原料药质量标准制定指导原则.docx
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原料药质量标准制定指导原则
药品质量研究与质量标准的制定，是新药研究的主要内容之一，研究开发新药，必须对产品质量进行详细研究，并制订合理的质量标准，以保证药品安全有效。
一、原料药质量研究 原料药在确证化学结构或组份的基础上，应对该药品进行质量研究，并参照现行版《国家药品标准工作手册》制订质量标准，一些中国药典附录已有详细规定的常规测定方法，对方法本身可不作验证，但用于申报原料药测定的特殊注意事项应明确标明。
1．性状应分别记述药品的外观、嗅、味和一般稳定情况、溶解度以及有关物理常数。
1.1外观、色泽、形状、嗅、味。
在贮存期内发生的变化应予以研究记述，如遇光变色、易吸湿、风化等。
1.2溶解度溶解度是药品的一种物理性质，在一定程度上反映药品的纯度。
表示溶解度的术语应按照药典规定分极易溶解、易溶解、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。
试验法可参照中国药典2000年版二部附录。
一般用与该药品溶解特性密切相关、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的常用溶剂作试验，不必罗列过多。
1.3熔点已知结构的化学原料药，熔点是重要的物理常数之一，利用熔点或熔矩数据，可以鉴别和检查该药品的纯杂程度。
测定原料药的熔点常用中国药典附录第一法。
适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化，其初熔与全熔易于判断的品种。
应详细记录初熔与全熔时的温度，并应在规定范围内。
化学药品的熔点范围一般为3℃-4℃，熔矩一般不超过2℃，不宜过宽。
对熔融时同时分解的药品，要记录熔融时的现象，如变色，产生气泡等。
通常当供试品开始局部液化，毛细管中出现液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度。
有时固相消失不明显，则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度。
对某些药品无法分辨初熔与全熔现象时，可以记录其发生突变（如气泡很快上升，颜色明显变深）时的温度，作为熔融分解温度。
对熔点难以判断或熔融时同时分解的品种以及一、二类新药的熔点应用DSC热分析法予以说明。
如熔点在200℃以上并同时分解的品种，一般不将熔点订入质量标准中。
1.4旋光度或比旋度此项是反映化合物固有特性及其纯度的指标。
对这类化合物，在性状项下的物理常数中应作比旋度规定。
测定时应注意温度、浓度和溶剂对比旋度的影响，并详细记录测定时的温度、浓度和采用的溶液剂，操作中如有特殊要求应注明，如测定温度和测定波长与药典规定（20℃589nm）不同，则应注明。
旋光度还可用于某些制剂的含量测定。
1.5吸收系数化合物对光的选择性吸收波长及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物物理常数之一。
我国创制的药品或只有文献记载，国内外药典未收载的药品（一、二类新药）的吸收系数（E1％1cm），应至少用五台不同型号的仪器测定，并统计处理结果。
测定方法应按药典委员会规定方法进行。
用于测定吸收系数的样品应经精制，并提供纯度数据。
吸收系数一般列入原料药的性状项下，还可用于制剂的含量均匀度、溶出度和含量测定。
在研制单位测定的基础上，复核审查部门应对供测定样品的纯度和测定数值进行复核。
测定方法介绍如下：
5.1用五台不同型号的分光光度计，参照中国药典附录分光光度法项下的仪器校正检定方法进行全面校正检定，申报资料中应有校正检定结果，所用的天平、砝码、容量仪器、移液管等均应经过校正。
1.5.2测定前，应先检查所用的溶剂，确定在测定波长附近符合要求且不得有干扰吸收峰。
应以配制样品溶液的同批溶剂为空白。
并仔细确定最大吸收波长作为测定波长。
1.5.3吸收池应清洗干净并于临用前配对或进行空白校正，测定样品的干燥方法，如系不稳定品种，可用未经干燥的原样测定（再另取样测定干燥失重扣除），样品溶液应配成高、低二浓度，高浓度溶液的吸收度在0.6-0.7之间，然后用同批溶剂将溶液精密稀释一倍，再在吸收度0.3-0.35之间测定，同一台仪器的测定偏差应不超过1％，对五台仪器测得的平均值进行统计，相对标准差不得超过1.5％，以平均值确定为该品种的吸收系数。
1.5.4应注明测定温度，并考察测定溶液的稳定性。
1.5.5按药典附录的要求，正确选择仪器的狭缝宽度。
如测定狭缝小于2nm，应在测定项下明确标明。
1.5.6凝点凝点系指一种物质由液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度。
药品的纯度变更，凝点亦随之改变。
必要时应规定其凝点。
1.5.7馏程主要用于检查药品的纯杂程度，对相应品种应规定范围。
1.5.8相对密度一般用于液体药品，对于液体原料药，其数值的有效数应不小于三位，并应按药典附录的条件测定。
1.5.9折光率对于液体药品，尤其是植物精油，利用折光率数值可以区别不同的油类。
测定时应按药典规定温度（或各该药品项下规定的温度）。
1.5.10粘度粘度是指流体对流动的阻抗能力。
用平氏粘度计测定，应记录测定温度，毛细管内径，一般控制流出时间约100秒，记录并计算测得值，单位（pa.s或mpa.s）。
所用粘度计均应经计量部门检定，并取得该支（台）粘度计的常数K（或K′），在研究资料中写明。
1.5.11碘值、酸值、皂化值、羟值等在研制新药时应取精制样品测定。
测定方法和操作中的注意事项参照中国药典现行版和《中国药品检验标准操作规范》，如实验操作与药典方法有不同之处，要详细列出检验方法并说明理由，所订限度则根据试制样品测定结果而定。
在药品性状（包括以上各项物理常数）研究中应查阅国内外现行版药典及其他参考文献的数值作比较。
2．鉴别原料药的鉴别试验，要求专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法，常用的有以下三类：
2.1化学反应选择功能团专属化学反应。
包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应等。
2.2色谱法包括GC法、HPLC法的保留时间及TLC法的RF值及颜色等。
2.3光谱法常用的有红外吸收光谱法，可与药典委员会编的《药品红外光谱集》标准图谱对照，也可用对照品同时测定，并附该药品的标准红外图谱复印件及测定图谱。
测定时应记录仪器型号和测定方法。
紫外吸收光谱在鉴别试验中也常用，应规定在指定溶剂中的最大吸收波长，必要时，规定最小吸收波长；或规定几个最大吸收波长处的吸收度比值或特定波长处的吸收度，以提高鉴别的专属性。
鉴别试验应说明反应原理，特别在研究结构相似的系列药品时，应注意与可能存在的结构相似化合物的区别，并要实验验证。
对光学异构体药品的鉴别，应具有专属性。
对一些特殊品种用以上三类方法尚不能鉴别确证时，可用其他方法，如用X射线粉末衍射鉴别矿物药等。
3．检查检查项目应考虑有效性、纯度要求和安全性三方面。
药品按既定工艺生产和正常贮藏过程可能产生需要控制的杂质，因此要经质量研究，结合实际制订能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品安全有效。
原料药品中所含杂质包括工艺杂质、降解物、异构体和残留溶剂等。
3.1一般杂质检查如氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等，均按现行版中国药典方法，但要说明用的是第几法，并说明采用方法的原因和实验中产生的现象及解决办法。
操作中注意事项可参照《中国药品检验标准操作规范》。
对一般杂质除订出限度外，试制产品在检验时应配制不同浓度系列的对照液，考察多批数据，确定所含杂质范围。
3.2有关物质主要是在生产过程中带入的原料、中间体、降解物、异构体、聚合体、副反应产物等。
对药品的纯度要求，应基于安全性和GMP两方面的考虑，因此，允许含限定量无害或毒性极低的共存物，但对有毒杂质测定严格控制。
毒性杂质的确认主要根据安全性试验的资料或文献资料。
当某杂质与已知毒性杂质结构相似，但又无法分离时，亦被认为是毒性杂质，对毒性杂质应搞清结构，并严格控制含量限度。
有关物质检查通常采用色谱法，可根据有关物质的性质选用专属性好，灵敏度高的薄层色谱、高效液相色谱、气相色谱法等，有时也可采用呈色反应等方法。
色谱法是作为有关物质检查的首选方法。
薄层色谱法设备简单，操作简便，但分离效果较差，影响重现性、精密度的因素较多，因此可用作一般有关物质检查。
气相色谱法可用于检查挥发性杂质，残留溶剂等，一些不挥发性物质也可用于衍生化试剂制备成挥发发性衍生物后进行测定。
还有纸色谱法、柱色谱法和电泳法等，由于操作时间长，分离效果差，所以采用不多。
毛细管电泳法分离性能高，也可采用。
各色谱法均应按现行版中国药典附录《色谱法》的规定和《中国药品检验标准操作规范》的规定进行研究。
在用色谱法检查有关物质时，首先应按药典附录要求考察系统适用性试验。
常用以下几种方法进行方法考察：
3.2.1如能获得已知杂质作对照，可在原料中加入适量，证明能达到分离。
3.2.2如杂质未知，或不能获得杂质作对照，则可用含杂质的样品（或未经精制的粗品原料）进行试验，证明能达到分离。
3.2.3也可用已精制的原料药经光照或温度、湿度等影响或经酸、碱加热分解、氧化后的样后进行试验，证明能达到分离。
以上三种考察方法并可与其他方法作比较，以决定方法的选择。
用色谱法检查有关物质时，应优选分离条件，并附代表性的图谱，图谱中应标明各成分的位置，TLC法应有实物照片，注明各斑点的RF值，应有检出限（TLC法为最小点样显示量，HPLC法一般为相当峰高三倍于基线噪音时注入的供试品量）、线性范围、精密度、准确度、测定溶液稳定性等的研究资料。
高效液相色谱法作杂质检查，也可与含量测定同时进行，所用色谱柱首先考察通用柱（十八烷基硅烷键合硅胶，硅胶，及辛基硅烷键合硅胶）。
如分离不好，可选用其他柱，但应附实验数据，说明理由。
如经对比，必须用指定牌号的色谱柱或填充剂，则应注明。
应采用价廉易得的流动相；如需用少量酸碱调节流动相的pH值，应明确规定pH值及范围。
检测器则首选UV-可见光检测器。
HPLC法用于测定杂质含量时，参照现行版药典附录的要求并根据条件和可能选择
（1）杂质对照法；
（2）加校正因子的自身对照法；（3）不加校正因子的自身对照法。
由于不同物质响应因子可能不同，因此，尽可能采用
（1）、
（2）法。
气相色谱法的常用固定相为SE系列、OV系列、PEG系列等。
担体首选白色并经酸洗后硅烷化担体。
如试用不合适时，可选用其他固定相和担体。
检测器首选氢火焰离子化检测器。
如单凭色谱法检查杂质尚欠充分时，对一、二类新药在研究阶段可用联机技术，如HPLC／UV二极管陈列，HPLC／MS或者说GC／MS对待测定杂质进行定性和定量分析。
有关物质的限量，如分离出有几个杂质峰（或点）可考虑定总杂质限度并定单个杂质限度；或定已知杂质限度、未知杂质限度和总杂质限度。
计算方法可采用杂质对照品法、加校正因子的自身对照法、不加校正因子的自身对照法或根据不同杂质采用不同方法。
3.2.4有机溶剂残留量，基于某些有机溶剂具有致癌、致突变的性质，应避免或限制作用。
如果生产工艺中使用了应避免使用的苯、四氯化碳、1，2‐二氯乙烷、1，1‐二氯乙烯、1，1，1‐三氯乙烷和应限制使用的乙腈、氯仿、甲苯、吡啶等溶剂，则在成品中要作检查。
采用气相色谱法，对沸点低的溶剂可用顶空进样，沸点高溶剂可用溶液进样。
3.2.5晶型许多药品具有多晶型，不同晶型的物质，物理性质不同，不同晶型可对生物利用度和稳定性有影响，如已确知研制的药品具有多晶型时，则应作晶型检查。
可用测熔点、红外吸收光谱、X‐射线粉末衍射，热分析等方法进行检查。
应规定有效晶型，并对无效晶型进行控制，如甲苯咪唑中A晶型的检查。
3.2.6粒度用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料药，其粒度对生物利用度、溶出度和稳定性均有较大的影响，必要时需测定粒度，检查原料药的粒度分布，并规定限度。
3.2.7溶液的颜色与澄清度、溶液的pH值这是原料药固有的性质，应作此项检查，特别是制备注射液的原料药更应做检查。
3.2.8干燥失重与水分测定方法与操作注意事项参照中国药典现行版和《中国药品检验标准操作规范》。
含结晶水的药品，其水份应定有高、低限；遇热易变色破坏或分解的药品宜采用卡尔-费休氏水份测定法或用减压干燥法测定。
3.2.9异构体此项检查有时称异构体比例或顺（反）式异构体。
由于不同异构体具有不同的药效或生物有效性，因此，须作不同异构体检查。
如中国药典氨甲环酸中检查顺式异构体。
3.2.10根据研究品种的具体情况以及工艺和贮藏过程发生的变化，有针对性地设检查项目。
如含氟化合物中检查含氟量；聚合物检查平均分子量。
又如甲丙氨酯中检查氰化物；维生素E中检查生育酚；盐酸去氧肾上腺素中检查酮体。
3.2.11抗生素类药品或供注射用原料药，必要时检查异常毒性、热源、降压物质、无菌等项。
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4．含量测定凡用理化方法测定药品含量的称“含量测定”，凡以生物学方法或酶化学方法测定药品效价的，称为“效价测定”。
化学原料药品的含量测定是评价药品质量的主要指标之一，因此要考虑测定结果的重复性与精密度。
原料药要求纯度高，限度严格。
如果杂质可严格控制，则可着重于测定方法的准确性。
一般首选容量分析法。
在方法叙述中要强调供试品取样量应满足滴定精度的要求；滴定终点应明确；为了排除因加入试剂对测定的影响，可采用空白试验校正；方法中应有计算用的每1ml滴定液相当待测物的换算因子，也可考虑用仪器方法确定终点。
测定方法中应依次准确叙述每一操作步骤，统一采用中国药典用术语，并尽可能采用附录中收载的各种试剂、试液、缓冲液、指示液、滴定液等。
如必须另法配制或操作要特别注意时，应在方法中说明。
一、二类新药，应列出滴定曲线，指示剂终点变色依据。
原料药的含量测定，一般少用紫外光光度法，必要时，可用对照品同时测定进行比较计算，以减少不同仪器的测定误差，采用吸收系数法时，应给出E值，如此值小于100一般不宜采用。
高效液相色谱法或气相色谱法气相色谱法用于具有一定挥发性原料药，高效液相色谱法与气相色谱法一样具有良好的的分离效果。
主要用于多组分抗生素原料药和杂质干扰其他测定方法的原料药的含量测定。
所用对照品必须具有纯度高，易于制备和性质稳定等条件。
内标物质应选易得并不得对测定产生干扰的化学物质。
所用填充剂首选十八烷基硅烷键合硅胶、硅胶、辛基硅烷键合硅胶，如经试用不合适后，再选取用其他填充剂，流动相首选甲醇-水系统，用少量酸碱调节的流动相，或对流动相中pH敏感的品种，其流动相的pH值必须明确规定。
应有“色谱条件与系统适用性试验”的要求，所订理论板数和分离度数值均指符合检测的最低要求。
研究含量测定方法时，应附有①代表性的图谱，显示其专属性，标明各成分的峰及分离度，②测定线性，即用信号或响应对浓度的曲线或用最小二乘法计算回归方程；相关系数及Y载距；回归线性的斜率和方差，附回归曲线；至少用五份浓度测定。
质量研究中方法验证，可参照中国药典有关附录。
5．其他在质量标准中规定类别、剂量等内容，在质量标准的起草说明中加以说明。
二、原料药质量标准的制订 根据质量研究的各项目，并根据试制品连续三批以上的实测具体结果，逐项列入质量标准中。
项目及限度的选择应在起草说明中予以说明。
1．药品名称（中文名，汉语拼音，英文名），其中英文名采用INN名。
2．有机药品的结构式。
以上两项可参照国家药典委员会编写的《国家药品标准工作手册》第三版（1998年10月）中有关规定制订。
3．分子式与分子量凡组成明确的单一化合物，以及主成分已明确的多组分抗生素，均应列出分子式。
有机化合物分子式中的元素符合按国际惯例，除C排在首位，H排在第二位外，其他元素（包括金属元素）均应按元素符合的英文字母顺序排列，原子数写在该元素符号的右下侧；有结晶水的，将结晶水写在后面，并用圆点隔开。
生物碱或有机碱的盐，则将碱基部分放在前，而后面是酸，两者之间用圆点隔开，如有结晶水，则放在最后，也在两者之间用圆点隔开。
分子量按最新国际原子量表计算，最终数值书写小数点后第二位；前加空格与分子式隔开。
混合物或组分不定者，一般不列分子式与分子量。
4．来源有机药品的化学命名，以及含量（或效价）的限度规定。
化学合成药，或检测方法完善可以保证其质量的单一提取物，可以不写明来源，而用化学命名取代，应根据中国化学会编《化学命名原则》最新版本命名。
命名母体的选定应尽可能与CA系统一致。
功能团、取代基或母体的命名在《化学命名原则》中未收载时，可查阅《英汉化学化工词汇》最新版本。
如系动、植物提取物，需要控制原料来源者，或对质量的特殊要求，必须指定来源者，或组分复杂，不完全清楚，且无含量测定方法者，或组分不恒定的混合物等，均要写出符合实际的来源。
凡订有含量（或效价）测定，均应将其限度规定列在来源或化学命名之后。
5．性状 6．鉴别 7．检查 8．含量测定 以上四项根据质量控制研究的结果，测定试制样品连续三批以上的数据，并根据控制质量需要，逐项列入质量标准并订出适当的限度。
项目排列先后，均参照药典，以利规范化。
9．类别按药品的主要作用或主要用途划分、列出。
10．剂量剂量项下应包括常用的给药方法和成人常用剂量；毒剧药品应规定极量。
原料药如有口服制剂，则在原料药项下列出口服剂量；如无口服剂量，原料药项下不列剂量。
其他制剂的剂量均在制剂中列出。
单方制剂的用量，应以主药的重量单位表示。
用片或粒为单位。
小儿剂量一般以公斤体重表示，不应写“小儿酌减”字样。
用量在0.1g以上的用“g”，用量在0.1g以下的用“mg”，但在同一品种项下不应出现两种不同的表示法。
抗生素类药品的含量一般以活性部分表示，不以盐表示。
11．注意根据临床研究而定的该药品在临床使用中的注意事项。
12．贮藏叙述对药品包装与贮存的基本要求。
应根据药品“性状”下的描述，结合稳定性试验结果，确定合适的包装贮藏条件。
应按中国药典中应用的术语表示。
13．制剂指研究该原料药所制成的制剂。
14．检验用对照品用于鉴别、检查、含量测定用的对照品，应用相应的质量要求。
用于含量测定的对照品，应严格控制其杂质含量；可用定量方法测定其纯度，必要时用色谱法测定其纯度。
三、质量标准起草说明 对起草的质量标准，要求对每个项目、每个方法、每个限度或判断标准，均应作出说明。
说明时应列出有关的研究与实测数据，参考的药典标准与有关文献，和供药效、毒理和临床研究用药的检验数据。
稳定性试验中加速和长期稳定性的测试数据，并应考虑分析和生产中的变动因素，以考核标准中所订各项检测方法与限度的可行性。
原料药质量研究及质量标准制定指导原则（讨论稿）３
2007-09-0507:
36
4．含量测定凡用理化方法测定药品含量的称“含量测定”，凡以生物学方法或酶化学方法测定药品效价的，称为“效价测定”。
化学原料药品的含量测定是评价药品质量的主要指标之一，因此要考虑测定结果的重复性与精密度。
原料药要求纯度高，限度严格。
如果杂质可严格控制，则可着重于测定方法的准确性。
一般首选容量分析法。
在方法叙述中要强调供试品取样量应满足滴定精度的要求；滴定终点应明确；为了排除因加入试剂对测定的影响，可采用空白试验校正；方法中应有计算用的每1ml滴定液相当待测物的换算因子，也可考虑用仪器方法确定终点。
测定方法中应依次准确叙述每一操作步骤，统一采用中国药典用术语，并尽可能采用附录中收载的各种试剂、试液、缓冲液、指示液、滴定液等。
如必须另法配制或操作要特别注意时，应在方法中说明。
一、二类新药，应列出滴定曲线，指示剂终点变色依据。
原料药的含量测定，一般少用紫外光光度法，必要时，可用对照品同时测定进行比较计算，以减少不同仪器的测定误差，采用吸收系数法时，应给出E值，如此值小于100一般不宜采用。
高效液相色谱法或气相色谱法气相色谱法用于具有一定挥发性原料药，高效液相色谱法与气相色谱法一样具有良好的的分离效果。
主要用于多组分抗生素原料药和杂质干扰其他测定方法的原料药的含量测定。
所用对照品必须具有纯度高，易于制备和性质稳定等条件。
内标物质应选易得并不得对测定产生干扰的化学物质。
所用填充剂首选十八烷基硅烷键合硅胶、硅胶、辛基硅烷键合硅胶，如经试用不合适后，再选取用其他填充剂，流动相首选甲醇-水系统，用少量酸碱调节的流动相，或对流动相中pH敏感的品种，其流动相的pH值必须明确规定。
应有“色谱条件与系统适用性试验”的要求，所订理论板数和分离度数值均指符合检测的最低要求。
研究含量测定方法时，应附有①代表性的图谱，显示其专属性，标明各成分的峰及分离度，②测定线性，即用信号或响应对浓度的曲线或用最小二乘法计算回归方程；相关系数及Y载距；回归线性的斜率和方差，附回归曲线；至少用五份浓度测定。
质量研究中方法验证，可参照中国药典有关附录。
5．其他在质量标准中规定类别、剂量等内容，在质量标准的起草说明中加以说明。
二、原料药质量标准的制订 根据质量研究的各项目，并根据试制品连续三批以上的实测具体结果，逐项列入质量标准中。
项目及限度的选择应在起草说明中予以说明。
1．药品名称（中文名，汉语拼音，英文名），其中英文名采用INN名。
2．有机药品的结构式。
以上两项可参照国家药典委员会编写的《国家药品标准工作手册》第三版（1998年10月）中有关规定制订。
3．分子式与分子量凡组成明确的单一化合物，以及主成分已明确的多组分抗生素，均应列出分子式。
有机化合物分子式中的元素符合按国际惯例，除C排在首位，H排在第二位外，其他元素（包括金属元素）均应按元素符合的英文字母顺序排列，原子数写在该元素符号的右下侧；有结晶水的，将结晶水写在后面，并用圆点隔开。
生物碱或有机碱的盐，则将碱基部分放在前，而后面是酸，两者之间用圆点隔开，如有结晶水，则放在最后，也在两者之间用圆点隔开。
分子量按最新国际原子量表计算，最终数值书写小数点后第二位；前加空格与分子式隔开。
混合物或组分不定者，一般不列分子式与分子量。
4．来源有机药品的化学命名，以及含量（或效价）的限度规定。
化学合成药，或检测方法完善可以保证其质量的单一提
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