99.3
100.6
160309
合格
88
89.9
88.4
90.2
88.5
90.3
99
100.2
99.1
101
99.1
100.6
0.5814
0.5683
0.5742
0.2
98.5
99.9
160310
合格
89.6
88.7
89.7
91.8
91.6
90.6
100
98.9
101
101
100.4
100.2
0.5842
0.5669
0.5744
0.2
98.5
99.7
结论
□合格□不合格
备注
附件4
成品
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