探讨抗生素发展的新动态.docx

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探讨抗生素发展的新动态

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中国药典各部收载的药品和生物制品是国家为保证药品生物制品质量制订的具有约束力的技术法规。

它不仅是强制性的法定标准，而且还将起到指导药品和生物制品生产，保证药品生物制品质量，促进对外贸易的重要作用，同时还作为药品上市后技术监督的法定依据，因此是一部集专业性、技术性、法规性于一体的法典。

2010年7月1日开始实施中国药典2010年版，在新版药典中抗生素品种做了一些必要的增加和调整，对某些检查项目进行了相应的修订。

ChinesePharmacopoeiaofeachdepartmentofpharmaceuticalandbiologicalproductsusedisthecountryinordertoensurethequalityofpharmaceuticalandbiologicalproductsforbindingtechnicalregulations.Itisnotonlythestatutorystandardsmandatory,butwillalsoplayaguidingdrugsandbiologicalproductsproduction,ensurethequalityofpharmaceuticalandbiologicalproducts,animportantroleinpromotingforeigntrade,butalsoasthelegalbasisofpost-marketingdrugtechnicalsupervision,soitisasetofprofessional,technical,andinoneofthecode.July1,2010ChinesePharmacopoeia2010editionofimplementation,intheneweditionofthePharmacopoeiaantibioticsdosomenecessarytoincreaseandadjust,someinspectionitemsforthecorrespondingrevision.　　1.1中国药典2010年版中抗生素收载品种的主要变化在中国药典2010年版中新增加的品种及制剂总共76个，其中喹诺酮类抗生素为16个，说明我国在喹诺酮类抗生素方面的研究比较迅速。

喹诺酮类抗生素不同于其他微生物来源的抗生素，由于其源于化学全合成，因此对于在国外已上市，我国临床上需要、但又无专利约束的喹诺酮类抗生素，国内基本上都已有生产。

新版药典对中国药典2000年版［2］中收载的183个抗生素品种及制剂中的132个品种的方法或项目进行了不同程度的修订。

Varietiesandpreparationofantibiotic1.1mainchangesofChinesePharmacopoeia2010editioncollectioncontainsvarietiesofincreaseinChinesePharmacopoeia2010editionofatotalof76,ofwhichthequinolonesantibioticswas16,thatofthequinoloneantibioticsaspectinourcountryrapidly.Quinolonesisdifferentfromothermicrobialantibiotics,duetoitssourceinchemicalsynthesis,thereforehavebeenlistedabroad,need,ourcountryclinicalbutnopatentconstraintsofquinoloneantibiotics,domesticbasicallyhavetheproduction.Methods132varietiesand183antibioticsofChinesePharmacopoeia2000editionofPharmacopoeia

（2）collectioncontainsandpreparationoforitemswererevisedindifferentdegree.　　1.2国内有生产但未收载入中国药典2010年版的品种情况一些国内有生产的抗生素品种及制剂，由于其稳定性以及复方制剂组方的合理性需要进一步的验证，所以暂时未收载入新版药典中。

主要品种有：

国外尚未上市的喹诺酮类抗生素的注射液；国内自行研制的、用不同酸制成的注射用阿奇霉素；国内自行研制的各种β内酰胺类抗生素与不同的β内酰胺酶抑制剂组成的复方制剂；以及甲氧苄嘧啶（TMP）与非磺胺类的抗生素（如头孢氨苄、庆大霉素、四环素等）组成的复方制剂。

1.2domesticproductionbutdidnotreceivevarietiesinChinaPharmacopoeia2010editionofsomedomesticvarietiesandpreparationofantibioticproduction,becauseofitsstabilityandcompositionofcompoundpreparationofrationalityneedsfurtherverification,soforthetimebeingnotloadedinthecodex.Themainvarietiesare:

injectionofquinoloneantibioticshavenotyetlistedabroad;Azithromycindomesticself-developed,madebydifferentacidinjection;compoundpreparationcomposedofbeta-lactamaseinhibitorofdomesticself-developedbetalactamantibioticswithdifferentβwithin;andtrimethoprim（TMP）andnonsulfaantibiotics（suchascephalexin,gentamicin,tetracycline）compoundpreparation.　　1.3在中国药典2010年版的具体抗生素品种增修订过程中涉及到的相关工作

（1）立足中国实际的国情，充分考虑城市和农村在用药方面的不同点，在中国药典2010年版的抗生素品种中新增了价格相对比较便宜的麦白霉素。

麦白霉素系我国自行研制的以麦迪霉素和柱晶白霉素为主要成分的混合物，我国药检工作人员用国外麦迪霉素的标准品标定了我国麦白霉素的效价，使麦白霉素的抗菌活性与麦迪霉素等值，同时在原料的质量标准中对其组分和效价均予以控制，使制剂在使用过程中不仅疗效明确，而且质量可控，可以满足广大农村群众的用药需要。

（2）根据我国抗生素产品的具体情况，对现行质量标准进行修订、完善。

如吉他霉素，起源于日本，但是由于我国菌种与日本菌种存在差异，我国生产的吉他霉素的各组分含量与日本吉他霉素有所不同。

在中国药典2010年版的吉他霉素的质量标准中，为有效地保证产品质量，在吉他霉素原料和制剂的药典标准中对各组分的含量都进行了控制，另外由于大环内酯类抗生素本身溶解性相对较差，因此在制剂的检查项目中增加了溶出度的检查项，而在日本的药典中对吉他霉素制剂的组分和溶出度均无相应的控制。

（3）在中国药典2010年版中删除了乳酸环丙沙星原料。

由于长期以来，人们认识上的误区，认为如果有药品制剂，一定应有其原料，因而在中国药典2000年版中收载了乳酸环丙沙星碱原料。

但是，经过资料查阅和实验证明，鉴于乳酸环丙沙星原料的晶型和化学性质不稳定，国外制备乳酸环丙沙星注射液的原料并非用乳酸环丙沙星，而是用乳酸加环丙沙星碱制成的。

乳酸环丙沙星原料并没有存在的必要，因此在新版的药典中删除了该品种。

（4）在新药试行标准转正的过程中，积极听取厂家的反馈意见。

例如，美洛西林钠的成盐工艺以前均采用冷冻干燥或喷雾干燥方法，为无定型产品，纯度较低，含量的下限设为870%，现有的生产单位改为溶媒结晶工艺，成品为结晶型产品，含量可以提高到910%以上，但两种工艺得到的产品的红外光谱图不尽相同。

为鼓励先进的生产工艺，根据生产厂家的意见，拟对美洛西林品种项下的检查项目进行相应的修订。

1.3intheChinesePharmacopoeia2010editionofspecificantibioticsamendmentrelatedworkrelatestoaprocess

（1）basedonChina'sactualconditions,fullyconsiderthecityandcountrysideatdifferentpointsinthemedication,inChinesePharmacopoeia2010editionofantibioticsaddedpricerelativelycheapmeleumycin.MeleumycinDepartmentofChina'smixturetoMaddiekanamycinandleucomycinasthemaincomponentoftheself-developed,standardChineseteststaffwithforeignMaddiemycincalibrationtiterinChinesewheatmildew,makemeleumycinantibacterialactivityandMaddiemycinequivalent,atthesametimeinthequalitystandardsofrawmaterialsinthecompositionandvalencewerecontrol,makeclearnotonlytheefficacyofpreparationsintheprocessofusing,andcontrollablequality,canmeettheneedsoftheruralmassesofmedication.

（2）accordingtothespecificsituationinChinaofantibioticproducts,revise,perfectthecurrentqualitystandard.Asofkitasamycin,originatedinJapan,butduetothestraindifferenceswiththeJapaneseculture,eachelementofChina'sproductionofguitarmycophenolatecontentandJapanesekitasamycindiffer.InChinesePharmacopoeia2010editionofguitarmoldqualitystandardelement,inordertoeffectivelyguaranteethequalityofproducts,inthestandardofPharmacopoeiaofkitasamycinrawmaterialandpreparationofthecontentsofthecomponentswerecontrol,alsoduetotherelativelypoormacrolideantibioticsisdissolved,thepreparationofinspectionitemsincreasedthestrippingoftheexamination,andinJapaninthePharmacopoeiaofkitasamycinpreparationcomponentandsolubilitywerenocorrespondingcontrol.（3）intheChinesePharmacopoeia2010removedtherawmaterialofciprofloxacin.Foralongtime,people'smisunderstanding,thinkifthereismedicine,certainitsrawmaterials,thuscontainingtheciprofloxacinlactatealkalirawmaterialsinChinesePharmacopoeia2000edition.However,throughaccesstoinformationandexperimentsshowthat,inviewofcrystalstructureandchemicalpropertiesofciprofloxacinlactaterawmaterialisnotstable,thepreparationofciprofloxacinlactateinjectionmaterialnotwithciprofloxacinlactate,butwithlacticacidplusciprofloxacinbase.Ciprofloxacinlactatematerialandnoneedforitsexistence,thereforeintheneweditionofPharmacopoeiatodeletethisvariety.（4）intheprocessoftentativestandardsofnewdrugsofpositive,positivefeedbackmanufacturers.Forexample,saltformingprocessofmezlocillinsodiumbeforeusingfreezedryingorspraydryingmethod,isamorphousproducts,lowerpurity,contentofthelowerlimitissetto870%,theexistingproductionunitstosolventcrystallizationprocess,thefinishedproductiscrystalline,contentcanbeincreasedtomorethan910%,buttheinfraredspectraoftwoprocessingproductsarenotthesame.Inordertoencouragetheadvancedproductiontechnology,accordingtothemanufacturer'sopinion,ofmezlocillinvarietiesundertheinspectionitemswererevised.　　1.4中国药典2010年版中抗生素品种增修订项目的特点在中国药典2010年版中主要对有关物质检查项、异常毒性检查项、梨苗细菌内毒素检查项、含量测定方法等项目进行了相应的修订。

（1）有关物质检查项对单组分抗生素，除哌拉西林、妥布霉素、硫酸巴龙霉素、硫酸核糖霉素、硫酸西索米星等少数品种外，基本上均制订了有关物质检查项。

头孢羟氨苄、头孢氨苄、克拉霉素、盐酸四环素等品种项下的有关物质检查方法均由原来的薄层色谱法修订为高效液相色谱法。

在阿莫西林、阿莫西林钠、克拉维酸钾、头孢唑林钠、头孢克洛、头孢地尼等品种的有关物质检查项中，均采用高效液相色谱法的梯度洗脱，且限度与国外水平接近。

（2）取消异常毒性检查项随着分析技术的不断发展，许多抗生素中杂质的化学结构和药理性质已经研究得相当清楚，对于原来采用异常毒性检查来控制抗生素质量的做法已不适应目前的新情况，塑料土工格栅另外当采用动物实验进行异常毒性检查时，实验结果极易受实验环境和动物本身的影响，同时本着保护动物的原则，在中国药典2010年版中对注射用抗生素，林可类抗生素、头孢曲松、盐酸去甲万古霉素、硫酸卷曲霉素、放线菌素D、以及除硫酸链霉素以外的氨基糖苷类抗生素和口服的利福平均已取消了异常毒性的检查项。

（3）细菌内毒素法的扩大应用在中国药典2010年版中，除头孢替唑钠、头孢噻吩钠、盐酸去甲万古霉素、盐酸四环素、硫酸多黏菌素B等少数几个品种还采用家兔热原法外，其它注射用抗生素基本上均采用了细菌内毒素法检查污染的发热性物质。

但是，由于细菌内毒素检查法存在一定的局限性，只能检测革兰阴性菌污染的发热性物质，对于革兰阳性菌、真菌以及其他微生物污染的发热性物质则不能检出，并且在细菌内毒素实验中使用的鲎试剂来源于濒临灭绝的保护动物鲎，再加上有些抗生素本身对鲎试剂具有增强或抑制作用，干扰检测结果的可靠性，因而积极开展目前国外已在进行的“体外热原检测法”（InvitroPyrogenTest，IPT）的研究是药品检验、药品研究、药品生产部门重要课题。

（4）抗生素含量测定方法的修订在中国药典2010年版中，抗生素的含量测定方法主要从两个方面进行了修订。

一是对原来用微生物效价测定效价的2个半合成的大环内酯类抗生素克拉霉素和罗红霉素修订为高效液相色谱法；二是对去甲万古霉素由原来采用HPLC法进行纯度测定和用微生物效价法测定效价的两种方法进行了统一，统一为高效液相色谱法测定含量。

1.4ChinesePharmacopoeia2010editionofantibioticsamendmentorderprojectcharacteristicsinChinesePharmacopoeia2010Editionfocusesontheprojectrelatedsubstancestest,abnormaltoxicitytest,thebacterialendotoxintestitems,contentdeterminationmethodforthecorrespondingrevision.

（1）therelatedsubstancesofsinglecomponentofantibiotics,inadditiontopiperacillin,tobramycin,Baronesulfatekanamycin,Ribostamycinsulfate,sulfuricacidbymagnitudefewvarieties,basicallyallformulatedtherelatedsubstancesitem.Determinationoftherelatedsubstancesinvarietiesundercefadroxil,cephalexin,clarithromycin,tetracyclinehydrochloride,bythinlayerchromatographyrevisedtheoriginalforhighperformanceliquidchromatography.Inthedeterminationofrelatedsubstancesintermsofamoxicillin,amoxicillinsodiumandclavulanatepotassium,sodium,cefazolin,cefaclor,cefdinirvarieties,gradientHPLCelution,andthelimitationandforeignlevelscloseto.

（2）abolitionofabnormaltoxicitycheckwiththecontinuousdevelopmentoftechnology,manyantibioticsandimpuritiesinthechemicalstructureandpharmacologicalpropertieshasbeenstudiedfairlyclearly,fortheoriginaluseofabnormaltoxicitytesttocontrolthequalityofantibioticshasnotadapttothenewsituationatpresent,inadditiontotheuseofanimalexperimentforabnormaltoxicitytest,theexperimentalresultsextremelyeasytobeinfluencedbytheexperimentalenvironmentandtheanimalitself,atthesametimeintheanimalprotectionprinciple,usingantibioticsforinjectioninChinesePharmacopoeia2010edition,Lincanantibiotics,ceftriaxone,norvancomycinhydrochloride,capreomycinsulfate,actinomycinD,andtheadditionofstreptomycinsulfateoutsidetheaminoglycosideantibioticsandoralrifampicinhascancelledcheckaverageabnormaltoxicity.（3）thebacterialendotoxinmethodappliedinChinesePharmacopoeia2010edition,inadditiontoCeftezolesodium,ceftriaxonesodium,norvancomy