双黄连口服液生产工艺规程.docx
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双黄连口服液生产工艺规程
双黄连口服液
工
艺
规
程
*******有限公司
双黄连口服液工艺规程
文件名:
双黄连口服液工艺规程
制定人:
日期:
年月日
文件类型:
技术标准
审核人:
日期:
年月日
版次:
第一版
批准人:
日期:
年月日
印数:
共4份
生效日期:
年月日
颁发部门:
GMP办公室
分发至:
生产部、生产车间、质量保证部
变更记载
修订号
修订人
批准日期
生效日期
原因及目的
1目 的:
建立双黄连口服液的生产工艺规程,形成双黄连口服液的生产总则,使生产能按规定的工艺程序进行。
2适用范围:
适用于双黄连口服液的生产全过程。
3责任者:
口服溶液剂生产线生产人员负责实施,生产部及质保部负责监督。
4正文:
一、产品概述:
通用名:
双黄连口服液
商品名:
///
剂型:
口服溶液剂
规格:
250ml/瓶
包装规格:
250ml/瓶×30瓶/件
批准文号:
待批
二、处方和依据
处方:
每批投料量(75000ml)
原辅料名称
每1000ml用量
每批生产用量
黄芩
375g
28.125㎏
金银花
375g
28.125㎏
连翘
750g
56.25kg
蔗糖
2g
150g
苯甲酸钠
4g
300g
纯化水至
1000ml
7,5000ml
处方依据:
《中华人民共和国兽药典》2010年版二部
生产工艺流程及环境区域划分示意图
提取部分:
图示:
一般生产区
制剂部分:
图示:
一般生产区
100,000级洁净区
四、生产过程及工艺条件
中药前处理过程:
1.依据配料单对药材进行验收,核对其品名、数量、规格、件数、批号、质量、日期等,确认后,开始下列步骤。
2.投料量为处方量的整倍量,但不超过多功能提取罐80%的量。
批次划分以多功能提取罐一次为标准
3.提取、浓缩:
金银花、黄芩、连翘3味,黄芩切片,加水煎煮3次,第一次2小时,第二、三次各1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩并在80℃时加入2mol/L盐酸溶液适量调节pH值1.0~2.0,加温1小时,静止12小时,滤过,沉淀加6~8倍量水,用40%氢氧化钠溶液调pH值至7.0,再加等量乙醇,搅拌使溶解,滤过,滤液用2mol/L盐酸溶液调pH值至2.0,60℃保温30分钟,静置12小时,滤过,沉淀用乙醇洗至pH值至7.0,挥尽乙醇备用。
金银花、连翘加水温浸0.5小时后,煎煮二次,每次1.5小时,合并煎液,滤过,滤液,滤液浓缩至相对密度为1.20~1.25(70~80℃测),冷至40℃时缓慢加入乙醇,使含醇量达75%,充分搅拌,静置12小时,滤取上清液,残渣加75%乙醇适量,搅匀,静置12小时,滤过,合并乙醇液,回收乙醇至无醇味,加入黄芩提取物,并加水适量,以40%氢氧化钠溶液调节pH值至7.0,搅匀,冷藏(4~8℃)72小时,做好原始记录。
C2×V14X$|j
GQ\
V=---------2@|,VNV6~
C1-C2SH6T\}X:
V为需加入浓乙醇体积(ml);V1为浓缩药液的体积(ml);C1为加入乙醇的浓度(%);C2为所需达到的含醇量(%)。
制剂生产过程:
4.1领料
生产部根据批生产指令、按最小包装单位开据领料单,车间物料员凭领料单领取原辅料(超额领料时经车间主任签字批准领料),二人复核原辅料品种、规格、生产厂家、批号、厂内检验报告书号、数量无误后经物净室,外包装擦洗、消毒,装入带有状态标识的周转容器,送至原辅料暂存间,填写相关记录、台帐。
调换原辅料供应商及特殊品种需经小样试验或经验证。
4.2配料
配料员根据批投料量计算称料量,准确称量,二人复核原辅料品种、规格、生产厂家、批号、厂内检验报告书号、数量及原辅料外观质量无异常,装入经清洁、灭菌的带盖周转容器,传递至配制间,准备投料。
4.3配制、过滤
先向配液罐内加1/2量的纯化水,将准确称取的黄芩提取液,投入配液罐,搅拌至溶解,
再加入连翘、金银花提取液,搅拌至溶解,再加入蔗糖、苯甲酸钠进行搅拌,最后加纯化
水至全量,搅拌20min。
调整PH值至5.0-7.0。
用过滤器过滤,取样检测,本品为红棕色的澄清液体,微苦。
4.4灌封
4.4.1半成品检验合格后,开始准备灌封。
按规定灌装,调试灌封装量,调整装量、灌封、轧盖,随时检查灌封后药液澄明度、装量及瓶盖的紧密度,免洗塑料瓶使用以先进先出为原则。
从配制到灌装结束不超过6小时。
每隔20分钟检验装量,随时检验封口的密封性和外观。
悬挂物料状态卡,标明品名、数量、批号,转入灯检间。
双方做好物料交接,填写相关记录。
4.4.2工艺条件
4.4.2.1最低装量245ml,装量范围245ml-255ml,平均装量不低于250ml
4.4.2.2生产环境:
灌封间洁净度为10,0000级。
4.5包装
4.5.1包装规格:
250ml/瓶。
4.5.2包装要求
按批包装指令领用相应数量标签、箱签、合格证、
纸箱及其它消耗品,所用外包装材料必须检验合格,专人领取计数发放。
打印批号、有效期至,贴标签、装盒、装大箱,包装过程中随时检查中间产品质量、贴标签质量、批号打印准确无误,产品无漏装、标签无漏贴,封箱。
成品检验,检验合格后,入库。
填写相关记录、台帐。
5工艺卫生
5.1车间内为自流平地面,墙壁、顶棚、地面应平整、坚硬无缝隙,其交界处成弧形,以减少灰尘积聚和便于清洁;
5.2车间设外环走廊,操作间设观察窗,外来人员及非生产区操作人员不得擅自进入生产操作间;
5.3生产区必需定期清洁,洁净区应定期消毒,使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染,消毒剂品种应定期更换,防止产生耐药菌株;
5.4车间设备、工器具、周转容器、清洁工具定置存放;
5.5原辅料暂存间、标签、包装材料暂存间、车间中转站设专人管理,设置合格品区、不合格品区、待检区挂牌标明自然情况;
5.6工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别相适应,并不得混用;洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质;无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部,并能阻留人体脱落物;不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理必要时消毒或灭菌;工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质;工作服应制定清洗周期。
5.7与药品直接接触的设备、容器表面应光洁、平整、易清洗、消毒或灭菌,耐腐蚀,不与药品发生化学变化或吸附药品,设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染;与药品直接接触的容器、药液输液管线使用后应及时处理,周转容器应有醒目标识,标明内容物的品名、规格、批号、数量等自然情况。
5.8与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。
5.9生产中的废弃物应及时处理,领料途经物料通道应及时清理。
5.10人员卫生
5.10.1药品生产人员应有健康档案,直接接触药品的生产人员每年至少体检一次,传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。
5.10.2生产区不得存放非生产物品和个人杂物,进入洁净区的人员不得化妆和佩带饰物,不得裸手直接接触药品。
4.11工艺质量监控要点
工艺质量监控要点
制水
纯化水
电导率、酸碱度
1次/2h
《中国兽药典》全项
1次/周
理瓶
原包装免洗瓶
检验报告单、清洁度
定时/班
工序
质量控制点
质量控制项目
频次
配药
药液
批号划分与编制、主药含量、pH、澄明度、色泽、过滤器材的检查(如起泡点等)
每批
灌封
装量
准确度
1次/20min
药液
澄明度
随时/班
封口
密封度、外观
随时/班
灌封后半成品
药液装量、澄明度
定时/班
灯检
灯检品
抽查澄明度
定时/班
每盘标记、灯检者代号、存放区
随时/班
包装
在包装品
每盘标记、灯检者代号
每盘
贴标
批号、内容、字迹
随时/班
标签
内容、数量、使用记录
每批
装箱
数量、装箱单、印刷内容
每箱
4.12设备一览表
序号
设备名称
规格型号
设备生产能力(参数)
台数
1
二级反渗透纯水机组
***
1.0t
1
2
纯水贮罐
***
1t
1
3
口服液配液罐
*******
500L
1
4
直线式灌装旋盖机
*****
30-60瓶/分
1
4.13所执行质量监控的操作规程:
序号
文件名称
序号
文件名称
1
原辅料取样操作规程
11
洁净区沉降菌监测规程
2
包装材料取样操作规程
12
洁净区尘埃粒子监测规程
3
中间品取样操作规程
13
洁净厂房压差监测控制规程
4
成品取样操作规程
14
洁净厂房温湿度监测控制规程
5
工艺用水取样操作规程
15
洁净厂房维护保养规程
6
生产过程质量监控操作规程
16
容器设备微生物污染检测规程
7
工艺用水质量监控规程
17
洁净区操作人员微生物检测规程
8
不合格品处理规程
18
装量控制规程
9
成品放行标准操作规程
19
质量标准制订规程
10
物料供应商审计规程
(五)工艺卫生和环境卫生
5.1原辅料卫生
5.1.1原辅料进入车间前,必须在脱包间去除外包装或对外包装清洁灭菌后,经传递窗进入车间。
5.2称量、配料必须在称量间,配料间进行,以防在称量配料过程中产生的粉尘等对周围环境和设备的污染。
5.3设备容器具卫生。
5.3.1凡与兽药接触的设备表面,应光洁、平整、易清洗、耐腐蚀,不与兽药发生化学反应或吸附作用。
5.3.2设备的传动部件和管道要密封良好,要防止润滑油对兽药的污染。
5.3.3严格按照设备清洁规程对生产设备进行清洁,杜绝跑、冒、滴、漏现象。
接触兽药部位应进行消毒。
5.3.4生产所用器具按其清洁规程进行清洁,并进行消毒,按规定存放、领取、使用。
5.4生产介质卫生:
5.4.1空气净化:
整个车间密封,进入洁净车间的空气经三级过滤净化,洁净级别达到相应标准,温度18℃~26℃,相对湿度30%~65%,并按规定对空气定期进行消毒。
5.4.2工艺用压缩空气经过滤器过滤,并定期检查。
5.4.3纯化水按有关规定定期检测。
5.4.4饮用水按《饮用水检验操作规程》规定定期检测。
5.5工艺卫生
5.5.1中间产品应放在洁净容器内,以防止污染。
5.5.2各生产操作间应洁净,每天上班前用臭氧灭菌30分钟、局部用紫外线消毒30分钟。
5.6各关键工序的卫生:
5.6.1物料程序:
原辅料→中间产品→成品(单向顺流,无往返运动)。
5.6.2配料工序工艺用水为纯化水,清洁设备和容器的最后一遍洗涤用水必须是纯化水。
5.7人员卫生:
5.7.1操作人员必须身体健康,在工作期间,每年体检一次,患有传染病、隐性传染病、精神病及皮肤病患者立即调离工作岗位,不得直接从事兽药生产。
5.7.2人员净化程序:
a、进入一般生产区:
人员→门厅→更拖鞋→换工作鞋→脱外衣→穿一般工作服→在缓冲间洗手→进入一般生产区
b、进入10万级洁净区:
人员→门厅→更拖鞋→换工作鞋→脱外衣→穿一般工作服→在缓冲间洗手→换洁净工作鞋→脱一般工作服→穿无菌服→在缓冲间洗手、消毒→万级(10万级)洁净区。
5.7.3非本车间生产人员不得进入生产车间。
5.7.4一切操作人员必须经人净程序进入车间,日常养成良好的卫生习惯,做到勤剪指甲、勤理发、勤换衣服,任何人不准在车间吃食物、吸烟、吐痰。
5.7.5人员净化标准
区域
清洁标准
清洁部位
洁净区
无尘埃、无污垢
每周至少
洗澡两次
须更衣、鞋、裤、帽
须戴口罩、手套
一般生产区
常规
常规
5.7.6工作服标准
区域
衣帽裤
鞋
手套
处理方法
十万级洁净区
蓝色洁净服
白色
白色
洗涤、烘干、消毒
一般生产区
工作服
蓝色
无
洗涤、干燥
(六)本产品工艺过程中所执行的设备操作规程和岗位操作规程
双黄连口服液工艺过程主要操作规程目录
序号
文件名称
1
领料岗位标准操作规程
2
物料进入洁净区标准操作规程
3
洁净区人员进出标准操作规程
4
口服液理瓶岗位标准操作规程
5
称量配制岗位标准操作规程
6
口服液灌封岗位标准操作规程
7
口服液配制岗位标准操作规程
8
口服液贴签岗位标准操作规程
9
包装岗位标准操作规程
10
******配制罐标准操作规程
11
*********直线式灌装旋盖机标准操作规程
12
电子台秤标准操作及维护保养规程
12
洗衣机标准操作及维护保养规程
以上标准操作规程已经批准生效。
(七)原辅料、中间产品和成品的质量标准和技术参数及储存注意事项
1原料质量标准
引用《中华人民共和国兽药典》2010年版二部
标准文件名称:
双黄连提取液质量标准
双黄连提取液检验操作规程
包装材料名称
质量标准(编码)
250ml免洗瓶
纸箱
标签(说明书)
(八)半成品检查方法及控制
1、半成品的检查方法:
文件名称
文件编号
双黄连口服液半成品检验操作规程
双黄连口服液成品检验操作规程
按照双黄连口服液半成品、成品质量标准进行控制。
pH值:
5.0-7.0
含量:
本品每1ml含黄芩以黄芩苷(C21H18O11)计,不得少于10.2mg。
本品每1ml含金银花以绿原酸(C16H18O9)计,不得少于0.70mg。
本品每1ml含连翘以连翘苷(C27H34O11)计,不得少于0.40mg。
装量:
245.0ml~255.0ml。
(九)需要进行验证关键工序及其工艺验证的具体要求
内容
类别
项目
控制标准
方法
洁净区空
调净化系统
压差(相邻房间之间)
≥5Pa(0.5㎜水柱)
压差计
压差(与室外大气之间)
≥12Pa
压差计
温度
18~26℃
温度计
相对湿度(RH)
30%~65%
温度计
悬浮粒子(10000级)
≥0.5µm粒子:
≤350000个/m³
≥5µm粒子:
≤2000个/m³
按GB/T16292—1996方法
活微生物数(10000级)
沉降菌≤1.5个/皿
按GB/T16294—1996方法
换气次数
≥25次/h
风速计
纯化水系统
按《中华人民共和国兽药典》规定项目与标准进行验证
药液过滤系统
滤器的完整性
孔径0.45µm:
≥0.24Mpa
孔径0.22µm:
≥0.34Mpa
起泡点试验
微生物指标
≤100FU/100ml
按〈中华人民共和国兽药典〉方法
容器管道
清洁验证
残留清洗剂
pH5~7
PH计(与纯化水对照)
微生物指标
微生物≤10FU/100ml
按《中国兽药典》方法
酸碱度
应符合规定
按《中国兽药典》方法
微生物指标
≤10FU/100ml
灌封系统验证
灌封机
药液灌装量
装量差异检查符合要求
灌装速度
药液无溅壁现象
封口完好
无漏气
(十)包装要求、标签、说明书(附样本)与产品贮存方法及有效期
1塑料瓶质量应符合国家标准。
2包装:
外观大方,箱体工正,字迹清晰,不缺项少字。
包装数量:
准确无误,装箱单(代合格证)填写完全,与实物相符,并有装箱人,复核人签字。
3标签:
标签粘贴工整,高度适中,不歪斜、无挂损。
印刷应符合标签管理办法要求,样本附后,并打印生产日期,批号,有效期限。
4说明书:
内容包括:
批准文号、商标、品名、成分、规格、批号、作用与用途、用法与用量、注意事项、禁忌、贮藏方法、生产单位等。
5产品贮存方法:
密闭,在凉暗干燥处保存。
6有效期:
从生产之日算起,向后顺延两年。
(十一)原辅料消耗定额、技术经济指标、物料平衡以及各项指标的计算方法。
1原辅材料消耗定额
品名
损耗率
双黄连提取液
0.5%
辅料
0.3%
免洗瓶
1%
包装箱
0
标签
0.1%
2技术经济指标
2.1成品率:
是指投入主药对成品入库数量与应生产的数量之比,应为98-
100%。
成品率%=
包装成品数量
×100%
理论产量
2.2单耗:
是指主料每万支消耗量
单耗=
总投料量
实际产量(万支)
2.3收率
收率%=
实际值
×100%
理论值
理论值:
为按照所用的原料(包装材料)量,在生产中无任何损失或差错的情况下,得出的最大数量。
实际值:
为生产中实际产出量、包括本工序正品产出量,废品量,生产中取样(留样)量,丢弃的物料(管道中收集的残余物)。
在生产过程中,如有跑料,散装后跌落在地上的物料,应及时通知质监员,详细记录损失数量及事故过程,其损失数加在实际值之内进行计算。
上工序移交下来的有效物料并经复核的数量,为下工序计算收率的理论值。
收率合格评判标准,灌装工序物料平衡计算的收率不低于97%;其他工序物料平衡计算的收率不低于98%;标签、说明书的物料平衡收率应为100%为合格。
凡物料平衡收率在范围之内就可转交下道工序。
凡物料平衡收率超出合格范围时,要查明原因,并由计算人填写《偏差处理记录》,按《生产过程偏差处理规定》进行处理。
物料平衡计算公式:
工序
物料平衡
技术经济指标
物料平衡指标
计算方法
控制
范围
收率
计算方法
控制范围
灌封
灌装物料平衡值
灌装总量+损耗量+剩余药液
×100%
接液总量
98-
100%
半成品率
×100%
97-100%
包装
标签物料平衡值
×100%
100%
成品收率
×100%
98-
100%
(十二)技术安全及劳动保护
1按工艺规程和岗位操作法进行操作,不得擅自变动操作内容,如需更改时,应按审批程序,批准后变动。
2同一时间、同一场所不得生产两种以上规格的产品。
3对重点工艺控制点要严格把关,不合格的半成品不得流入下道工序。
4进入生产岗位,必须按规定穿戴好工作衣、帽、鞋、手套、口罩,接触酸碱、高温蒸汽、液体的岗位,必须穿戴必要的防护用品,防止高温烫伤。
5操作中如发生炸瓶、漏液、机械故障等,必须首先停车,再检排故障,排除故障后重新开车,严禁边开车边排故障。
6压力容器如灭菌柜等,必须在规定的压力、温度下操作控制,更不得擅自脱岗。
7所用的电机、皮带轮、传送带必须安装防护罩。
8注意防火安全,纸箱、标签、易燃品周围严禁烟火,并要明显警示,车间内需配置消防器材,未经许可不得乱动。
9禁止使用含有石棉的过滤器材。
10车间应根据生产和人员安全的需要,各岗位按需配发劳动保护用品。
接触酸碱的岗位及相关岗位(如水处理、洗瓶)配发半筒工矿靴,及耐酸带衬里橡胶手套;接触高温气物的岗位(如灭菌、烘箱出盘),按月发放帆布手套。
11移动或检修电路、电线,必须有电工断电后进行。
各电器设备接地线应牢固可靠。
12以紫外线灭菌的房间,开紫外线灯时,不得留人在紫外线下操作。
13机械操作人员不得穿着宽大衣服或留长发。
(十三)劳动组织与岗位定员
序号
岗位名称
岗位定员
班次
备注
1
称量、配料
2
一班
2
配制
2
一班
3
灌封
3
一班
4
灯检
1
一班
5
外包
2
一班
总计
10
十四、附录(常用理化常数、计算公式及换算表等)
A1名词表示:
密闭:
系指将容器密闭,防止尘埃及异物混入。
密封:
系指将容器密封,以防止风化、吸潮、挥发或异物污染。
遮光:
系指用棕色容器或其它不透光容器包装。
熔封或严封:
系指将容器熔封或用适宜材料封严,以防止空气与水分的侵入并防止污染。
A2法定计量单位,国际符号含义
A3乙醇未指明浓度时,均系指95%(ml/ml)的乙醇。
A4温度以“℃”表示
水浴温度,除另有规定外,均指98—100℃
热水系指70—80℃
室温系指10—30℃
A.5阴凉处系指不超过20℃,凉处系指避光并且不超过20℃,冷处系指2-10℃。
A.6原子量:
C:
12.01O:
16.00F:
19.00Cl:
35.45N:
14.01S:
32.06
H:
1.01K:
39.10Na:
22.99Ca:
40.08Mg:
24.30
计算公式:
1、半成品率=半成品入库总重量/理论产品重量×100%=半成品入库总重量/按配方领用的原料重量+按配方领用的辅料重量
2、成品率=成品入库包装瓶数/理论包装瓶数×100%