APIC清洁验证指导ch.docx
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APIC清洁验证指导ch
API工厂清洗验证方面指导
2000.12
1前言
本文件是由CEFIC的APIC内的清洗验证工作组制定。
近几年有关API生产厂的清洁验证受到来自监管部门，公司和客户的越来越多的关注。
对成品制造商的要求没有没经过对API不同的生产工艺考虑就将其转变为对API的生产商生产工艺的要求。
本文件反映了不同APIC成员公司有关于如何使清洗验证要求作为常规操作的一部分被完成实施的讨论结果。
应该结合APIC文件中的“API生产工厂清洗验证”来理解。
2目的
本文件仅仅是帮助企业有关清洗验证的制定，不能作为技术标准，但是可以作为内部讨论的起点。
本文件有关于成员公司在执行清洗验证时，对具体的地方和问题是如何处理的实例。
3范围
在本指导文件中，列出了具体的5个地方，分别为：
●验收标准
●清洗级别
●分类和最难清洗类
●残留物量的确定
●清洗验证方案
最后对常见的问题进行了回答。
4验收标准
4.1引言
公司必须证明在验证过程中所采用的常规的清洗程序能够限制潜在的携带物达到验收标准。
限制必须是在科学合理的基础上制定的。
本章节对如何计算验收标准进行了实际的指导。
公司对所有案例逐一的评估是很重要的。
这里可能会有实例告诉我们在什么地方产品会进入设备是需要考虑的。
4.2计算验收标准的方法
4.2.1根据治疗的日剂量
要求的原则是下列物质（被污染物，在这里被称为“next”）的标准治疗日剂量（TDD）被在清洗验证中调查物质（污染物，在这里被称为“previous”）污染的比例不超过某一个值（通常是1/1000）。
这种方法仅仅对已知治疗日剂量的适用。
通常用于最后产品从API工艺A转移到工艺B。
程序
根据以下的方程建立允许的最大结转值（MACO）。
最大结转值（MACO）=
MACO：
最大结转值：
被调查物质（污染物）的可接受的转移量
TDDprevious：
污染物的标准治疗日剂量（与TDDnext同剂型）
TDDnext：
被污染产品的每日标准治疗剂量
MBS：
被污染的最小批量（MACO在这里结束）
SF：
安全因子（根据TDD的计算通常是1000）
例一:
产品A将被清除。
该产品的TDD是10mg，批量是20kg。
被污染产品B的TDD是250mg，批量是50kg。
A和B都是口服的，SF是1000.计算A在B中的MACO。
MACO==2000mg
结果：
MACO是2g（2000mg）
例二:
现在是例一中的产品B将被清除，后面的产品是A。
计算B在A中的MACO。
MACO==5000000mg
结果：
MACO是5kg（5000000mg）
在API的生产过程中，有可得到一个很高的MACO数据。
在例二中，得到的数据很明显不符合要求。
尽管可能不会有预期的影响，但是很明显设备是脏的，应该选择一个常用的GMP限制（见4.2.3-7页-如何选择限制）。
可以选择最坏案例的方案代替计算每个可能产品的变动情况。
然后选择一个最有活性的API（最低的TDD）在随后的MBS/TDD最小的API中结束。
这个方法可以所有产品的SF是一样的情况下运用（否则就要选MBS/（TDD*SF）最小的）。
4.2.2根据毒性数据
当TDD时未知的时候（比如中间体和洗涤剂），毒性数据可以用来计算MACO。
程序
根据下面的方程计算NOEL值（不能观察出影响的值），然后用这个结果计算得到MACO。
（见【3】-53页-参考）
LD50（g/kg）x70（kgaperson）
NOEL=-----------------------------------------
2000
根据NOEL可以算出MACO：
NOELxMBS
MACO=------------------------------
SFxTDDnext
MACO：
最大结转值：
被调查物质（污染物）的可接受的转移量
NOEL：
不能观察出影响的值
LD50：
动物致命剂量50ing/kg.动物鉴别（老鼠等）和进入方式（静脉注射，口服等）是很重要的。
70kg：
成人的平均体重是70kg。
2000：
2000是经验常数
TDDnext：
被污染产品的最大的每日剂量
MBS：
被污染的最小批量（MACO在这里结束）
SF：
安全因子
SF根据用途的不同会有所变化。
当生产的API用于口服的时候，通常SF为200.SF的不同也可以由物质/剂型决定（假设口服毒性值）。
下面给出例子：
SF：
局部的10-100
口服产品100-1000
注射剂1000-10000
注意：
正在开发的APIs由于缺乏认识所以要求比较高的安全因子。
当没有相关的治疗日剂量数据时，经常采用毒性数据去计算MACO。
当污染产品是中间体，而随后被污染的产品是API的时候也经常采用这种方法。
4.2.3常用的限制
根据治疗剂量或毒性数据计算出的结果很高或得到的是无关的结转数据，或者中间体的毒性数据是未知的，就可以采用常用的限制。
公司可以选择这样的上限作为一种标准。
常用的限制通常是在下批次中污染物的最大浓度的上限（MAXCONC）
在下一批次中可接受的被调查物质的浓度（CONC）的计算：
MACO
CONC=------------------------------
MBS
MACO：
允许的最大结转值：
被调查物质（污染物）的可接受的转移量。
根据治疗剂量或毒性数据计算出来的。
MACOppm：
允许的最大结转值：
被调查物质（污染物）的可接受的转移量。
根据常用的ppm限制计算出的。
CONC:
在下一个批次中污染物的浓度（kg/kg或ppm）。
基于根据治疗剂量和/或毒性数据计算出的MACO。
MAXCONC：
在下一批次中污染物允许浓度的常用限制（kg/kg或ppm）
MBS：
被污染的最小批量（MACO在这里结束）
根据每个公司生产产品性质（比如毒性，药物活性，在API中10ppm是很常用的），在下一批次中污染物的最大浓度的上限通常是5-100ppm。
注意：
如果你决定采用清洗级别的概念（参考.第5章.16页）,不同的级别有不同的安全因子（ppm级）。
特别是，如果被清除的产品的也是一样的合成路线，也包含在API标准内，需要更高的（合格的）级别。
如果计算出的造成污染的产品的浓度（CONC）（在根据治疗剂量/毒性数据计算出的MACO基础上算出的）超出了常用的上限（MAXCONC）,MAXCONC就是它的限度。
程序
在常用限制的基础上，运用下面的方程得到MACOppm：
MACOppm=MAXCONCxMBS
例如:
100ppm的常用限制:
MACO=0.01%xMBS;10ppm常用限制：
MACO=0.001%xMBS。
例三：
产品B将被清除。
该产品的标准日剂量是250mg，批量是50kg。
下一个被污染的产品是A，标准日剂量是10mg，批量是200kg。
公司常用限制是10ppm。
计算B在A中的MACOppm。
MACOppm=0.00001（mg/mg）x200000000（mg）=2000（mg）
结果：
MACOppmis2g（2000mg）
最坏的结果是最大将会有2gB出现在A中。
这比在例二中的5kg更加合理。
4.2.4擦拭限度
假设残留物在所有的表面上是平均分配的，在擦拭中的样本含量可以设置一个推荐值。
这可以作为准备分析方法和检测限的基本资料。
程序
用下面的方程，为所有的设备建立一个擦拭限的目标值。
MACO[ug]
Targetvalue[ug/dm2]（目标值）=------------------------------
Totalsurface[dm2]（总面积）
同样对于不同设备不同的表面可以有不同的擦拭限的其他方法。
采用这种方法的条件是，在设备表面的总量必须低于MACO。
（见4.2.4.2——12页——如何评估）。
4.2.4.1为擦拭限设置验收标准
对于每一个检测项，通常都设置两个验收标准（AC）。
AC1.对“不可见残留物”的验收标准
AC2.通常在擦拭试验中下面的擦拭限是最严格的标准：
●根据治疗剂量或毒性计算出的擦拭限（见4.2.1，4页和4.2.2，6页）
●根据常用的“ppm级”得到的擦拭限（见4.2.3，7页）
AC3.整个设备不能超过MACO（见4.2.4.2，12页）
通常情况下，用AC2或AC3（擦拭限是根据MACO计算来的）。
但是，有时两者可以同时用，然后对于不同类型的设备可以设置不同擦拭限。
如果其他值较低的时候，擦拭限可以高于目标值。
只要计算出的总的数量是低于MACO的就可以（见4.2.4.2,12页）。
在确定可接受限的时候，下列相关设备中的产品的所有可能的情况都要纳入计算中。
可以考虑设计一个矩阵，里面包含所有可能的限制。
有在这个设备生产的每个产品的验收标准或选择所有产品情况最坏的那个。
例四：
几个在同样的设备中生产的物质（干燥器X），列在下表中。
在C后可进行其他6个物质中的任何一个的生产。
C是口服剂和注射剂两种。
公司的政策是根据下面3个要求来的：
1.来自前一个批次产品的污染物在后一个批次产品中的含量不得超过10ppm。
2.病人对于另一个API承受量是不能超过治疗剂量的1/1000（相同剂型的TDD）。
3.如果同种剂型的TDD是未知的，病人对另一个API的承受量是不能超过NOEL的1/10000（同种剂型的TDD是未知的）。
.
计算物质C的MACO和擦拭限！
在这个例子中，所有的表面用相同的擦拭限。
数据表
面积：
1500dm2
MBS
Kg
TDD
mg
安全因子SF
NOEL
mg
干燥器X
Oral
Par
Inhal
Oral
Par
Oral
Par
Inhal
物质A
200
10
375
1000
1000
物质B
50
250
1000
10000
2500
物质C
200
40
120
1000
1000
物质D
120
40
40
1000
1000
物质E
200
400
10000
1000
8000
物质F
1000
400
10000
1000
11000
物质G
50
15
35
1000
1000
常用上限的计算（10ppm）：
下一批次中物质C的含量最高为10ppm。
根据下面批次可能有的物质的最低的MBS计算C的常用上限（见4.2.3，8页中的方程）；在这个例子中B和G都为50kg：
MACOppm=10x10-6（kg/kg）x50（kg）=5x10-4（kg）=500（mg）
这就相当于擦拭限等同于目标值（4.2.4中的方程,9页）：
MACO
Targetvalue[⎧g/dm2]（目标值）=------------------------------
Totalsurface（总面积）
500000[ug]
=------------------------------=333[ug/dm2]
1500[dm2]
因此常用上限MACO是500mg-对应擦拭限是333[ug/dm2].必须将其与根据剂量/NOELs计算出的限度值进行比较。
根据治疗剂量/NOEL的要求，擦拭限的矩阵计算：
对每一个可能被污染的产品，根据4.2.1中的方程计算MAXO（当TDD已知是）或者根据4.2.2中的方程（当TDD未知，用NOEL）。
根据4.2.3的方程计算出相应的浓度，单位为ppm。
然后根据4.2.4的方程计算出擦拭目标值。
因为物质C的口服剂和注射剂的SF都是1000，所以在所有的计算中C的SF都为1000。
口服剂的计算中的TDDprevious是40mg，注射剂是120mg。
对于被污染物，批量和TDDnext/NOEL需要从每个剂型中每个物质数据表中找出。
结果在下面的表中（结果为两位有效数字）。
MACO最坏的实例和擦拭限在下表中用黑色注明。
对比口服和注射剂计算最坏的实例在最后一栏中深色的背景注明。
物质
MACO
[mg]
*
CONC
[ppm]
（mg/kg）
擦拭目标值
[ug/dm2]
Oral
Par
Inhal
*
Oral
Par
Inhal
Oral
Par
Inhal*
A
800000
64000
-
4000
320
-
530000
43000
-
B
8000
2400
-
160
48
-
5300
1600
-
D
120000
360000
-
1000
3000
-
80000
240000
-
E
1000
60000
-
5
300
-
670
40000
-
F
3600
300000
-
4
300
-
2400
200000
-
G
130000
170000
-
2700
3400
-
89000
110000
-
最坏情况
1000
2400
-
-
-
-
670
1600
-
*标志“-”表示该数据没有，因为没有吸入型的产品。
当E在C后面生产时，根据剂量计算值（670ug/dm2）,得到最低的擦拭限。
同样也得到最低的MACO（1000mg=1g）。
从表中可以得出，相应的CONC是5ppm。
因为E的MBS（200kg）比最坏情况（50kg）的要大，所以这个CONC值低于常用限制。
类似的，MACO和擦拭限，根据常用限制10ppm和TDD/NOEL得到的数据被列在下表中。
值
10ppm限制
TDD/NOEL限制
最低限
MACO
500mg
1000mg
500mg
擦拭目标值
330ug/dm2
670ug/dm2
330ug/dm2
经过对比，很明显最低限的要求是根据10ppm的限制计算得到的。
结果：
在干燥器X中的物质C的擦拭限是330ug/dm2，MACO是500mg。
注意在例四中，计算出的C的限度。
为了计算出其他物质的限度，必须对每个物质设置矩阵。
然后，计算出每个物质的MACO和目标值。
将每个物质根据MAXCONC计算出的限度进行同样的比较，选出要求最严格的限度。
4.2.4.2结果的评估
当所以的表面都被取样并对样品进行了分析，然后将结果与验收标准对照。
下面的情况是，把MACO作为验收标准。
这种情况下，需要对总量进行计算，这就意味着有些结果可能高于目标值，也有可能低于。
程序
用下面的方程从擦拭结果中计算出可能的结转量（CO）。
CO[ug]=∑（Ai[dm2]xmi[ug/dm2]）
CO：
根据擦拭结果计算出的，真实的（测量出的）在清洗后的与产品直接接触的表面上的残留物质量（可能进入到下个产品）。
Ai:
测试的设备部件面积
mi：
数量，ug/dm2，单位面积擦拭的量
例五：
公司根据批准的方案进行清洗验证研究。
擦拭的结果在下表中。
每个擦拭结果以及CO都已经被计算出来。
擦拭编号
擦拭位置
非补偿的擦拭结果
按95%的回收率补偿后的擦拭结果
干燥器部件的面积
干燥器部件上的数量
（mg/dm2）
（g）
（mg/dm2）
（dm2）
1
进气阀
0.30
0.32
2
0.0006
2
排气阀
0.40
0.42
2
0.0008
3
干燥器顶部
0.20
0.21
249
0.052
4
干燥器底部
0.20
0.21
250
0.053
5
干燥中心的左边
0.24*
0.25*
997
0.25*（根据最坏的实例计算出的）
5
干燥器中心的右边
0.20
0.21
-
总面积
-
-
1500
0.36
*一些擦拭时在同样的表面上进行的，最坏的实例用来计算CO。
现在来计算结果。
照下面a）和b）来做！
a）如果验收标准时0.33mg/dm2擦拭限：
结果是否符合要求？
b）如果验收标准时0.50gMACO：
结果是否符合要求?
回答a）：
结果是不符合要求的。
排气阀的擦拭结果是不能被认可的。
将按偏差进行处理并采取一定的措施。
现有的清洗程序对排气阀是不合格的（但是，对其他地方是可行的）。
回答b）：
因为总量低于MACO，所以结果是符合要求的。
很明显从a）和b）得到得结果是不同的，会发现用MACO去评估会更简单。
但是，同样有一个针对擦拭限的政策也是比较好的。
特别是分析方法需要在擦拭限的某个范围内被验证。
另一个原因是因为某些部件是很容易被污染的，只对这些部件进行彻底地清洗而让其他的地方很脏，这样的做法是不可取的。
举一个政策的例子：
同时对MACO和擦拭限进行限制，有下面的验收标准：
AC3：
不能超过整个设备的MACO.
AC2:
以下擦拭限最严格的要求：
根据治疗剂量得到的擦拭限（见4.2.1）或NOEL（见4.2.2）
根据常用的“ppm级限制”得到的擦拭限（见4.2.3）。
AC2.1除了阀以外的所有地方：
计算出的擦拭限。
AC2.2阀：
如果AC3能够实现，是计算出的擦拭限的10倍。
正如前面所提到的，AC2.2的意思是为了阀或设备的其他部分有一个更高的擦拭限，其他地方的擦拭结果就必须比目标值低，为了使CO低于MACO。
4.2.5冲洗限制
设备中残留物的量可以假设与最后清洗/回流的量或冲洗溶剂的部分。
这种假设是建立在最坏的实例上的，在一次的清洗或冲洗（或任何反应）所带走的残留物的量不会超过被分析的溶剂部分从设备中清除的量。
根据在4.2.1-4.2.3中的程序，按照每个产品的变化情况计算出MACO，并且按照下面方程计算出单独的验收标准。
MACO[mg]
Targetvalue[mg/l]（目标值）=------------------------------
Volumeofrinseorboil[l]（冲洗或回流体积）
对于定量的溶剂样品（如1L），用恰当的分析方法测定样品中的残留物而整个设备的残留物根据下面的方程来计算：
M=V*（C-CB）
M在清洗过的设备中的残留物量，单位mg。
V最后冲洗或清洗的溶剂体积，单位L.
C样品中杂质的浓度，单位mg/L。
CB空白的清洗或冲洗溶剂，单位mg/L。
如果一次取了了几个样，同一个空白可以用于所有的样品，在整个过程中用一个批号的溶剂。
要求：
M﹤目标值
5清洁级别
5.1引言
典型的API生产工艺是由不同的化学反应和只有物理变化的提纯步骤组成。
一般来说早期的步骤需要经过进一步的处理和提纯，所以前面产品的潜在结转要被清除。
数量或者我们这里所说的清洗级别，为了保证API被前面产品污染符合验收标准，它们根据不同的清洗的步骤和在同一设备中下次将生产的产品的不同会有所变化。
APIs和相关中间体常常是在共用设备中生产，因此经常因为产品的变换而导致比较频繁的清洗。
在这个章节中，我们将介绍运用不同清洗级别的概念，这样就可以在不影响API安全的条件下最大限度的减小清洗和清洗验证的量。
5.2程序
CEFIC–APIC指南对清洗验证推荐了3个清洗级别。
这种方法在下表中列出，但是，值得注意的是，根据工艺的性质和个别公司的要求额外的级别也是需要的。
级别
彻底清洗
清洗验证
2
前面产品的结转是很重要的。
要求清洗直到满足预先确定的最严格的结转限制。
必须的
1
前面产品的结转是次要的。
清洗减少潜在的结转量达到一个不太严格的限制限，如级别2要求的。
从不要求到必须进行增加（较低的验收结转限）
0
如果前面产品的结转是不重要的，仅仅需要粗略的清洗
不要求
关于如何对在多功能API工厂中典型的产品结转情况清洗级别如何制定的方法在图一中列出。
图一:
典型的产品结转方案图
0或1
中间体B-3
中间体A-3
API-工艺AAPI-工艺B
1或2
0
0
0
0
0
0
2
2
1
物理操作
0
0
2
2
0
1或2
0
0或1
0
物理操作
中间体A-1
成品APIB
（纯化）
成品APIA
（纯化）
粗品APIB
粗品APIA
中间体B-1
中间体B-2
中间体A-2
一般来讲，在合成路线中从前期的步骤到最后的API，彻底清洗将增多而前面产物的结转将减少，这是因为早期的步骤要经过进一步的处理和/或提纯，因此潜在的结转经过进一步处理后将减少，图一就是基于这种方法制定清洗级别的。
主要的是两个不同产品之间的转换将会对所需的清洗级别有很大的影响：
1.前面的和后面的产品属于同一个合成路线（在工艺A或工艺B内部进行转换）。
2.前面的和后面的产品不属于同一个合成路线（A-x-到B-x；x=0；1；2；3包含粗体和成品APIA和B）。
如果产品是在同一个合成路限内进行转化
（1），有可能有两种不同的情况：
前面和随后的产品时同一的（竞争清洗）：
这种情况下，可以采用0级，没有清洗验证要求。
但是，应该要考虑可能的降解产物，副产物的累积和微生物的生长。
如果可以，应该为清洗规定停机时间（直到完成对设备彻底清洗的最大的时间段）。
有的情况，比如，在物理处理步骤，批与批之间可能根本没有清洗要求（干燥机，搅拌器，微粉机）。
在完成这次运行或规定的停机时候后，进行完全的清洗。
同一条合成路限中不同步骤之间的清洗：
可能有两种不同的情况:
1.后面的产品时合成路限的下一步。
这种情况影响成品API质量的风险是很小的，因为前面的产品时接下来工艺的起始物料，用于下一步产品的分析方法是能够检测出前面的产品的，并且前面的产品是包含在杂质概况里，还对其进行了限制。
因此可以用0级清洗。
2.后面的产品不是合成路限的下一步
如果后面的产品次序很靠近成品API步骤，那样就会有把比较高的风险的污染。
所以从早期步骤到后面步骤的等级序列希望按照图一所示来制定。
在这个例子中，如果A-2在APIA标准中没有详述或A-2是有毒的化合物，从A-2到成品APIA的转换就可能要选择级别2。
如果有详述或无害的，级别1也可以接受。
如果产品转换不是在同一条合成路限内进行（2.）根据生产阶段不同，清洗级别要求也不同。
如果后面的产品时API路限中早期阶段，一般来说它的要求比中间体和最后阶段对级别的要求要低。
级别序列在图一中列出，但是，对每个可能的产品转换要进行单独的风险评估，以决定哪个级别是可行的。
这种风险评估应该涉及以下几个主题:
●前面产品
升级会员 