大肠癌治疗.docx

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大肠癌治疗

联合化疗

目前问题是伊立替康和草酸铂与5-Fu联合化疗是否比单药具有更强的抗癌作用，实验观察了联合用药对于远处转移和术后辅助化疗的病人是否都能延长生存期（率）。

最近的研究是伊立替康和5-Fu的联合用药75-80。

临床前研究表明5-Fu/LV联合伊立替康有协同作用，而且伊立替康先于5-Fu/LV用药时协同作用最大81。

通过大量I、II、III期临床实验研究了上述药物的不同联合方案，毒性反应都在可接受范围内75-80。

有趣的是，尽管腹泻是上述各药的主要副反应，联合用药并没有比单药腹泻更严重。

最近两项实验研究表明5-Fu和LV为基础的化疗联合伊立替康比单用5-Fu/LV生存期更长。

其中一项随机III期临床对比上述两方案作为一线方案治疗转移的结直肠癌病人，结果发现联合用药比5-Fu/LV的有效率、TTP均提高，且总生存期（率）亦有升高的趋势79。

（FDA,已公布信息）随后又进行了一项III期临床研究，证明联合用药可提高TTP和总生存期（率）79，80。

基于以上结果，美国FDA批准5-Fu/LV联合伊立替康作为转移性结直肠癌的一线化疗方案。

目前正在继续进行III期临床研究以进一步验证。

另外，还有III期临床实验研究上述三药联合用于DukesC期大肠癌术后病人的辅助化疗是否比单用5-Fu/LV延长生存期。

同伊立替康相似，临床前研究亦证实草酸铂与5-Fu/LV有协同作用49。

目前正进行广泛的研究探讨其联合方案50。

II期临床表明初治病人的有效率为30～50％，5-Fu/LV治疗失败的病人再用联合方案的有效率为20～46％。

小样本的III期临床发现联合用药的有效率更高，无进展生存期（progressionfreesurvival）更长。

同伊立替康相似，目前亦正进行5-Fu，LV和草酸铂联合化疗用于转移性结直肠癌的一线化疗的研究。

而关于草酸铂和伊立替康联合用药的研究最少。

临床前研究提示铂类化合物和伊立替康同时给药时有协同作用，而且在其他疾病中关于联合伊立替康和顺铂的研究较多，在肺癌中尤为广泛，结果显示抗癌活性增加。

最近开展了大量二者联合用药的I期临床研究82-84。

最常见的副反应是腹泻、中性粒细胞减少、呕吐和剂量累积性神经毒性。

目前的II期临床正在评估联合化疗的有效性。

在美国正进行的三项评价对于转移性结直肠癌应用伊立替康、草酸铂、5-Fu和LV联合化疗的intergroup研究中，一项关于伊立替康和草酸铂，另两项分别关于5-Fu，LV和伊立替康，以及5-Fu，LV和草酸铂。

最后，也可以将所有三种药一起应用，这尚在实验早期，还需实验验证同时联用是否比顺序给药有效率更高，生存期也更长。

目前正在进行或正在设计大量联合方案以针对转移性结直肠癌和结直肠癌的术后辅助化疗，在未来的5到10年中将得到结果。

表10-7结直肠癌治疗的新方向

5-Fu/Lv的调节

5-Fu或5-Fu前体的口服剂型

抑制DPD酶（代谢）

伊立替康与5-Fu和/或草酸铂的联合化疗

草酸铂与5-Fu和/或伊立替康的联合化疗

其他拓朴异构酶I抑制剂

单克隆抗体（例如17-1A）

针对特殊蛋白或特殊代谢途径（例如farnesyl转移酶抑制剂）

生物反应调节剂

抗血管生成和抗转移药物

基因治疗

物理性治疗（热疗，射频治疗，冷冻）

作为放射增敏剂的化学治疗药物

伊立替康和5-Fu都是放射增敏剂，而尚无足够实验验证草酸铂的放射增敏作用。

在直肠腺癌的术后辅助化疗的病人中，5-Fu是研究最多也是唯一一个经随即临床研究证实能够改善生存的药物88。

目前正进行研究评价伊立替康的放射增敏作用和草酸铂联合5-Fu治疗局部晚期直肠癌。

只有将来进行的III期临床研究才能判断在直肠癌的治疗中，上述药物的单独作用，各自与放疗的联合作用，彼此之间的联合及再与放疗联合的效果。

在结肠癌的治疗中，出现许多新的药物（表10-7和图10-6）。

其中研究最多的是5-Fu的口服衍生物和前体药物，部分已在日本和欧洲批准应用。

其中两药（卡培他宾和orzel）的III期临床已证实在转移性结肠癌中，口服药物与既往5-Fu/LV连用5天，每月一次的传统方案疗效相等89，90。

FDA正在进行评价，判断是否同意此结果。

卡培他宾（N4-5氧碳酰-5’-脱氧-5-氟脲苷），是一种口服氟脲嘧啶的carbomate，在体内经过三步酶催化反应转变为5-Fu91，92。

它首先在肝内转变为5’-脱氧-氟胞苷，然后是5’-脱氧-5-氟脲嘧啶，最后在胸嘧啶磷酸化酶的作用下转变为5-Fu。

此酶在肿瘤细胞中表达高于正常组织，因此在肿瘤内可能会有更高的药物浓度，但这尚未在患者体内证实。

UFT（脲嘧啶：

喃氟啶＝4：

1）将5-Fu前体药物喃氟啶和脲嘧啶（DPD的竞争性抑制剂）结合，因此提高了5-Fu的生物活性93。

UFT与LV制成Orzel。

尽管上述口服药物与目前的静脉用药相比，未能提高有效率和生存率，但它们确实提供了更方便的给药途径，并易与其他药物或方法（如放疗）联合应用，特别是研究5-Fu持续给药。

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另一新途径是将口服5-Fu与DPD失活剂eniluracil联用，因而显著提高口服5-Fu的生物活性94。

另外，通过抑制DPD，能够解决不同个体间DPD水平不同造成的毒性差异。

然而，这仅是理论上的推测，尚需临床实验验证。

显然，这种结合具有抗癌性，目前正进行III期临床检验其作用。

尚有许多研究检验其他的口服5-Fu化合物。

一些研究正在评价新的胸苷酸合成酶TS抑制剂在结肠癌治疗中的价值。

研究最多的是Raltitrexed。

尽管某些研究表明它和5-Fu/LV等效，其他研究并不支持，而且尽管欧洲和加拿大已批准其应用，在美国尚未得到批准。

多靶点抗叶酸剂，LY231514，经小规模II期临床研究证实能够治疗转移性结肠癌，目前也正在进一步验证中96，97。

新的TS抑制剂是否比5-Fu/LV有更好的治疗价值尚无定论。

此类药物在与5-Fu联合应用时，可能也具有叠加和协同作用，目前正进行相关的前期研究。

临床实验也正在评价新的拓朴异构酶I抑制剂，包括9-NC,DX8951f和GG-211。

他们在结肠癌治疗中的地位尚待确定。

关于结直肠肿瘤的生物学知识为我们提供了许多治疗此疾病的蛋白靶点。

ras抑制剂是其中之一，这是由于ras基因突变发生于大约30～50％结直肠癌中101-103。

许多farnesyl转移酶抑制剂也在进行各期临床研究，它能够阻断ras基因的farnesylation，而这是它定位于细胞膜和发挥活性所必须的104－106。

另外，ras下游效应物raf的反义寡核苷酸也在研究中107。

各种信号传导途径对于结直肠肿瘤细胞的生长、增殖和转移十分重要。

正在进行前期的研究以抑制其中某些途径如蛋白激酶C、生长因子受体或周期素依赖型激酶，但是否有治疗结直肠癌的作用尚不得知。

（表10-8）

表10-8结直肠癌治疗的潜在靶点

ras突变和下游效应物

p53突变

APC基因突变

错配修饰酶突变

生长因子受体

蛋白激酶C

周期素依赖型激酶

转移

血管生成

生物反应调节剂

在结直肠癌治疗中研究最广泛的生物反应调节剂是α干扰素，它已普遍与5-Fu/LV联合应用。

但是大宗的随机研究未显示二者联合的益处20，111。

研究也未显示其他生物制剂，如IL-2，有肯定疗效112，113。

尚有实验将针对包括突变型p53、突变ras和CEA在内的肿瘤疫苗应用于转移或残留微小病灶的结直肠癌中，但亦未有证据表明肿瘤疫苗用于结直肠癌的转移和辅化的价值，各种疫苗的临床前和临床研究仍在进行中。

仍有实验研究肿瘤转移和血管生成过程中的众多抑制剂，例如基质金属蛋白酶抑制剂（marimistat，Bay-12-9566）117-119，但是无一证明临床有效。

其他血管生成抑制剂（血管内皮生长因子受体抗体EGFR）正在进行早期临床研究或将在不远的将来进行临床研究。

另有研究关于单克隆抗体在结直肠癌治疗中的作用，可分别作用于CEA，A33，成纤维细胞激活蛋白和17-1A等抗原120-125。

后者的研究最多，尤其关于在DukesB和C期的辅助化疗中的作用。

小规模的III期临床研究显示17-1A单抗与化疗同用可以改善生存期（率），目前正进行大规模多国验证实验120。

在美国，尚有研究评价其在DukesB结直肠癌辅化中的作用。

还有I、II期实验研究其他单抗独自作用或与radioactiveortoxiccompounds同用于结直肠癌中，其临床疗效尚不明了102-125。

化疗在不同情况下的应用

直肠癌的术后辅助治疗：

放疗＋化疗

大量随机研究证明对于手术切除的T3、T4或伴有淋巴结阳性的直肠癌病人（2期和3期），术后辅助化疗和放疗十分重要126-128。

美国的标准方案为三明治式：

5-Fu全身用药，继之5-Fu和放疗同时进行，最后仍为5-Fu全身用药。

目前正进行5-Fu最佳给药方法的研究，以制定最有效方案。

当然，1994年报道的5-Fu联合放疗的方案是可被接受的128。

已进行随机实验比较术前新辅助化疗和术后辅助化疗孰优孰劣，由于病例数太少不得不中止实验，但仍要继续进行此实验，以比较术前后化疗的价值。

当然，目前尚无证据证明二者在生存期和肿瘤复发方面的优劣。

术前治疗可能使放疗易行，并可能使对放化疗反应良好的病人避免腹腔内手术，而只进行低位切除。

目前正在进行伊立替康和/或草酸铂与其他新化疗药物应用于直肠腺癌的研究。

结肠癌的辅助治疗：

放疗＋化疗

与直肠癌相反，在相应分期的结肠癌病人的术后辅助治疗中，增加放射治疗的作用尚有争议。

回顾性研究提示2期和3期结肠癌术后患者局部复发的风险较大，因此化疗之外添加放疗是有益的129。

而另一验证性的随机研究由于病例数太少而中止研究，因此缺乏对于辅助性放射治疗的有效评价130。

而在病例数增加后，未得到放疗有益的结论。

所以，对于有局部复发高风险的病人，增加辅助放疗是否可延长长期生存尚无定论，需要进一步研究证实。

无法手术切除的结直肠癌：

化疗＋放疗

对于无法手术切除的结直肠癌或者低位切除后复发者，精确定位的放射治疗不能治愈肿瘤，但却能缓解症状和稍微提高5年生存率131-134。

目前尚无5-Fu为基础的化疗与放疗的比较，因此尚需研究探讨对于无法手术切除的患者是否需在放疗之外增加化疗。

结肠癌的辅助化疗

研究证明DukesC期结肠癌的术后辅化可以延长总生存期，26，135-138。

采用的多为5-Fu与LV或左旋咪唑联合的方案。

目前方案为：

5-Fu/LV每月5天连用6月，或5-Fu/LV每周1次，连用6周休2周，共用6月，或者5-Fu联合左旋咪唑先用5天inarow，1月后改为1周1次，用至1年（表10-1）。

目前正进行一项前瞻性研究评价围手术期全身给5-Fu是否可以提高5-Fu/LV辅助化疗的生存期（率）。

另外，伊立替康和/或草酸铂以及17-1A单抗应用于结肠癌的辅助化疗也正在研究中。

对于DukesB期结肠癌病人，尽管术后辅化有改善生存的趋势，但至今尚无独立的随机实验证明存在统计学意义。

但是，大多数实验都忽视了一个小的差别，即存在肠梗阻或穿孔的DukesB期病人有很高的风险发生远处转移或局部复发，因此应进行个例分析。

如同上文所述DukesC期患者，17-1A单抗用于DukesB辅化的研究已在实施中。

进一步的研究将探讨化疗药物的联合，新药和新方法。

可切除的远处转移的治疗

最近两个研究的初步数据表明肝动脉灌注（HAI图10-1B）和全身应用5-Fu/LV可以延长转移仅限于肝脏并可手术切除的病人的生存期140，141。

如经进一步研究证实，这可作为处理同样情况的标准方案。

不可切除的远处转移的治疗

对于远处转移的病人的治疗仍然令人失望。

最有效的单药有效率约20~25%，并且不能改善5年生存率2，5，8，35，40，49，50。

5-Fu/LV仍然是一线治疗的标准方案。

其他有效药物包括伊立替康和草酸铂。

如前所述，5-Fu/LV联合伊立替康较单用5-Fu/LV生存期（率）更高，且毒性反应也可接受，因此在美国，已将此作为转移性结肠癌的一线治疗方案。

许多研究试图联合各种药物，特别是伊立替康和草酸铂，与5-Fu。

实验结果将有助于决定联合用药的临床疗效，最终确定何为毒性不大的最有效方案49，66，71，78-80。

对于不可切除的肝脏转移，局部用药的疗效更好，因此开展了一项前瞻性研究判断肝内灌注FUDR或5-Fu/LV的有效率，维持时间和生存期（率）142。

5-Fu/LV或FUDR的其他局部给药途径（例如经门静脉或腹腔给药），未被证明在转移性或辅助性化疗中的疗效更好，尚需进一步临床研究。

未来治疗方向

对于局部复发或远处转移风险高的术后病人或者局部晚期病人，研究焦点仍是评价各种治疗手段的结合，目前正在开展化疗，放疗和手术综合治疗的II、III期临床研究。

而对于无法切除的晚期转移病人，重点则是目前药物的联合应用的II、III期临床研究。

新药物的研究试图发现有效的治疗药物。

研究包括5-Fu/LV给药的其他方案，伊立替康，草酸铂，拓朴异构酶I抑制剂（如9-NC或DX8951f），胸嘧啶合成酶抑制剂（如D1694和LY231514）及口服5-Fu的相关化合物。

尽管尚无证据表明靶点治疗对于结直肠癌有效，但由于靶点治疗在其他恶性肿瘤中取得成功（如trastuzumab治疗乳腺癌，美罗华治疗非何杰金氏淋巴瘤），以及结直肠癌细胞生存和增殖的生物学亦有进展，因此此途径仍不失为有希望的努力方向，即通过生物化学或分子生物学手段发展新药物以调控相应靶点。

可能影响结直肠癌细胞生存和增殖的生物学过程包括：

（1）30～50％直肠肿瘤存在ras突变，针对ras可作为一治疗靶点；

（2）p53在约50％结直肠癌中突变，它对于许多细胞生物过程十分重要，包括DNA完整性，细胞周期和凋亡143，144；（3）许多生长因子受体（如表皮生长因子受体EGFR，HER2/Neu受体，成纤维细胞生长因子FGF受体，和胰岛素样生长因子受体）和生长因子（如转化生长因子αTGF-α或FGFs）可以通过自分泌或旁分泌的形式影响肿瘤的增殖、血管生成或转移145-148；（4）细胞内信号传导途径，如COX-2途径，对于结肠息肉的增殖十分重要，可能在恶性肿瘤细胞中亦有重要作用29；（5）特殊的CD44splicevariants可能与转移相关（尽管其在结直肠癌中的确切作用尚不肯定）149，150。

另外，临床前期研究亦显示机体针对克隆性腺癌细胞产生免疫反应，例如表达变化的粘蛋白1，151。

试图利用结直肠癌生物学进展的治疗途径包括：

（1）疫苗：

（a）抗肿瘤特异的突变p53和ras；（b）抗CD44splicevariants；（c）抗粘蛋白（如Muc1），如果在结直肠癌细胞表面表达多，将增加抗原性；

（2）基因治疗（如借助病毒载体）以抑制ras突变或恢复野生p53功能；（3）ras功能的小分子抑制剂，如farnesyl转移酶抑制剂；（4）酪氨酸激酶抑制剂，以阻断癌细胞增殖相关的生长因子受体的功能（包括src家族激酶等其他酪氨酸激酶）；（5）抗生长因子受体或其他细胞表面抗原的抗体或融合毒素；（6）抑制突变的癌基因的单抗；（7）作用于生长因子或其受体、突变ras、p53、DCC及其他重要的突变基因的反义寡核苷酸；（8）可以干扰或修饰生长因子受体或突变癌基因功能的肽段或peptidomimetics；（9）COX-2抑制剂单独或于化疗等同时应用。

其他研究中的新途径包括：

（1）脂质体介导系统转运细胞毒药物入肿瘤细胞中；

（2）分化诱导剂（视黄酸，维生素D衍生物，丁酸）；（3）抗血管生成药物；（4）光动力治疗；（5）热疗；（6）射频消融（近来已证明对肝转移有效）；（7）冷冻手术151-153。