ESBLs应对策略中国专家共识.docx

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ESBLs应对策略中国专家共识

ESBLs应对策略中国专家共识

目的和意义（俞云松、周志慧、周华）

肠杆菌科细菌是临床感染性疾病中最重要的致病菌，其中以大肠埃希

菌和肺炎克雷伯菌分离率最高，列第一和第二位。

耐药肠杆菌科细菌给临

床抗感染治疗带来了困难，其中最重要的耐药机制是产生超广谱B-内酰胺

酶（extended-spectrumbeta-lactamasesESBLs）。

ESBLs是由质粒介导的2be、2ber,2de和2e类［3-内酰胺酶；除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环酰胺类氨曲南；能被3-内酰胺酶抑制

剂所抑制。

本文集中探讨产ESBLs大肠埃希菌、克雷伯菌属、奇特变形杆菌的诊治咨询题。

2011年CHINET耐药监测发觉，大肠埃希菌产ESBLs比例为50.70%、肺炎克雷伯菌产ESBLs比例为38.50%。

产ESBLs肠杆菌科细菌对三代头孢菌素、喹诺酮等抗菌药物耐药率高，增加了患者住院时刻、治疗费用和病死率。

对产ESBLs肠杆菌科细菌感染早期诊断、合理治疗以改善患者预后、延缓耐药进展成为临床需要面临和急需解决的重要咨询题。

然而对产ESBLs细菌感染高危因素，专门是社区获得ESBLs风险的评估；产ESBLs菌株的多样化、个体化治疗等咨询题尚未有直截了当的临床循征医学证据和权威的指南可供临床参考。

制定针对该咨询题的共识为临床大夫提供能够借鉴并具有一定操作性的指导意见，以进一步规范并提升我国在产ESBLs菌株感染诊治和防控的水平。

ESBLs流行概况（卓超、夏淑）

自上世纪80年代首次发觉产超广谱3内酰胺酶（extended-spectrumbeta-lactamasesESBLs）克雷伯菌后，产ESBLs细菌的流行在世界各地广泛报道。

ESBLs要紧存在于临床分离的革兰阴性杆菌中，多见于肠杆菌科细菌，尤以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌最为常见；其他常见产ESBLs肠杆

菌科细菌有产酸克雷伯菌、产气肠杆菌、变形杆菌、阴沟肠杆菌等

（1）。

各个国家和地区产ESBLs肠杆菌科细菌的流行情形有专门大的不同。

在美国，肠杆菌科细菌ESBL的检出率为0〜25%

（2）。

欧洲各个国家的检出率有所不同，在MYSTIC的一次调查研究中显示，欧洲10个国家大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌ESBL检出率从1%~5%（北欧地区如德国）39%~47%（东欧地区如俄罗斯、波兰等）不等（3）。

在亚洲，日本ESBL肠杆菌科细菌的检出率专门低，约为3.1%（4）。

韩国、中国台湾和中国香港依次为18.3%,23.4%,29.5%（5-7）。

我国大陆地区ESBL的检出率较高并成逐年增长的趋势。

按照近年来CHINET耐药监测结果（8-12）可见，2005年至2009年间大肠埃希菌ESBL检出率从38.9%逐步上升至56.5%;产ESBLs克雷伯菌属检出率从2005年的39.1%上升至2009年的41.4%；而奇特变形杆菌ESBL检出率也从6%升至16%。

产ESBLs肠杆菌科细菌的感染和流行以院内感染常见（13-15）。

研究显示，重症监护病房、住院日延长（》7d）、机械通气、导尿管和动脉导管的留置、严峻疾病状态（如器官移植）、不适当联合使用抗菌药物或三代头孢菌素、年龄》60岁等差不多上导致产ESBLs肠杆菌科细菌感染的危险因素。

但自2000年后加拿大、欧洲等报道了产ESBLs大肠埃希菌所致的社区获得性感染后，全球加大了社区获得性ESBLs的监测。

近年来社区产ESBLs大肠埃希菌有明显增加的趋势。

欧洲SMART对腹腔感染的耐药监测显示社区产ESBLs大肠埃希菌检出率由2002年的4%上升至2007年的7.4%,而社区产ESBLs肺炎克雷伯菌约为0〜5.3%（16）。

我国针对全国社区获得性ESBLs肠杆菌科细菌耐药性监测的数据较少，但有关文献显示我国产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的比例不低，分不为13.5%和38.8%（17-18）。

另外,不同感染部位分离的细菌ESBL检出率也有不同。

美国一项研究显示社区产ESBLs大肠埃希菌以尿路感染最多见,其次为菌血症（19）;而社区呼吸道感染中产ESBLs肺炎克雷伯菌常见（17）。

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ESBLs实验室检测（倪语星、王辉、杨青）按照超广谱3-内酰胺酶活性能被克拉维酸等3-内酰胺酶抑制剂所抑

制的特点，建立了多种ESBLs表型检测方法，也可采纳分子生物学技术如

PCR等进一步确认ESBLs类型。

实验室通常采纳CLSI举荐的方法，该方法仅适用于肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希菌，奇特变形杆菌只有在确信与临床有关时（如菌血症分离株）才建议做ESBL选择试验。

关于所有经确证为产ESBL的菌株，如果实验室还没有执行新的头孢菌素和氨曲南的讲明标准，实验结果应该报告为对所有青霉素类、头孢菌素类和氨曲南耐药。

如果实验室差不多执行了新的头孢菌素和氨曲南的讲明标准，实验结果的讲明不必作修改。

对其它细菌CLSI未做规定，确证试验阳性可认为菌株产ESBLs，但阴性不能排除产ESBLs。

CLSI举荐的ESBLs初筛和表型确证试验

1、纸片扩散法

初筛试验：

按常规KB法进行操作。

结果判读：

肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希菌，头孢泊肟抑菌环直径<17mm,或头孢他啶抑菌环

直径w22mm，或氨曲南抑菌环直径<27mm，或头孢噻肟抑菌环直径<27mm,或头孢曲松抑菌环直径w25mm;奇特变形杆菌，头孢泊肟抑菌环直径w22mm，或头孢他啶抑菌环直径w22mm,或头孢噻肟抑菌环直径w27mm,提示菌株可能产ESBLs，使用一种以上抗菌药物有助于提升检测敏锐度。

确证试验：

使用头孢他啶（30卩g）、头孢他啶/克拉维酸（30卩g/IOug）和头孢噻肟（30ug）、头孢噻肟/克拉维酸（3ug/iOug）纸片，按常规kb法进行操作。

结果判读：

两个组合中任何一组加克拉维酸比不加克拉维酸的抑菌环直径增大》5mm,即确证该菌株产ESBLs。

2、微量肉汤稀释法初筛试验：

采纳阳离子调剂MH肉汤（CAMHB）,按常规标准方法进行操作。

结果判读：

头孢他啶、氨曲南、头孢曲松或头孢噻肟对肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希菌的最低抑菌浓度（MIC）》2ug/mL,头孢泊肟》8ug/mL提示菌株可能产ESBLs;头孢他啶、头孢噻肟或头孢泊肟对奇特变形杆菌MIC》2ug/mL提示菌株可能产ESBLs。

确证试验：

使用头孢头孢他啶（0.25〜128ug/mL）、头孢他啶/克拉维酸（0.25/4〜128/4ug/mL、和头孢噻肟（0.25〜64ug/mL）、头孢噻肟/克拉维酸（0.25/4〜64/4ug/mL）,操作同初筛法。

结果判读：

两个组合中任何

一组加克拉维酸比不加克拉维酸的MIC降低3个或3个以上对倍稀释度

（或比值》8）,即确证该菌株产ESBLs。

3、E试验法

E试验法头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟或氨曲南MIC>2卩g/mL,

即高度怀疑菌株产ESBLs，应进一步作确证试验。

现有两种E试验法ESBLs确证试条：

头孢他啶、头孢他啶/克拉维酸和头孢噻肟、头孢噻肟/克拉维酸。

试条两端含有梯度浓度抗生素,其中一端含头孢他啶（或头孢噻肟）,另一端含头孢他啶/克拉维酸（或头孢噻肟/克拉维酸）。

操作方法同常规E试验法,结果判读标准参照CLSI微量肉汤稀释法,即当与克拉维酸联合药物组的MIC小于或等于单独药物组MIC3个倍比稀释度时（或比值>8）,可确证该菌株产ESBLs。

此法操作简便，结果准确。

4、自动化仪器

自动化仪器如Vitek系统、MicroScan、Phoenix系统等药敏卡均能检测ESBLs，其检测原理与肉汤稀释法类似。

5、CHROMagar显色琼脂

CHROMagar显色琼脂中含有B-D-吡喃半乳糖苷和B-D-吡喃葡萄糖苷两种显色底物，按照细菌形成菌落的颜色可分不鉴定为大肠埃希菌（红色）和肺炎克雷伯菌（蓝色），该琼脂中还含有64卩g/mL的头孢噻肟，可同时鉴定和检测产ESBLs菌株。

6、ESBLs基因检测

按照ESBLs基因序列，设计相应的PCR引物，提取待测菌的DNA作为扩増模板，进行PCR扩增和核苷酸序列分析，GenBank网上比对，能明确ESBLs的基因类型，还可能发觉新的ESBLs基因。

7、其他方法

包括双纸片协同试验、三维试验等，阳性提示细菌可能产ESBLs。

ESBLs治疗药物（王明贵、李光辉、张菁）

产ESBL菌株所致感染的治疗比较复杂，选药应按照各地产ESBL菌株对各种抗菌药物的耐药情形、社区拟或医院感染、ESBL感染的个体危险因素、疾病的严峻程度、病人的病理生理状况及其抗菌药物对生态的阻碍综合考虑。

产ESBL菌株所致的重症感染宜选用碳青霉烯类，非重症患者亦可选用哌拉西林他唑巴坦或头孢哌酮舒巴坦，亦可按照药物敏锐实验结果选用头霉素类、氨基糖苷类或氟喹诺酮类，碳青霉烯类耐药菌株可选用黏菌素或多黏菌素B或替加环素，ESBBL所致尿路感染亦可选用磷霉素或呋喃妥因。

按照各类抗菌药物药动学/药效学（PK/PD,pharmacokinetics/pharmacodynamics特点选择最佳的给药方案，包括给药剂量、间期和疗程，以期在患者体内感染部位达到有效的杀灭病原菌的抗菌药物浓度，从而取得临床和微生物学疗效，防止细菌耐药性的产生。

碳青霉烯类在体外及体内对产ESB菌株具有高度抗菌活性，是治疗产ESBL菌株所致各种感染的失败率最低，临床疗效最好。

在产ESBL菌株为高度流行区域，对具有ESBL菌株感染高危因素的社区获得性尿路感染和腹腔感染伴发重症脓毒症或脓毒性休克第患者，体会治疗宜选用碳青霉烯类。

社区获得性感染体会治疗如无需覆盖铜绿假单胞菌时，宜选用厄他培南，其潜在优势在于抗菌谱较窄，可幸免对非发酵菌如铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的选择压力；而且可一次给药，适用于门诊患者。

然而，厄他培南治疗产ESBL菌株感染的临床体会有限，而且有在用药过程中发生耐药的报道。

在医院获得性感染，包括卫生保健有关性感染，通常需同时覆盖铜绿假单胞菌，应按照当地的流行病学资料、个体危险因素及疾病的严峻程度决定是否选用。

治疗一样选用亚胺培南、帕尼培南、美罗培南或多利培南。

随着碳青霉烯类药物的使用持续增多，已造成铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和克雷伯菌属对碳青霉烯类耐药性的持续增高，因此应考虑选用替换药物。

该类药物PK/PD特性属时刻依靠性抗生素后效应（PAE）无或短，因此宜在每日相同剂量情形下，增加给药次数或延长静脉滴注时刻。

美罗培南2g分4次给药（0.5gx4次）关于血流感染患者临床有效率（约60%）明显高于分2次给药（1gx2次）临床有效率（约30%）。

美罗培南500mg静脉滴注3h给药方案的T>MIC明显长于30min快速静脉滴注给药方案。

多利（立依旧尼？

）培南关于肾功能正常患者，给药方案500mgq8h滴注1h延至4h,预期该药覆盖病原菌的MIC从1mg/L至4mg/L.

B内酰胺类/B内酰胺酶抑制剂合剂体外药物敏锐实验中，产ESBL菌株对不同的复合制剂敏锐性存在较大差异，如头孢哌酮舒巴坦和哌拉西林他唑巴坦绝大部分敏锐，而阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦和替卡西林/克拉维酸耐药率较高。

B内酰胺类/B内酰胺酶抑制剂合剂治疗产ESBL菌株感染的临床疗效存在争议。

B内酰胺类/B内酰胺酶抑制剂合剂对产ESBL菌株存在接种效应，临床应用时需增加剂量。

产ESBL菌株可被B内酰胺酶抑制剂抑制，但可因其他机制表现为耐药，导致治疗失败。

而且B内酰胺类/B内酰胺酶抑制剂合剂对部分基因型的ESBL并无抑制作用，加之部分地区耐药率过高，因此不举荐作为体会用药，专门是克雷伯菌属。

关于敏锐菌株所致下尿路感染，可口服阿莫西林克拉维酸。

一样而言，B内酰胺类/B内酰胺酶抑制剂合剂不宜作为产ESBL菌株所致重症感染的选用药物。

该类药物给药方案的优化策略同碳青霉烯类，哌拉西林他唑巴坦延长静脉滴注时刻至4h,预期该药覆盖病原菌的MIC从2mg/L至16mg/L.

头霉素类头霉素类对ESBL稳固，不被水解。

多数产ESBL大肠埃希菌和克雷伯菌属对头霉素类敏锐，但耐药率高于碳青霉烯类和头孢哌酮/舒

巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，此可能与其他机制有关，如外膜孔蛋白得缺失或同时产AmpC酶有关。

头霉素类易于诱导细菌产生诱导酶，而且对诱导酶不稳固，进而发生耐药。

因此，头霉素类仅用于产ESBL菌株所致的轻中度感染的治疗。

头孢菌素类第三代、第四代头孢菌素在产ESBL菌株存在明显的接种效应，因此CLSI曾规定凡产ESBL菌株视为对所有头孢菌素耐药，不用于临床治疗，即使体外敏锐。

新近研究结果显示产ESBL菌株应用头孢菌素类治疗的临床疗效与细菌MIC值更为紧密，而非是否产ESBL。

因此2010年CLSI更换了肠杆菌科细菌对头孢菌素类药物敏锐实验的判定标准，只要药物敏锐实验结果显示敏锐，按照常规给药方案即可达PK/PD靶值，获得较为中意的临床疗效。

头孢吡肟常规给药方案下，如每日给药量不变，增加给药次数，将明显提升体内杀灭病原菌的达标概率。

氟喹诺酮类产ESBL菌株通常对氟喹诺酮类耐药，专门是大肠埃希菌，因此不适用于产ESBL菌株的治疗。

如体外药物敏锐实验显示敏锐，可用于尿路感染的治疗，亦可作为联合用药之一。

临床研究结果显示氟喹诺酮类治疗产ESBL菌株感染的疗效不及碳青霉烯类，此可能与MIC值较高以至于PK/PD不易达标有关。

有文献报道，环丙沙星即使每日量从400mg提升至2400mg,仍达不到杀菌病原菌的有效的达标概率。

氨基糖苷类尽管产ESBL菌株通常携带氨基糖苷类耐药基因，但对该类药物的耐药率总体不高，专门是阿米卡星和异帕米星。

但该类药物具有耳肾毒性，而且体内分布并不理想。

临床上氨基糖苷类药物可作为重症感染患者治疗的联合用药之一，专门是尿路感染患者。

该类药物属浓度依靠性，建议减少每日量给药次数，或单次给药。

黏菌素和多黏菌素B本类药物对产ESBL菌株具有高度抗菌活性，但由于该类药物具有肾毒性和神经系统毒性，因此一样仅用于碳青霉烯类耐药菌株所致感染的治疗。

该类药物的临床体会要紧限于多重耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌，但近年来亦用于碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌产KPC酶和VIM酶的治疗，但有待于积存更多临床体会。

甘氨酰环素类本类药物上市品种仅有替加环素，对产ESBL菌株，包括碳青霉烯类耐药菌株具有高度抗菌活性，该药对铜绿假单胞菌和变形杆菌属不具活性，临床一样用于腹腔感染和皮肤软组织感染的治疗。

本品不经肾脏排泄，在尿液中浓度较低，不用于治疗尿路感染。

本品在组织中浓集，常规剂量给药后血药浓度低，不用于血流感染的治疗。

该药治疗产ESBL菌株感染的临床体会有限，有待更多的临床试验证实，但有可能作为碳青霉烯类的替换药物用于产ESBL菌株感染的治疗，但尿路感染和血流感染除外。

磷霉素体外对产ESBL大肠埃希菌具有良好抗菌活性，二项开放研究结果显示治疗下尿路感染有效率达90%以上，提示该药可作为非复杂性尿路感染的选用药物。

呋喃妥因体外对产ESBL菌株具有抗菌活性，但仅在尿液中可达有效浓度，故仅用于轻症尿路感染的治疗，而且所需疗程较长，耐受性并不理想。

ESBLs的体会治疗（俞云松、周志慧）

产ESBLs细菌最常见为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇特变形杆菌等肠杆菌科细菌，常引起尿路感