USP1092溶出度试验的开发和验证中英文对照版.docx

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USP1092溶出度试验的开发和验证中英文对照版溶出度试验的开发和验证中英文对照版（1092）溶出度试验的开发和验证【中英文对照版】INTRODUCTION前言Purpose目的TheDissolutionProcedure:

DevelopmentandValidationprovidesacomprehensiveapproachcoveringitemstoconsiderfordevelopingandvalidatingdissolutionproceduresandtheaccompanyinganalyticalprocedures.Itaddressestheuseofautomationthroughoutthetestandprovidesguidanceandcriteriaforvalidation.Italsoaddressesthetreatmentofthedatageneratedandtheinterpretationofacceptancecriteriaforimmediate-andmodified-releasesolidoraldosageforms.溶出实验:

开发和验证（1092）指导原则提供了在溶出度方法开发和验证过程中以及采用相应分析方法时需要考虑的因素。

本指导原则贯穿溶出度实验的全部过程，并对方法提供了指导和验证标准。

同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂所生成的数据和接受标准进行说明。

Scope范围Chapteraddressesthedevelopmentandvalidationofdissolutionprocedures,withafocusonsolidoraldosageforms.Manyoftheconceptspresented,however,maybeapplicabletootherdosageformsandroutesofadministration.GeneralrecommendationsaregivenwiththeunderstandingthatmodificationsoftheapparatusandproceduresasgiveninUSPgeneralchaptersneedtobejustified.章节讨论了溶出度实验的开发和验证，重点是口服固体制剂。

所提出的许多概念也可能适用于其他剂型和给药途径。

关于设备和方法的修改部分在USP通则中给出了合理的说明。

Theorganizationoffollowsthesequenceofactionsoftenperformedinthedevelopmentandvalidationofadissolutiontest.Thesectionsappearinthefollowingsequence.在进行溶解度实验的开发和验证时，常遵循指导原则，具体内容如下：

1.PRELIMINARYASSESSMENT（FOREARLYSTAGESOFPRODUCTDEVELOPMENT/DISSOLUTIONMETHODDEVELOPMENT）1.前期评估（对产品开发以及溶出度方法开发的前期研究评估）1.1PerformingFilterCompatibility1.1滤膜相容性研究1.2DeterminingSolubilityandStabilityofDrugSubstanceinVariousMedia1.2原料药在不同溶出介质中溶解度测定和稳定性研究1.3ChoosingaMediumandVolume1.3溶出介质和体积选择1.4ChoosinganApparatus1.4溶出设备选择（桨法和篮法以及其他方法）2.METHODDEVELOPMENT2.方法开发2.1Deaeration2.1脱气2.2Sinkers2.2沉降篮2.3Agitation2.3转速2.4StudyDesign2.4研究设计2.4.1TimePoints2.4.1取样时间点2.4.2Observations2.4.2观察2.4.3Sampling2.4.3取样2.4.4Cleaning2.4.4清洗2.5DataHandling2.5数据处理2.6DissolutionProcedureAssessment2.6溶出方法评估3.ANALYTICALFINISH3.完成分析3.1SampleProcessing3.1样品处理3.2Filters3.2过滤3.3Centrifugation3.3离心3.4AnalyticalProcedure3.4分析方法3.5SpectrophotometricAnalysis3.5光谱分析3.6HPLC3.6HPLC法4.AUTOMATION4.自动化4.1MediumPreparation4.1介质的配制4.2SampleIntroductionandTiming4.2定时进样4.3SamplingandFiltration4.3取样和过滤4.4Cleaning4.4清洗4.5OperatingSoftwareandComputationofResults4.5操作软件和计算的结果5.VALIDATION5.验证5.1Specificity/PlaceboInterference5.1专属性/安慰剂（辅料）干扰5.2LinearityandRange5.2线性和范围5.3Accuracy/Recovery5.3准确度/回收率5.4Precision5.4精密度5.4.1REPEATABILITYOFANALYSIS5.4.1重复性5.4.2INTERMEDIATEPRECISION/RUGGEDNESS5.4.2中间精密度/耐用性5.4.3REPRODUCIBILITY5.4.3重现性5.5Robustness5.5耐用性5.6StabilityofStandardandSampleSolutions5.6样品溶液和标准溶液的稳定性5.7ConsiderationsforAutomation5.7自动操作注意事项6.ACCEPTANCECRITERIA6.可接受标准6.1Immediate-ReleaseDosageForms6.1速释剂型6.2Delayed-ReleaseDosageForms6.2延迟释放剂型6.3Extended-ReleaseDosageForms6.3延长释放剂型6.4MultipleDissolutionTests6.4多个溶解度试验6.5InterpretationofDissolutionResults6.5溶出结果说明6.5.1IMMEDIATE-RELEASEDOSAGEFORMS6.5.1即时释放剂型6.5.2DELAYED-RELEASEDOSAGEFORMS6.5.2延迟释放剂型6.5.3EXTENDED-RELEASEDOSAGEFORMS6.5.3延长释放剂型1.PRELIMINARYASSESSMENT（FOREARLYSTAGESOFPRODUCTDEVELOPMENT/DISSOLUTIONMETHODDEVELOPMENT）1.前期评估（产品开发前期评估（产品开发/溶出溶出度方法开发的初期阶段）度方法开发的初期阶段）Beforemethoddevelopmentcanbegin,itisimportanttocharacterizethemoleculesothatthefilter,medium,volumeofmedium,andapparatuscanbechosenproperlyinordertoevaluatetheperformanceofthedosageform.在开始溶出方法开发之前，我们对用以评价制剂溶出行为的滤膜、溶出介质、溶出介质体积和溶出设备进行适当的筛选是非常重要的。

1.1PerformingFilterCompatibility1.1滤膜相容性研究Filtrationisakeysample-preparationstepinachievingaccuratetestresults.Thepurposeoffiltrationistoremoveundissolveddrugandexcipientsfromthewithdrawnsolution.Ifnotremovedfromthesamplesolution,particlesofthedrugwillcontinuetodissolveandcanbiastheresults.Therefore,filteringthedissolutionsamplesisusuallynecessaryandshouldbedoneimmediatelyifthefilterisnotpositionedonthecannula.为获得准确试验结果，过滤是样品制备的一个关键步骤。

过滤的目的是为了除去溶出液中未溶解的药物和辅料。

如果不把未溶解的药物和辅料从样品溶液中除去，那么未溶解的药物颗粒将会继续溶解使试验结果出现偏差，因此，如果取样管中没有过滤器，应立即对溶出度样品进行过滤。

Filtrationalsoremovesinsolubleexcipientsthatmayotherwiseinterferewiththeanalyticalfinish.Selectionoftheproperfiltermaterialisimportantandshouldbeaccomplished,andexperimentallyjustified,earlyinthedevelopmentofthedissolutionprocedure.Importantcharacteristicstoconsiderwhenchoosingafiltermaterialaretype,filtersize,andporesize.Thefilterthatisselectedbasedonevaluationduringtheearlystagesofdissolutionproceduredevelopmentmayneedtobereconsideredatalatertimepoint.Requalificationhastobeconsideredafterachangeincompositionofthedrugproductorchangesinthequalityoftheingredients（e.g.particlesizeofmicrocrystallinecellulose）.过滤也可除去可能会干扰分析测定的不溶性辅料。

选择适当的过滤材料是非常重要，应该在早期溶出方法开发的过程中通过实验确定和完成。

在选择滤膜时有必要重点考虑滤膜的材料、型号和孔径大小。

通常对早期阶段溶出方法开发过程的评价选择过滤器，但在后期试验中如果制剂成分改变或组成成分质量变化可能需要重新考虑过滤器，（例如：

微晶纤维素粒径的改变）。

Examplesoffiltersusedindissolutiontestingcanbecannulafilters,filterdisksorfrits,filtertips,orsyringefilters.Thefiltermaterialhastobecompatiblewiththemediaandthedrug.Commonporesizesrangefrom0.20to70mm,however,filtersofotherporesizescanbeusedasneeded.Ifthedrugsubstanceparticlesizeisverysmall（e.g.,micronizedornanoparticles）,itcanbechallengingtofindafilterporesizethatexcludesthesesmallparticles.用于溶出试验的过滤器有管路过滤器、过滤盘或玻璃过滤器、滤头或针头式过滤器。

过滤材料必须与介质和药物相适合。

常见孔径大小范围：

0.2070m，如果需要也可使用其他孔径大小的过滤器。

如果原料药的粒度很小（例如，微分化颗粒或纳米颗粒），找到一个合适的过滤器过滤这些小颗粒至今仍具有挑战性。

Adsorptionofthedrug（s）bythefiltermayoccurandneedstobeevaluated.Filtermaterialswillinteractwithdissolutionmediatoaffecttherecoveryoftheindividualsolutesandmustbeconsideredonacase-by-casebasis.Differentfiltermaterialsexhibitdifferentdrug-bindingproperties.Percentageofdruglossfromthefiltrateduetobindingmaybedependentonthedrugconcentration.Thereforetheadsorptiveinterferenceshouldbeevaluatedonsamplesolutionsatdifferentconcentrationsbracketingtheexpectedconcentrationrange.Wherethedrugadsorptionissaturable,discardinganinitialvolumeoffiltratemayallowthecollectionofasubsequentsolutionthatapproachestheoriginalsolutionconcentration.Alternativefiltermaterialsthatminimizeadsorptiveinterferencecanusuallybefound.Prewettingofthefilterwiththemediummaybenecessary.Inaddition,itisimportantthatleachablesfromthefilterdonotinterferewiththeanalyticalprocedure.Thiscanbeevaluatedbyanalyzingthefiltereddissolutionmediumandcomparingitwiththeunfilteredmedium.过滤时可能会发生药物的吸附，需要进行评估。

过滤材料将与溶出介质相互作用，影响每个溶质的回收率应该根据具体问题进行考虑。

不同的过滤材料表现出与药物结合的不同特性。

由于药物与滤膜结合引起药物从滤液中损失的比例，可能依赖于药物浓度。

因此，应采用预期浓度范围内不同浓度的样品溶液来评估滤膜吸附干扰。

由于药物吸附是可饱和的，弃去一定体积的初滤液，收集续滤液，以达到接近原来的溶液浓度的样品也是可取的。

通常选择适合的过滤材料，最大限度地减少滤膜吸附干扰，润湿滤膜对减少吸附也是必要的。

此外，过滤后的溶出物不干扰分析检测也是非常重要的，这可以通过过滤后的溶出介质过滤与未过滤的溶出介质进行比较，评估滤膜是否干扰分析测定。

Thefiltersizeshouldbebasedonthevolumetobewithdrawnandtheamountofparticlestobeseparated.Useofthecorrectfilterdimensionswillimprovethroughputandrecovery,andalsoreduceclogging.Useofalargefilterforsmall-volumefiltrationcanleadtolossofsamplethroughhold-upvolume,whereasfiltrationthroughsmallfiltersizesneedshigherpressuresandlongertimes,andthefilterscanclogquickly.根据要过滤样品溶液的体积以及样品溶液中颗粒的量选择滤膜孔径。

使用正确的滤膜孔径将提高溶液的通过率和回收率，并减少滤膜堵塞。

使用大孔径滤膜过滤小体积溶液，能够导致样品溶液损失量过大而收集不到所用样品量；使用小孔径滤膜过滤，需要更高的压力和较长的时间，并且溶液迅速堵塞滤膜。

FiltersusedforUSPApparatus4needspecialattentionbecausetheyareintegratedintheflow-throughprocess.Undissolvedparticlesmaydepositonthefilters,creatingresistancetotheflow.USP仪器4中使用的过滤器需要特别注意，因为它们在流动过程中使用。

不溶颗粒会沉积在过滤器，产生流动阻力。

Inthecaseofautomatedsystems,selectionofthefilterwithregardtomaterialandporesizecanbedoneinasimilarmannertomanualfiltration.Flowratethroughthefilterandcloggingmaybecriticalforfiltersusedinautomatedsystems.Experimentalverificationthatafilterisappropriatemaybeaccomplishedbycomparingtheresponsesforfilteredandunfilteredstandardandsamplesolutions.Thisisdonebyfirstpreparingasuitablestandardsolutionandasamplesolution.Forexample,prepareatypicaldissolutionsampleinabeakerandstirvigorouslywithamagneticstirrertodissolvethedrugloadcompletely.Forstandardsolutions,comparetheresultsforfilteredsolutions（afterdiscardingtheappropriatevolume）tothosefortheunfilteredsolutions.Forsamplesolutions,comparetheresultsforfilteredsolutions（afterdiscardingtheappropriatevolume）tothoseforcentrifuged,unfilteredsolutions.在自动化系统的情况下，关于过滤器滤膜材料和孔径大小可以用类似的方式通过手动过滤进行选择。

在自动化系统中通过过滤器的流量和过滤器的堵塞可能是至关重要的。

通过试验比较过滤和未过滤的标准溶液和样品溶液的含量差别，验证该过滤器是合适的。

首先制备一个合适的标准溶液和样品溶液。

例如，在烧杯中制备一个标准溶解样品，用磁力搅拌器搅拌使药物完全溶解。

对于标准溶液，比较过滤溶液（弃去的适当体积后）和未过滤溶液的含量测定结果；对于样品溶液，比较过滤（弃去适当体积后）、离心、未过滤样品溶液的含量测定结果。

1.2DeterminingSolubilityandStabilityofDrugSubstanceinVariousMedia1.2原料药在不同溶出介质中的溶解度测定和稳定性研究Physicalandchemicalcharacteristicsofthedrugsubstanceneedtobedeterminedaspartoftheprocessofselectingtheproperdissolutionmedium.Whendecidingthecompositionofthemediumfordissolutiontesting,itisimportanttoevaluatetheinfluenceofbuffers,pH,andifneeded,differentsurfactantsonthesolubilityandstabilityofthedrugsubstance.Solubilityofthedrugsubstanceisusuallyevaluatedbydeterminingthesaturationconcentrationofthedrugindifferentmediaat37usingtheshake-flasksolubilitymethod（equilibriumsolubility）.Toleveloutpotentialioneffectsbetweenthedrugandthebuffersusedinthemedia,mixturesofhydrochloricacidandsodiumhydroxideareusedtoperformsolubilityinvestigations;thisisinadditiontothetypicalbuffersolutions.Incertaincases,itmaybenecessarytoevaluat