《CSCO肾癌诊疗指南》解读晚期肾癌的治疗规范完整版.docx

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《CSCO肾癌诊疗指南》解读晚期肾癌的治疗规范完整版

《CSCO肾癌诊疗指南2020》解读：

晚期肾癌的治疗规范（完整版）

【摘要】2020年7月，中国临床肿瘤学会（ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO）肾癌专家委员会发布了《CSCO肾癌诊疗指南2020》，聚焦了肾癌诊疗过程中关键问题的处理原则，对多学科团队诊疗模式、诊断、预后影响因素及其评分、外科治疗、内科治疗以及随访等方面进行了系统说明，特别是在晚期肾癌的治疗部分，依据国际最新的临床研究进展进行了相应更新，本文拟对晚期肾癌的治疗进行解读。

【关键词】肾癌；靶向治疗；免疫治疗

2020年7月，中国临床肿瘤学会（ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO）肾癌专家委员会发布了《CSCO肾癌诊疗指南2020》（以下简称2020版指南），聚焦了肾癌诊疗过程中关键问题的处理原则，对多学科团队诊疗模式、诊断、预后影响因素及其评分、外科治疗、内科治疗以及随访等方面进行了系统说明，特别是在晚期肾癌的治疗部分，相较于2019版指南，2020版指南依据国际最新的临床研究进展进行了相应更新，本文拟对晚期肾癌的治疗进行解读。

01初诊为转移性肾癌的处理原则

对于初诊为可手术的转移性肾癌患者，2020版指南将全身系统性药物治疗作为Ⅰ级推荐，减瘤术后系统药物治疗作为限制性Ⅰ级推荐。

CARMENA研究是比较舒尼替尼单药与联合减瘤性肾切除术治疗晚期肾癌的随机Ⅲ期临床研究，结果显示，晚期肾癌单药舒尼替尼治疗获得的中位生存时间为18.4个月，非劣效于减瘤术联合舒尼替尼治疗（13.9个月），亚组分析提示中危组患者减瘤术获益[1]。

既往回顾性研究也显示，减瘤性肾切除术后接受靶向治疗较单纯靶向治疗生存获益更大[2]。

结合CARMENA研究，晚期肾癌选择即刻减瘤术强调人群筛选，一般情况良好，纪念斯隆•凯特琳癌症中心（MemorialSloanKetteringCancerCenter，MSKCC）预后或国际转移性肾癌数据库联盟（InternationalMetastaticRenal-CellCarcinomaDatabaseConsortium，IMDC）预后为中危患者，原发病灶可考虑完全切除。

而一般情况差、MSKCC或IMDC预后为高危，瘤负荷大和/或伴肉瘤样分化，不建议接受即刻减瘤性肾切除术。

此外，一项转移性肾癌接受即刻与延迟减瘤性肾切除术的随机对照Ⅲ期临床研究（SURTIME）结果显示，延迟减瘤性肾切除术较即刻减瘤性肾切除可能获得更长的总生存期[3]。

因此，对于部分先接受靶向治疗的患者获得较好疗效时选择择期减瘤手术（Ⅱ级推荐）。

02转移性肾癌的内科治疗

2020版指南推荐治疗策略时，除了基于药物疗效的循证医学证据，还考虑国内药物的可及性、适应证和医保政策。

一般情况下，CSCO指南将1A类证据和部分专家共识度高且在中国可及性好的2A类证据作为Ⅰ级推荐，基本为国家医保所收录。

Ⅱ级推荐包括1B类证据和部分2A类证据，如在国际或国内有随机对照多中心研究的高级别证据，但可及性差或价格昂贵、效价比低，故作为Ⅱ级推荐。

Ⅲ级推荐包括2B类证据和3类证据，虽然缺乏强有力的循证医学证据，但专家组具有一致共识。

在靶向药物问世以前，细胞因子包括干扰素-α、白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）用于晚期肾透明细胞癌的治疗。

高剂量IL-2对少数转移性肾癌患者有很好的疗效，但高剂量方案的毒性反应大，国内患者往往耐受性差。

由于现阶段国内靶向药物的可及性大大提高，从临床实际应用的角度，细胞因子不再作为2020版指南的推荐。

晚期肾癌的治疗以抗血管靶向药物治疗为主，但随着纳武利尤单抗为代表的免疫治疗批准用于晚期肾癌二线治疗以后，免疫与免疫药物的联合以及免疫与靶向药物的联合，包括程序性死亡蛋白-1（programmeddeath-1，PD-1）/程序性死亡蛋白配体-1（programmeddeathligand-1，PD-L1）抑制剂与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4抑制剂联合、免疫检查点抑制剂与靶向药物的联合，已经成为晚期肾癌临床研究的发展方向。

如何选择靶向治疗和/或联合免疫治疗成为临床常见问题，2020版指南为相关临床实践提供了诊疗依据。

2.1转移性或不可切除性透明细胞型肾癌的一线治疗策略根据MSKCC或IMDC预后模型将转移性肾癌分为低危、中危、高危，相应人群具有不同的生物学特点。

越来越多的证据显示分层治疗的必要性，低危人群更适合靶向治疗，而中、高危人群治疗难度大，需要联合免疫治疗（表1～表3）。

2.1.1一线靶向治疗舒尼替尼是第二个获批用于晚期肾癌治疗的多靶点激酶抑制剂，其与干扰素作为对照的Ⅲ期临床试验结果奠定了其在晚期肾癌靶向治疗中的地位，该临床研究结果显示中位无进展生存（progression-freesurvival，PFS）时间为11个月，中位总生存（overallsurvival，OS）时间达到了26个月[4]。

美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南、欧洲肾癌指南以及CSCO肾癌诊疗指南均作为1类证据推荐舒尼替尼用于晚期肾癌的靶向治疗。

培唑帕尼同样是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors，TKI），在COMPAZ研究中与舒尼替尼对照一线治疗转移性肾癌，结果显示培唑帕尼与舒尼替尼的中位PFS时间分别为8.4个月与9.5个月，客观有效率分别为31%与25%，中位OS时间分别为28.4个月与29.3个月。

统计分析显示培唑帕尼用于晚期肾癌一线治疗不劣于舒尼替尼，而培唑帕尼耐受性优于舒尼替尼[5]。

故作为1A类证据被纳入2020版指南的Ⅰ级推荐。

索拉非尼是第一个获得美国FDA批准用于肾癌抗血管生成治疗的多靶点受体TKI。

索拉非尼与干扰素比较用于晚期肾癌一线治疗的随机对照Ⅱ期临床研究显示，索拉非尼治疗组患者客观有效率为15%，中位PFS时间为5.7个月[6]。

国内近10年的临床实践以及回顾性分析进一步确认了索拉非尼一线治疗转移性肾癌的疗效。

2020版指南将索拉非尼推荐为晚期肾癌的一线治疗，受限于临床数据水平，作为选择性人群推荐。

阿昔替尼是新一代血管内皮细胞生长因子受体（vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR）多靶点抑制剂，被美国FDA批准用于晚期肾癌的二线治疗。

阿昔替尼与索拉非尼对照用于一线治疗晚期肾癌的Ⅲ期临床试验结果显示，阿昔替尼一线治疗的客观有效率为32.3%，中位PFS时间为10.1个月，优于索拉非尼组[7]。

虽未达到临床研究设定的统计学差异，2020版指南仍然将阿昔替尼作为晚期透明细胞型肾癌的一线可选治疗推荐。

卡博替尼是MET及VEGFR双通道的口服小分子激酶抑制剂，在CABOSUNⅡ期临床研究中与舒尼替尼对照一线治疗中、高危转移性肾癌[8]。

卡博替尼组患者的PFS时间（8.2个月∶5.6个月）和客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）（46%∶18%）均明显优于舒尼替尼组，因此NCCN和CSCO指南均推荐卡博替尼作为中、高危患者的一线治疗（2A类证据），同时推广用于低危患者的一线治疗（2B类证据）。

此外，美国FDA批准了贝伐珠单抗联合干扰素、替西罗莫司用于晚期肾癌的治疗。

虽然贝伐珠单抗在国内已经获批治疗晚期结直肠癌和晚期肺癌，但国内一直未开展其治疗晚期肾癌的临床研究，而替西罗莫司由于在中国注册临床研究中出现了严重不良反应，未能在国内上市。

总体而言，贝伐珠单抗和替西罗莫司在晚期肾癌一线治疗中的地位逐渐边缘化。

2020版指南新增了安罗替尼作为中、高危肾癌一线治疗的推荐，主要依据一项安罗替尼（anlotinib）与舒尼替尼对照用于晚期肾癌一线治疗的Ⅱ期临床研究[9]。

该研究结果显示，安罗替尼组和舒尼替尼组患者的中位PFS时间分别为17.5个月和16.6个月（HR＝0.89，P＞0.5）。

延长随访时间，两组患者的中位OS时间分别为30.9个月和30.5个月（P＞0.5），ORR分别为30.3%和27.9%。

其中91%入组患者MSKCC预后为中、高危，因此2020版指南将安罗替尼作为中、高危晚期肾癌患者一线治疗的Ⅲ级推荐。

2.1.2一线免疫或联合靶向治疗Keynote-426研究对比帕博利珠单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼用于晚期肾癌的一线治疗[10]。

12个月随访时，免疫联合靶向治疗组患者在ORR、PFS和OS方面均有明显获益，联合治疗组患者中位PFS时间为15.1个月，舒尼替尼组为11.1个月。

但在低危患者组，PFS和OS曲线有所重合，免疫联合治疗组患者ORR虽然有所提高，但未达到统计学差异。

因此，对于低危晚期肾癌患者，免疫联合靶向治疗并不优于单独靶向治疗，故在2020版指南中对于低危晚期肾癌患者，其不作为首选推荐。

Checkmate214研究对比纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与舒尼替尼用于晚期中、高危肾癌一线治疗[11]。

结果显示，IMDC评分为中、高危人群免疫联合组与舒尼替尼对照组客观有效率分别为42%和27%，中位PFS时间分别为11.6个月和8.4个月，中位OS未达到，统计学分析显示免疫联合组疗效显著优于舒尼替尼对照组。

故2020版指南推荐其作为IMDC预后风险评分为中、高危晚期肾癌的一线治疗选择。

此外，Javelin101试验对比avelumab联合阿昔替尼与舒尼替尼用于晚期肾癌的一线治疗[12]。

在PD-L1阳性以及总体人群中，联合治疗组患者中位PFS时间和ORR均优于舒尼替尼组。

Keynote427研究应用帕博利珠单抗一线治疗晚期肾癌，在透明细胞癌患者中客观有效率为36.4%，其中低危组患者ORR为31%，中/高危组为39.7%[13]。

据此，avelumab联合阿昔替尼、帕博利珠单抗也作为可选推荐列入2020版指南。

不同靶向或免疫药物一线治疗晚期肾透明细胞癌的疗效总结如下（表4）。

2.2转移性或不可切除性透明细胞型肾癌的二线治疗策略晚期肾透明细胞癌的二线治疗策略取决于一线治疗，2020版指南根据一线治疗选择TKI或免疫联合治疗分别进行推荐（表5）。

2.2.1TKI治疗失败后的二线治疗AXIS研究将阿昔替尼与索拉非尼对照用于晚期肾癌一线治疗失败后的治疗[16]。

结果显示，两组患者的客观有效率分别为19.4%与9.4%，中位PFS时间分别为6.4个月与4.7个月，阿昔替尼显著提高了客观有效率，延长了PFS时间，2020版指南推荐阿昔替尼作为Ⅰ级推荐用于转移性肾癌接受TKI治疗失败后的二线治疗。

METEOR研究将卡博替尼与依维莫司随机对照用于TKI治疗失败后的晚期肾癌治疗[17]。

结果显示，卡博替尼显著延长TKI治疗失败后晚期肾癌患者的PFS时间（7.4个月），客观有效率为21%。

两组患者中位OS时间分别为21.4个月和16.5个月，差异具有统计学意义。

亚组分析显示，卡博替尼较依维莫司显著改善骨转移或骨转移合并内脏转移患者预后。

2020版指南将卡博替尼作为Ⅰ级推荐用于晚期肾癌的二线治疗。

依维莫司是一种口服雷帕霉素靶蛋白抑制剂。

RECORD-1研究对比依维莫司与安慰剂用于既往治疗失败的转移性肾癌患者[18]。

结果显示两组患者PFS时间分别为4.9个月与1.9个月。

基于该研究，2020版指南推荐依维莫司用于VEGFR-TKI治疗失败后的二线治疗。

仑伐替尼为新型TKI，主要靶点为VEGFR1～3、成纤维细胞生长因子受体（fibroblastgrowthfactorreceptor，FGFR）1～4、血小板源性生长因子受体-α、RET以及KIT。

一项Ⅱ期临床研究对比仑伐替尼联合依维莫司治疗与单药仑伐替尼、单药依维莫司治疗既往抗VEGF治疗进展后转移性肾癌[19]，结果显示联合治疗组患者中位PFS时间达到14.6个月，中位OS时间为25.5个月，显著优于对照组，因此2020版指南推荐仑伐替尼联合依维莫司用于晚期肾癌的二线治疗。

纳武利尤单抗是首个美国FDA批准用于晚期肾癌治疗的PD-1抑制剂，主要基于CheckMate025研究[20]。

该研究对比纳武利尤单抗与依维莫司治疗既往抗血管治疗失败的晚期肾癌，结果显示：

两组患者的中位OS时间分别为25.0个月与19.6个月，客观有效率分别为25%与5%，中位PFS时间分别为4.6个月与4.4个月。

基于上述临床研究结果，2015年11月，美国FDA批准纳武利尤单抗用于晚期肾癌的二线治疗，2020版指南推荐其作为晚期肾癌接受靶向治疗后进展的选择。

2.2.2免疫联合治疗失败后的二线治疗一线免疫联合治疗失败后的治疗选择目前尚不明确。

相关的临床试验数据仍然非常有限，首选参加临床研究。

回顾性研究表明，靶向治疗在免疫联合治疗失败后也显示出抗肿瘤活性，免疫联合治疗失败后的二线靶向治疗ORR为25%，中位PFS时间为6.2个月[21]。

这些数据与既往二线靶向治疗结果相当。

2019年欧洲肿瘤内科学会年会发布了一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于晚期肾癌常规治疗失败后的Ⅱ期临床研究[22]，共入组了33例患者，这些患者既往接受过一线或二线免疫联合治疗，结果显示客观有效率达到64%，中位PFS时间为11.3个月，疗效持续时间达到9.1个月。

2020年美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）年会更新了既往接受免疫或免疫联合治疗的104例患者的研究结果[22]，ORR达到55%，中位PFS时间达到11.7个月。

这显示仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于晚期肾癌二线及以上治疗具有显著疗效，为晚期肾癌的二/三线治疗提供了较好的选择。

2.3转移性或不可切除性非透明细胞型肾癌的治疗策略肾癌的主要病理类型为透明细胞癌，其他少见类型包括乳头状肾癌、肾嫌色细胞癌、肾集合管癌、髓样癌等，统称为非透明细胞型肾癌。

目前靶向药物相应临床研究入组的患者均为透明细胞型肾癌患者，非透明细胞型肾癌患者首选参加临床研究。

近年来非透明细胞型肾癌靶向治疗的临床研究逐渐增多（表6）。

以舒尼替尼、索拉非尼为代表的受体TKI治疗非透明细胞型肾癌，其疗效劣于透明细胞型肾癌，部分单臂小样本Ⅱ期舒尼替尼治疗非透明细胞型肾癌的临床研究数据差异性较大，中位PFS时间为2.7～6.4个月[23,24]。

卡博替尼治疗112例非透明细胞型肾癌患者的ORR为27%，中位PFS时间为7.0个月，中位OS时间为12.0个月[25]。

依维莫司与舒尼替尼比较用于晚期非透明细胞型肾癌一线治疗的前瞻性Ⅱ期多中心临床研究显示，依维莫司组与舒尼替尼组患者的中位PFS时间分别为5.6个月与8.3个月（P＝0.16），中位OS时间分别为13.2个月与31.5个月（P＝0.60）[26]。

替西罗莫司的Ⅲ期临床研究显示中位PFS时间可以达到7个月，中位OS时间为11.6个月，显著优于干扰素治疗[27]。

Keynote427研究中帕博利珠单抗一线治疗转移性非透明细胞型肾癌的ORR为24.8%，中位PFS时间为4.1个月[28]。

国内一项索拉非尼与吉西他滨、顺铂联合一线治疗晚期肾集合管癌的国内多中心Ⅱ期临床研究，共入组26例患者，结果显示客观有效率为30.8%，中位PFS时间为8.7个月，中位OS时间为12.5个月[29]。

在2020版指南中，非透明细胞型肾癌的治疗策略新增了贝伐珠单抗联合厄洛替尼作为Ⅲ级推荐。

2020年ASCO年会报道了应用贝伐珠单抗和厄洛替尼治疗遗传性平滑肌瘤病和肾癌（hereditaryleiomyomatosisandrenalcellcancer，HLRCC）和散发性乳头状肾癌的Ⅱ期研究结果，总体ORR为54.2%，中位PFS时间为14.3个月[30]。

03总结

回顾晚期肾癌的治疗，药物治疗从细胞因子时代走来，经历靶向治疗的黄金十年，现在进入免疫联合治疗时代。

各种靶向药物、联合治疗方案层出不穷，在带来更多治疗选择的同时，也为临床制订治疗策略带来一定困难。

2020版指南从循证医学证据出发，结合中国国情和国际最新研究进展，为临床实践作出具体推荐，以期能够为患者带来最大获益的同时尽可能降低治疗毒性，减轻患者心理和经济负担，避免资源浪费。