结核病应该如何治疗.docx

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结核病应该如何治疗

肺结核应该如何治疗？

   抗结核化学药物治疗对控制结核病起决定性作用，合理化疗可使病灶内细菌消灭，最终达到痊愈。

休息与营养疗法仅起辅助作用。

   一、抗结核化学药物治疗（简称化疗）　　 

（一）化疗原则　　 

   化疗的主要作用在于缩短传染期、降低死亡率、感染率及患病率。

对于每个具体患者，则为达到临床及生物学治愈的主要措施，合理化疗是指对活动性结核病坚持早期、联用、适量、规律和全程使用敏感药物的原则。

所谓早期主要指早期治疗患者，一旦发现和确诊后立即给药治疗;联合是指根据病情及抗结核药的作用特点，联合两种以上药物，以增强与确保疗效;适量是指根据不同病情及不同个体规定不同给药剂量;规律即使患者必须严格按照化疗方案规定的用药方法，有规律地坚持治疗，不可随意更改方案或无故随意停药，亦不可随意间断用药;全程乃指患者必须按照方案所定的疗程坚持治满疗程，短程化疗通常为6～9个月。

一般而言，初治患者按照上述原则规范治疗，疗效高达98%，复发率低于2%。

   活动性肺结核是化疗的适应证。

对硬结已久的病灶则不需化疗。

至于部分硬结、痰菌阴性者，可观察一阶段，若X线病灶无活动表现、痰菌仍阴性、又无明显结核毒性症状，亦不必化疗。

   1、早期、联用、适量、规律和全程用药　活动性病灶处于渗出阶段，或有干酪样坏死，甚至形成空洞，病灶内结核菌以A群菌为主，生长代谢旺盛，抗结核药物常可发挥最大的杀菌或抑菌作用。

病灶局部血运丰富、药物浓度亦当，有助于促使炎症成分吸收、空洞缩小或闭合、痰菌转阴。

故对活动性病灶早期合理化疗，效果满意。

　　实验证明肺内每1g干酪灶或空洞组织中约有结核菌106～1010个。

从未接触过抗结核药物的结核菌，对药物的敏感性并不完全相同。

大约每105～106个结核菌中可有1个菌因为基因突变而对异烟肼或链霉素耐药。

同时对该两种药物均耐药者约在1011个结核菌中仅1个，同时耐3种药物的菌则更少。

可见如单用一种药物治疗，虽可消灭在部分敏感菌，但有可能留下少数耐药菌继续繁殖，最终耐药菌优势生长。

如联用两种或两种以上药物，耐药菌减少，效果较单药为佳。

   用药剂量要适当，药量不足，组织内药物信以达到有效浓度，且细菌易产生继发性耐药。

药量过大则易产生不良反应。

结核菌生长缓慢，有时仅偶尔繁殖（B、C菌群），因此应使药物在体内长期保持有效浓度。

规律地全程用药，不过早停药，是化疗成功的关键。

　　2、药物与结核菌　血液中（包括巨噬细胞内）药物浓度在常规剂量下，达到试管内最低抑菌浓度（MIC）的10倍以上时才能起杀菌作用，否则仅有抑菌作用。

常规用量的异烟肼及利福平在细胞内外均能达到该水平，称全杀菌剂。

链霉素及吡嗪酰胺亦是杀菌剂，但链霉素在偏碱的环境中才能发挥最大作用，且很少渗入吞噬细胞，对细胞内结核菌无效。

吡嗪酰胺虽可渗入吞噬细胞，但仅在偏酸性环境中才有杀菌作用，故两者都只能作为半杀菌剂。

乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠等均为抑菌剂，常规剂量时药物浓度均不能达到MIC的10倍以上，加大剂量则容易发生不良反应。

   早期病灶内的结核菌大部分在细胞外，此时异烟肼的杀菌作用是最强，链霉素次之。

炎症使组织局部pH下降，细菌代谢减慢（C菌群），连同一些被吞噬在细胞内的结核菌（B菌群），均地利福平及吡嗪酰胺敏感。

杀灭此类残留菌（B菌群），有助于减少日后复发。

（二）化疗方法　　 

   1、“标准”化疗与短程化疗　过去常规采用12～18个月疗法，称“标准”化疗，但因疗程过长，许多患者不能完成，疗效受到限制。

自利福平问世后，与其他药物联用，发现6～9个月疗法（短程化疗）与标准化疗效果相同，故目前广泛采用短程化疗，但该方案中要求必须包括两种杀菌药物，异烟肼及利福平，具有较强杀菌（对A菌群）及灭菌（对B、C菌群）效果。

   2、.间歇用药、两阶段用药　实验表明，结核菌与药物接触数小时后，常延缓数天生长。

因此，有规律地每周用药3次（间歇用药），能达到与每天用药同样的效果。

在开始化疗的1～3个月内，每天用药（强化阶段），以后每周3次间歇用药（巩固阶段），其效果与每日用药基本相同，有利于监督用药，保证完成全程化疗。

使用每周3次用药的间歇疗法时，仍应联合用药，每次异烟肼、利福平、乙胺丁醇等剂量可适当加大;但链霉素、对氨基水杨酸钠、乙硫异烟胺等不良反应较多，每次用药剂量不宜增加（表一）。

   3、督导用药　抗结核用药至少半年，偶需长达一年半，患者常难以坚持。

医护人员按时督促用药，加强访视，取得患者合作尤为必要。

强化阶段每日一次用药，即可形成高峰血药浓度，较每日分次用药疗效尤佳，且方便患者，提高患者坚持用药率及完成全程。

   （三）抗结核药物　　 

   理想的抗结核药物具有杀菌、灭菌或较强的抑菌作用，毒性低，不良反应减少，价廉、使用方便，药源充足;经口服或注射后药物能在血液中达到有效浓度，并能渗入吞噬细胞、腹膜腔或脑脊液内，疗效迅速而持久。

   1、异烟肼（isoniazid,H）　具有杀菌力强、可以口服、不良反应少、价廉等优点。

其作用主要是抑制结核菌脱氧核糖核酸（DNA）的合成，并阻碍细菌细胞壁的合成。

口服后，吸收快，渗入组织，通过血脑屏障，杀灭细胞内外的代谢活跃或静止的结核菌。

胸水、干酪样病灶及脑脊液中的药物浓度亦相当高。

常用剂量为成人每日300mg（或每日4～8mg/kg），一次口服;小儿每日5-10mg/kg（每日不超过300mg）。

结核性脑膜炎及急性粟型结核时剂量可适当增加（加大剂量时有可能并发周围神经炎，可用维生素B6每日300mg预防;但大剂量维生素B6亦可影响异烟肼的疗效，故使用一般剂量异烟肼时，无必要加用维生素B6），待急性毒性症状缓解后可恢复常规剂量。

异烟肼在体内通过乙酰化灭活，乙酰化的速度常有个体差异，快速乙酰化者血药浓度较低，有认为间歇用药时须增加剂量。

   本药常规剂量很少发生不良反应，偶见周围神经炎、中枢神经系统中毒（兴奋或抑制）、肝脏损害（血清丙氨酸氨基转移酶升高）等。

单用异烟肼3个月，痰菌耐药率可达70%。

   2、利福平（rifampin,R）　为利福霉素的半合成衍生物，是广谱抗生素。

其杀灭结核菌的机制在于抑制菌体的RNA聚合酶，阻碍其mRNA合成。

利福平对细胞内、外代谢旺盛及偶尔繁殖的结核菌（A、B、C菌群）均有作用，常与异烟肼联合应用。

成人每日1次，空腹口服450～600mg。

本药不良反应轻微，除消化道不适、流感症候群外，偶有短暂性肝功能损害。

长效利福霉素类衍生物如利福喷丁（rifapentine,DL473）在人体内半衰期长，每周口服一次，疗效与每日服用利福平相仿。

螺旋哌啶利福霉素（ansamycin,LM427，利福布丁）对某些已对其它抗结核药物失效的菌株（如鸟复合分枝杆菌）的作用较利福平强。

   3、链霉素（streptomycin,S）　为广谱氨基糖苷类抗生素，对结核菌有杀菌作用，能干扰结核菌的酶活性，阻碍蛋白合成。

对细胞内的结核菌作用较少。

剂量：

成人每日肌肉注射1g（50岁以上或肾功能减退者可用0.5～0.75g）。

间歇疗法为每周2次，每次肌注射1g。

妊娠妇女慎用。

   链霉素的主要不良反应为第8对颅神经损害，表现为眩晕、耳鸣、耳聋、严重者应及时停药，肾功能严重减损者不宜使用。

其他过敏反应有皮疹、剥脱性皮炎、药物热等，过敏性休克较少见。

单独用药易产生耐药性。

其他氨基糖苷类抗生素，如卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素等虽亦有抗结核作用，但效果均不及链霉素，不良反应相仿。

   4、吡嗪酰胺（pyrazinamide,Z）　能杀灭吞噬细胞内，酸性环境中的结核菌。

剂量：

每日1.5g，分3次口服，偶见高尿酸血症、关节痛、胃肠不适及肝损害等不良反应。

   5、乙胺丁醇（ethambutol,E）　对结核菌有抑菌作用，与其他抗结核药物联用时，可延缓细菌对其他药物产生耐药性。

剂量：

25mg/kg，每日1次口服，8周后改为15mg/kg，不良反应甚少为其优点，偶有胃肠不适。

剂量过大时可起球后视神经炎、视力减退、视野缩小、中心盲目点等，一旦停药多能恢复。

   6、对氨基水杨酸内（sodiumpara-aminosalicylate.P）　为抑菌药，与链霉素、异烟肼或其他抗结核药联用，可延缓对其他药物发生耐药性。

其抗菌作用可能在结核菌叶酸的合成过程中与对氨苯甲酸（PABA）竞争，影响结核菌的代谢。

剂量：

成人每日8～12g，每2～3次口服。

不良反应有食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等。

本药饭后服用可减轻胃肠道反应，亦可每日12g加于5%～10%葡萄糖液500ml中避光静脉滴注，1个月后仍改为口服。

   （四）化疗方案　　 

   视病情轻重、有无痰菌和细菌耐药情况，以及经济状况、药源供应等，选择化疗方案。

无论选择何种，必须符合前述化疗原则方能奏效。

   1、初治方案　未经抗结核药物治疗的病例中，有的痰涂片结核菌阳性（涂阳），病情较重，有传染性;也有的涂片阴性，病变范围不大，所用化疗方案亦有强弱不同。

   初治涂阳病例，不论其培养是否为阳性，均可用以异烟肼（H）、利福平（R）及吡嗪酰胺（Z）组合为基础的6个月短程化疗方案。

痰菌常很快转阴，疗程短，便于随访管理。

（1）前2个月强化期用链霉素（或乙胺丁醇）、异烟肼、利福平及吡嗪酰胺，每日1次;后4个月继续用异烟肼及利福平，每日1次，以2S（E）HRZ/4HR表示。

（2）亦可在巩固期隔日用药（即每周用药3次）以2S（E）HRZ/4H3R3。

（右下角数字为每周用药次数）。

   （3）亦可全程间歇用药，以2S3（E3）H3R3Z3/4H3R3表示。

   （4）强化期用异烟肼、链霉素及对氨基水杨酸钠（或乙胺下醇），巩固期用2种药10个月，以2HSP（E）/10HP（E）表示。

   （5）强化期1个月用异烟肼、链霉素，巩固期11个月每周用药2次，以1HS/11H2S2表示。

   以上

（1）、

（2）、（3）为短程化疗方案，（4）、（5）为“标准方案”。

若条件许可，尽量使用短程化疗方案。

   初治涂阴培阴患者，除粟粒性肺结核或有明显新社会洞患者可采用初治涂阳的方案外，可用以下化疗方案：

①2SHRZ/2H2R2;②3H2R2Z2/2H2R2（全程隔日应用）;③1SH/11HP（或E）。

   对初治患者，国际防痨及肺病联合会推荐的适用于国家防痨的化学方案（表二），可供制订治疗方案时参考。

   2、复治方案　初治化疗不合理，结核菌产生继发耐药，痰菌持续阳性，病变迁延反复。

复治病例应选择联合敏感药物。

药物敏感试验有助于选择用药，但费时较久、费用较大。

临床上多根据患者以往用药情况，选择过去未用过的很少用过的，或曾规则联合使用过药物（可能其致病菌仍对之敏感），另订方案，联合二种或二种以上敏感药物。

   复治病例，一般可用以下方案：

（1）2S（E）HRZ/4HR，督促化疗，保证规律用药。

6个月疗程结束时，若痰菌仍未转阴，巩固期可延长2个月。

如延长治疗仍痰菌持续阳性，可采用下列复治方案。

（2）初治规则治疗失败的患者，可用2S3H3Z3E3/6H3R3E3。

   （3）慢性排菌者可用敏感的一线药与二线药联用，如卡那毒素（K）、丙硫异烟胺（1321Th）、卷曲霉素（Cp），应严密观察药物不良反应，疗程以6～12个月为宜。

氟喹诺酮类有中等度抗结核作用，对常用药物已产生耐药的病例，可将其加入联用方案。

若瘘菌阴转，或出现严重不良反应，均为停药指征。

   （五）病情判断与疗效考核、治疗失败　　 

   1、病情与疗效考核　按病变的活动程度已知前述可分为进展期、吸收好转期及稳定期。

一般吸收好转期及稳定期为病情好转，进展期为恶化。

其判断应根据临床症状、X线表示及排菌情况综合分析。

（1）临床症状：

注意观察有无午后低热、夜间盗汗、食欲不振、全身不乏、体重下降等结核恶化症状及其程序变化。

此类症状减轻或消失提示病情好转;若症状显著或由轻度变重则表明病情恶化。

此外，咳嗽、咳痰、咯血等呼吸系统症状的变化亦可作为参考。

（2）X线检查：

是判断病情不可缺少的指标，亦是监测病情转归的重要依据，对无明显临床症状的患者则主要依靠X线检查，X线既可确定病灶位置、范围、性质，又可前后对照观察动态变化。

云絮状浸润性病变吸收、消散、范围缩小;或转为密度增高、边界清楚的增殖性病变如纤维化、钙化;原有空洞缩小、闭合等均表示病情好转或痊愈。

反之，由增殖性病变转为渗出性病变，或浸润性病变范围扩大，发生支气管播散或急性、亚急性血行播散，出现干酪样坏死病灶、空洞形成等均为病情恶化表现。

   （3）痰菌：

肺结核患者痰内排菌与否是判断病情程序及考核疗效的重要指标。

且痰菌检查特异性高较少受人为因素干扰。

若痰菌持续阳性，则为开放性肺结核，提示病变活动程度高，且为结核病的社会传染源，对周围人群构成威胁。

经治疗后反复检查，发现结核菌量少或阴性，表明为好转期;如每月至少查痰1次，连续个月均阴性，则表明进入稳定期。

此后若再次出现排菌，为病变恶化的表现。

血沉加速提示病变活跃、恶化;但活动性肺结核并非均有血沉增速，而病变好转，稳定期患者的血沉几乎均正常。

   2、治疗失败　疗程结束时痰菌未能阴转，或在疗效中转阳，X线显示病灶未吸收、稳定，而进一步恶化，均说明治疗失败，形成所谓难治性肺结核。

究其产生原因，除感染耐药结核菌、用药不规范、间断用药或单药治疗外，尚与部分患者对化疗药物过敏，不能使用化疗药物或因化疗药物的严重不良反应难以坚持治疗、机体免疫力低下（HIV感染者）、体质极差等因素有关。

   耐药结核病（DR-TB）特别是耐多药结核病（MDR-TB）的流行严重，正在使抗结核治疗面临新挑战。

1994年WHO及国际防痨肺病联合会开始了抗结核药物耐药性监测全球规划，历时3年的工作结果显示，代表全世界20%人口的五大洲中35个国家的监测发现双耐HR的MDR-TB占2%～14%，大多数属于单药、不规则、不合理联合方案治疗等人为因素造成的继发性多药耐药。

在结核病控制工作薄弱的国家，原发性多药耐药亦呈上升趋势。

一旦发生耐药结核病后，其所使用的化疗药物价贵、效差、不良反应严重，治疗费用可为新涂阳肺结核患者的100倍。

坚持合理使用化疗方案，采取综合防治措施，提高机体免疫功能等，有助于防止耐药结核病的发生。

   为有效地防止治疗失败，化疗方案必须正确制订，患者应在督导下坚持早期、适量、规律、全程联用敏感药物。

只有在已发生严重不良反应或确已证实细菌已产生耐药性的情况下，才改换新的化疗方案。

新方案应包括两种以上敏感药物。

   二、对症治疗　　 

（一）毒性症状　　 

   结核病的毒性症状在有效抗结核治疗1～周内多可消失，通常不必特殊处理。

干酪样肺炎、急性粟粒性肺结核、结核性脑膜炎有高热等严重结核毒性症状，或结核性胸膜炎伴大量胸腔积液者，均应卧床休息及尽早使用抗结核药物。

亦可在使用有效抗结核药物的同时，加用糖皮质激素（常用泼尼松，每日15～20mg，分3～次口服），以减轻炎症及过敏反应，促进渗液吸收，减少纤维组织形成及胸膜粘连。

待毒性症状减轻重，泼尼松剂量递减，至6～8周停药。

糖皮质激素对已形成的胸膜增厚及粘连并无作用。

因此，应在有效的抗结核治疗基础上慎用。

（二）咯血　　 

   若仅痰中带血或小量咯血，以对症治疗为主，包括休息、止咳、镇静、常用药物有喷托维林、土根散、可待因、卡巴克络（安络血）等。

年老体衰、肺功能不全者，慎用强镇咳药，以免因抑制咳嗽反向及呼吸中枢，使血块不能排出而引起窒息。

要除外其他咯血原因，如二尖瓣狭窄、肺部感染、肺梗死、凝血机制障碍、自身免疫性疾病等。

   中等或大量咯血时应严格卧床休息，胸部放置冰袋，并配血备用。

取侧卧位，轻轻将存留在气管内的积血咳出。

垂体后叶素10U加于20～30ml生理盐水或葡萄糖液中，缓慢静脉注入（15～20分钟），然后以10～40U于5%葡萄糖液500ml中静脉点滴维持治疗。

垂体后叶素有收缩小动脉、包括心脏冠状动脉及毛细血管的作用，减少肺血流量，从而减轻咯血。

该药尚可收缩子宫及平滑肌，故忌用于高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病的患者及孕妇。

注射过快可引起恶心、便意、心悸、面色苍白等不良反应。

   若咯血量过多，可酌情适量输血。

大咯血不止者，可经纤支镜发现出血部位，用去甲肾上腺素2～4mg+4℃生理盐水10～20ml局部滴入。

或用支气管镜放置Fogarty气囊导管（外径1mm，充气0.5～5.0ml）堵塞出血部位止血。

此外尚可用Kinoshita方法，用凝血酶或纤维蛋白原经纤支镜灌洗止血治疗，必要时应作好抢救的充分准备。

反复大咯血用上述方法无效，对侧肺无活动性病变，肺功能储备尚可，又无明显禁忌证者，可在明确出血部位的情况下考虑肺叶、段切除术。

   咯血窒息是咯血坏死的主要原因，需严加防范，并积极准备抢救，咯血窒息前症状包括胸闷、气憋、唇甲发绀、面色苍白、冷汗淋漓、烦躁不安。

抢救措施中应特别注射保持呼吸道通畅，采取头低脚高45°的俯卧位，轻拍背部，迅速排出积血，并尽快挖出或吸出口、咽、喉、鼻部血块。

必要用硬质气管镜吸引、气管插管或气管切开，以解除呼吸道阻塞。

   三、手术治疗　　 

   外科手术已较少应用于肺结核治疗。

对大于3cm的结核球与肺癌难以鉴别时，复治的单侧纤维厚壁空洞、长期内科治疗未能使痰菌阴转者，或单侧的毁损肺伴支气管扩张、已丧失功能并有反复咯血或继发感染者，可作肺叶或全肺切除。

结核性脓胸和（或）支气管胸膜瘘经内科治疗无效且伴同侧活动性肺结核时，宜作肺叶-胸膜切除术。

手术治疗禁忌证有：

支气管粘膜活动性结核病变，而又不在切除范围之内者全身情况差或有明显心、肺、肝、肾功能不全者。