GMP规范.docx

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GMP规范

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》-10月份

第四章　厂房与设施

第一节　原　则

　　第三十八条　厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。

　　第三十九条　应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。

　　第四十条　企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。

　　第四十一条　应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。

应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。

　　第四十二条　厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。

　　第四十三条　厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。

应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。

　　第四十四条　应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。

生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。

　　第四十五条　应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。

第二节　生产区

　　第四十六条　为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：

（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；

（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。

青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；

　　（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；

　　（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；

　　（五）用于上述第

（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；

　　（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。

　　第四十七条　生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。

　　第四十八条　应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。

　　洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。

必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。

　　口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

　　第四十九条　洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。

　　第五十条　各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。

　　第五十一条　排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。

应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。

　　第五十二条　制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。

　　第五十三条　产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。

　　第五十四条　用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。

如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。

　　第五十五条　生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。

　　第五十六条　生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。

第七章　确认与验证

　　第一百三十八条　企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。

确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。

　　第一百三十九条　企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。

　　第一百四十条　应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：

（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；

（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；

　　（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；

　　（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；

　　（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

　　第一百四十一条　采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。

生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。

　　第一百四十二条　当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。

必要时，还应当经药品监督管理部门批准。

　　第一百四十三条　清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。

清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

　　第一百四十四条　确认和验证不是一次性的行为。

首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。

关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。

　　第一百四十五条　企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。

　　第一百四十六条　验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。

　　第一百四十七条　应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。

确认或验证方案应当明确职责。

　　第一百四十八条　确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。

确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。

确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。

　　第一百四十九条　应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。

第九章　生产管理

第一节　原　则

　　第一百八十四条　所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。

　　第一百八十五条　应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。

　　第一百八十六条　应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。

每批药品均应当编制唯一的批号。

除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。

　　第一百八十七条　每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。

如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。

　　第一百八十八条　不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。

　　第一百八十九条　在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。

　　第一百九十条　在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。

　　第一百九十一条　生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。

　　第一百九十二条　容器、设备或设施所用标识应当清晰明了，标识的格式应当经企业相关部门批准。

除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。

　　第一百九十三条　应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正确无误。

　　第一百九十四条　每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。

下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。

　　第一百九十五条　应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。

一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。

第一百九十六条　生产厂房应当仅限于经批准的人员出入。

第二节　防止生产过程中的污染和交叉污染

　　第一百九十七条　生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：

（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；

（二）采用阶段性生产方式；

　　（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；

　　（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；

　　（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；

　　（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；

　　（七）采用密闭系统生产；

　　（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；

　　（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；

　　（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；

　　（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。

　　第一百九十八条　应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。

第三节　生产操作

　　第一百九十九条　生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。

检查结果应当有记录。

　　生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。

　　第二百条　应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。

　　第二百零一条　每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。

清场记录内容包括：

操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。

清场记录应当纳入批生产记录。

第四节　包装操作

　　第二百零二条　包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。

　　第二百零三条　包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。

检查结果应当有记录。

　　第二百零四条　包装操作前，还应当检查所领用的包装材料正确无误，核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。

　　第二百零五条　每一包装操作场所或包装生产线，应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态。

　　第二百零六条　有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。

　　第二百零七条　待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。

　　第二百零八条　产品分装、封口后应当及时贴签。

未能及时贴签时，应当按照相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。

　　第二百零九条　单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。

如手工打印，应当增加检查频次。

　　第二百一十条　使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应当采取专门措施，防止混淆。

　　第二百一十一条　应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查，确保其准确运行。

检查应当有记录。

第二百一十二条　包装材料上印刷或模压的内容应当清晰，不易褪色和擦除。

　　第二百一十三条　包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容：

（一）包装外观；

（二）包装是否完整；

　　（三）产品和包装材料是否正确；

　　（四）打印信息是否正确；

　　（五）在线监控装置的功能是否正常。

　　样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。

　　第二百一十四条　因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准。

重新包装应当有详细记录。

　　第二百一十五条　在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。

　　第二百一十六条　包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁，并有记录。

如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按照操作规程执行。